-лактамы

-лактамы

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным -лактама общей формулы I, приведенной в описании, в которой Z обозначает метилен, кислород или серу и R обозначает водород, необязательно замещенный, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, низшим (цикло)алкилкарбамоилом, фенилкарбамоилом или гидроксифенилкарбамоилом низший алкил, низший алкенилметил, формил, необязательно замещенный галогеном, цианом, карбамоил-низшей алкилтиогруппой, низший алканоил, соответственно алкилсульфонил, необязательно замещенный низшим (цикло)алкилом, низшим алкоксикарбонил-низшим алкилом, бензилоксикарбонил низшим алкилом или карбокси-низшим алкилом карбамоил или кольцевую структуру общих формул Q-X-CO- (а1), Q-X-SO₂ (а2), где представляет собой пяти - или шестизначное, необязательно содержащее азот, серу и/или кислород кольцо; Х обозначает одну из групп-СH₂, -CH₂CH₂-, -NH-, NHCH₂-, -CH₂NH-, -CH(NH₂)--CH₂CH₂NH-, -C(=NOCH₃)-, -OCH₂-, -SCH₂-; A представляет собой низший алкил, гидрокси-(низший алкил, винил, цианвинил, низший алкокси, необязательно фенилзамещенный низший алкилсульфонилокси, остаток -S-Het или -S-CH₂-Het, где Het обозначает пяти - или шестичленный, содержащий азот и /или серу гетероцикл, или остаток -CH₂-L, где L представляет собой низший алканоилокси, соответственно карбамоилокси, низший-алкоксикарбонил, карбокси, азидо, низший алканоиламино, низший алкилсульфониламино, шестичленное кольцо, присоединенное к атому азота, или остаток- или -S-CH₂-Het, где Het имеет вышеуказанное значение, и фармацевтически приемлемые, легко гидролизуемые сложные эфиры и соли этих соединений. Продукты обладают свойствами ингибирования -лактамазы и полезны в борьбе с образующими -лактамазу возбудителями болезней в комбинации с -лактам-антибиотиками. Они показывают также собственное антибактериальное действие и могут поэтому использоваться отдельно в борьбе с инфекционными заболеваниями. 3 с. и 39 з.п.ф-лы, 2 ил., 5 табл.

Настоящее изобретение относится к - лактамам общей формулы в которой Z обозначает метилен, кислород или серу и R обозначает водород, необязательно замещенный карбокси, низший алкоксикарбонилом, карбамоилом, низший алкилкарбамоилом, фенилкарбамоилом или гидроксифенилкарбамоилом низший (цикло)алкил, низший алкенилметил, низший алкенилметоксикарбонил, формил, необязательно замещенный галогеном, цианом, карбамоил-низшим алкокси, карбамоил-низшим алкилтио или карбамоил-низший алкиламином низший (цикло)алканоил, соответственно (цикло)алкилсульфонил, необязательно замещенный низшим (цикло)алкилом, низший алкоксикарбонил-низшим алкилом, бензилоксикарбонил-низшим алкилом или карбокси-низшим алкилом карбамоил или кольцевую структуру общих формул Q-X-CO- (a1) Q-X-SO₂-, (a2) где Q представляет собой пяти- или шестичленное, необязательно содержащее азот, серу и/или кислород кольцо и X обозначает прямую связь или одну из групп -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -NH-, -NHCH₂-, - CH₂NH-, -CH(NH₂)-, -CH₂CH₂NH-, -C(=NOCH₃)-, -OCH₂- и -SCH₂-; и где, далее, A представляет собой низший алкил, гидрокси-низший алкил, винил, цианвинил, низший алкокси, необязательно фенилзамещенный низший (цикло)алканоилокси, соответственно (цикло)алкилсульфонилокси, необязательно низший- (цикло)алкилзамещенный бензоилокси, соответственно фенилсульфонилокси, остаток -S-Het или -S-CH₂-Het, где Het обозначает пяти- или шестичленный, содержащий азот, серу и/или кислород гетероцикл, или остаток -CH₂-L, где L необязательно представляет собой фенилзамещенный низший (цикло)алканоилокси, соответственно (цикло)алкилсульфонилокси, необязательно низший- (цикло)алкилзамещенный бензоилокси, соответственно фенилсульфонилокси, карбамоилокси, низший (цикло)алкоксикарбонил, карбокси, азидо, амино, низший (цикло)алканоиламино, низший (цикло)алкилсульфониламино, низший (цикло)алкиламино, ди-низший (цикло)алкиламино, пяти- или шестичленное кольцо, присоединенное к атому азота, или остаток -S-Het или -S-CH₂-Het, где Het имеет вышеуказанное значение, и к фармацевтически приемлемым, лекго гидролизуемым сложным эфирам и солям этих соединений.

Эти соединения отличаются ценными терапевтическими свойствами. В частности, они обладают ярко выраженными свойствами ингибирования - лактамазы и являются, таким образом, полезными в борьбе с возбудителями болезней, которые вызывает - лактамаза, в комбинации с - лактам-антибиотиками, как пенициллины, цефалоспорины, пенемы и карбапенемы. Они сами по себе обладают также антибактериальным действием и могут, таким образом, сами по себе использоваться против возбудителей болезни.

Предметом настоящего изобретения являются - лактамы вышеуказанной общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли как таковые и в качестве фармацевтически активных веществ, получение этих соединений и промежуточные продукты для получения этих соединений, далее, лекарственные средства, содержащие соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемые соли, и получение таких лекарственных средств, а также применение соединений общей формулы I и их фармацевтически приемлемых солей при борьбе с этими заболеваниями, соответственно для их предупреждения.

Выражения, приведенные в указанных выше определениях в скобках, например, "низший (цикло)алкил", "низший (цикло)алканоил", "низший (цикло)алкил-фенилсульфонилокси", следует понимать как факультативные, так что предусмотрены как "низший алкил", "низший алканоил" и "низший алкилфенилсульфонилокси", так и "низший циклоалкил", "низший циклоалканоил" и "низший циклоалкил- фенилсульфонилокси". Выражение "низший алкил", отдельно или в комбинации, как "низший алкокси", "низший алкиламино", " ди-низший алкиламино", "низший алкилсульфонилокси", "низший алкоксикарбонил", "низший алканоил" (= "низший алкилкарбонил"), "низший алканоилокси" и т.п., обозначает насыщенные углеводородные остатки с неразветвленной или разветвленной цепью с максимальным количеством атомов углеводорода, равным 7, предпочтительно максимально 4, как например метил, этил, n-пропил, изопропил, n- бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п. "Низший циклоалкил" отдельно или в соответствующей комбинации обозначает циклические углеводородные остатки с 3-6 атомами углеводорода, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. "Галоген" обозначает фтор, хлор, бром или йод, в частности, фтор. "Пяти- или шестичленные, необязательно содержащие азот, серу и/или кислород кольца", представляют собой, например, фенил, насыщенные гетероциклы, как пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидротиенил, тетрагидрофурил, ароматические гетероциклы, как 2-фурил, 3-фурил, тиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, 2-тиенил, 3- тиенил, 2-пирролил, 3-пирролил, 1-пиридиний, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиразинил, пиридазинил и пиримидинил. Эти группы могут быть также замещены, например, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алкилтио, гидрокси, карбамоилом, карбамоилметилом, карбамоиламино, сульфамоилом, низший алканоилокси, сульфонилокси, галогеном, амино, метиламино, диметиламино, хлорацетиламино, пиридин-1-илиоацетиламино. N- гетероциклы могут быть дополнительно замещены также оксо. Примерами таких замещенных колец являются 4-толил, 4- сульфамоилфенил, 4-гидроксифенил, 4-карбамоилфенил, 3,4- дигидроксифенил, 3-метил-(2-фурил), 1-метил-1H-тетразол-5-ил, 4- анизил, 3,4,5-триметоксифенил, 4-хлорфенил, 4-фтор-(2-пиридил), 2-амино-4-тиазолил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, p-аминофенил, p-(хлорацетиламино)-фенил, 3,4-дисульфонилоксифенил, 3,4- диацетокси-фенил, 2-оксопирролидинил-3-ил, 2- оксотетрагидротиен-3-ил, 3-метоксиизоксазол-5-ил, 1,1- диоксотетрагидротиен-3-ил, 3-гидроксиизоксазол-5-ил, 5-амино- 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 5-(пиридин-1-илиоацетиламино)-1,3,4- тиадиазол-2-ил, 1-метилпиридин-4-илио. Другое кольцо может быть сконденсовано, в частности, фенильное кольцо, как, в индолиле, 1H- бензотриазол-2-иле, 2-оксо-2H-1-бензопиран-7-иле, 2-оксо-4- (трифторметил)-2H-1-бензопиран-7-иле, насыщенное пяти- или шестичленное карбоциклическое кольцо, как, например, в 2,3- циклопентено-4-пиридиле (1-пириндин-4-иле), 2,3-циклогексено-4- пиридиле, или также пяти- или шестичленный гетероцикл, как, например, в бензимидазол-5-иле, 1H-бензотриазол-4-иле или 2- карбамоил-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин-7-иле. Под "пяти- или шестичленными, присоединенным к атому азота кольцами" понимают N-содержащие гетероциклические кольца с четвертичным атомом азота, которые могут быть как ароматическими (как в случае 1-пиридиния), так могут быть и насыщенными (как в случае 1-метил- 1-пирролидинио или 1-метил-1-пиперидинио); или также N- содержащие гетероциклические кольца с третичным атомом азота (как, например, 5-метилсульфанил-1H-тетразол-1-ил).

Предпочтительная подгруппа R имеет формулу где R¹ представляет собой водород, гидрокси, карбамоил или сульфамоил и m, n и p соответственно равны 0 или 1.

Предпочтительными подгруппами (b) являются: Предпочтительными являются: (b1) при R¹ = гидрокси или карбамоил, т.е. 4-гидроксифенилкарбамоил и 4-карбамоилфенилкарбамоил.

Другими предпочтительными группами R являются необязательно фтор- или цианзамещенные низшие алканоильные, соответственно низшие алкилсульфонильные группы.

В частности, предпочтительными являются формил, ацетил, трифторацетил, цианацетил и метилсульфонил.

Другими предпочтительными значениями R являются: водород 2-оксопирролидин-3-илкарбамоил тиен-2-илметилкарбамоил 3,4-дигидроксибензилкарбамоил 2-оксотетрагидротиен-3-илкарбамоил 4-сульфамоилбензилкарбамоил 3-метоксиизоксазол-5-илметилкарбамоил 3-гидроксиизоксазол-5-илметилкарбамоил 1,1-диоксотетрагидротиен-3-илметилкарбамоил (2-аминотиазол-4-ил)-метоксииминоацетил 1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилацетил 3-карбамоилпиридин-1-илиоацетил 2-трет-бутоксикарбонилэтилкарбамоил 4-гидроксибензилкарбамоил трифторметилсульфонил бензилоксикарбонилметилкарбамоил бензилкарбамоил циклопропилкарбамоил 4-сульфамоилбензилкарбамоил 2-тиофен-2-илэтилкарбамоил 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфонилацетил 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфонилацетил пиридин-4-илсульфанилацетил фениламиноацетил 4-гидроксифенилкарбамоилметил метоксикарбонилметил этил карбамоилметил пиридин-4-илсульфанилацетил 3-карбамоилпиридин-1-илиоацетил карбамоилметилсульфанилацетил (R)-(N-бензилоксикарбонил)-2-фенилглицил (R)-2-фенилглицил карбоксиметилкарбамоил.

Группа L, присутствующая в остатке-CH₂-L, приведенном в A, может обозначать, в частности, также "карбамоилокси". Такие карбамоильные группы могут быть охарактеризованы общей формулой -OCONR²R³, (c) где R² обозначает водород и R³ обозначает водород, низший (цикло)алкил, галоген-низший алкил, карбамоилметил или остаток -(CH₂)_qQ, где q обозначает 0, 1 или 2 и Q имеет вышеуказанное значение, или же R² и R³ вместе с атомом азота представляет собой насыщенный, необязательно содержащий серу, кислород или дополнительный азот N-гетероцикл.

Примерами заместителей R³ являются: метил циклопропил 2,2,2-трифторэтил фенил p-гидроксифенил бензил p-гидроксибензил 4-пиридилметил карбамоилметил 1H-тетразол-5-ил.

Примерами насыщенных гетероциклов-NR²R³ являются: пиперазинил 4-метилпиперазинил 4-морфолинил 4-тиоморфолинил.

Предпочтительно R² и R³ оба являются водородом, в то время как (г) представляет собой карбамоилоксигруппу, то есть A является предпочтительно карбамоилоксиметилом.

Подпадающие под A определения -S-Het, -SCH₂-Het, -CH₂S-Het и -CH₂SCH₂-Het, содержат подгруппу заместителей общей формулы в которой r и s являются соответственно 0 или 1 и представляет собой пяти- или шестичленный N-гетероцикл, необязательно содержащий атом серы или кислорода; и где R⁴ обозначает низший алкил, сульфонилметил или группу общей формулы -CH₂CONR⁵R⁶ (f) и R⁵ обозначает водород и R⁶ обозначает водород, низший (цикло)алкил, гидрокси, карбамоилметил, галоген- низший алкил или остаток -(CH₂)_qQ, где q равно 0, 1 или 2 и Q имеет вышеуказанное значение, или же R⁵ и R⁶ вместе с 5 атомом азота представляет собой насыщенный N-гетероцикл, необязательно содержащий серу, кислород или дополнительный азот.

Вышеуказанный N-гетероцикл представляет собой предпочтительно 1-R⁴-замещенный предпочтительно 1H-тетразол-5-иловый остаток формулы Примерами заместителей R⁶ являются: метил циклопропил фенил p-гидроксифенил бензил фенэтил карбамоилметил гидрокси.

Примерами насыщенных гетероциклов -NR⁵R⁶ являются: пиперазинил 4-метил-пиперазинил 4-морфолинил 4-тиоморфолинил.

R⁴ предпочтительно является метилом или карбамоилметилом (т.е. R⁵ и R⁶ оба являются водородом); особо предпочтительными группами A являются 1-метил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил и 1-карбамоилметил-1H- тетразол-5-илсульфанилметил.

Другими предпочтительными подгруппами A являются подгруппы формулы в которой r и s равны соответственно 0 или 1 и R⁷ представляет собой метил, амино, ацетиламино или пиридинийацетиламино.

Особенно предпочтительными являются 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил- сульфанилметил и 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил.

Другими предпочтительными подгруппами A являются подгруппы формулы -(CH₂)_r-S-(CH₂)_s-R⁸, в которой r и s равны соответственно 0 или 1 и R⁸ обозначает пиридин-4-иловую группу или группу и R⁹ обозначает метил, бензил, карбоксиметил или карбамоилметил.

Предпочтительно A представляет собой пиридин-4-ил-сульфанилметил.

Другими предпочтительными значениями A являются: 1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил 5-(пиридин-1-илиоацетиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил 1-метилпиридин-4-илиосульфанилметил пиридин-1-илиометил метилсульфонилокси 4-метилфенилсульфонилокси карбоксиметил метоксикарбонилметил метил винил ацетоксиметил 2-карбамоил-5-метил[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-илсульфанилметил 1-(циклопропилкарбамоилметил)-1H-тетразол-5-илсульфанилметил 1-(фенилэтилкарбамоилметил)-1H-тетразол-5-илсульфанилметил 1-(карбамоилметилкарбамоилметил)-1H-тетразол-5- илсульфанилметил 1-метилкарбамоилметил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил 1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1H-тетразол-5-илсульфанилметил 1-(4-гидроксифенилкарбамоилметил)-1H-тетразол-5-илсульфанилметил 1-(гидроксикарбамоилметил)-1H-тетразол-5-илсульфанилметил 1-сульфонилметил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил 1-метилимидазол-2-илсульфанилметил 5-гидрокси-4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-илсульфанилметил 6,7-дигидро-5H-1-пириндин-4-илсульфанилметил 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил 1-метил-1H-тетразол-5-илметилсульфанилметил 5-метилсульфанил-1H-тетразол-1-илметил 4-метил-4-пиридинийсульфанил карбамоилметилсульфанил 5-(1,4-диметил-1H-1,2,4-триазол-4-ий)-метилсульфанил пиридин-4-илсульфанил 5-ацетиламино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил 2-цианвинил (Z- и E-изомеры) 1-карбоксиметилпиридин-4-илсульфанилметил 1-карбамоилметилпиридин-4-илиосульфанилметил 1-бензилпиридин-4-илиосульфанилметил 2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-илсульфанилметил пиперидин-1-илметил 3-бензилоксикарбонилметилпиридин-1-илиометил 3-карбоксиметилпиридин-1-илиометил 4-пиридин-3-илтиазол-2-илсульфанилметил пиримидин-2-илсульфанил 1H-1,2,4-триазол-3-илсульфанилметил азидометил ацетиламинометил метилсульфониламинометил 4-гидроксифенилкарбамоилоксиметил 2,2,2-трифторэтилкарбамоилоксиметил циклопропилкарбамоилоксиметил карбамоилметилкарбамоилоксиметил метилкарбамоилоксиметил пиридинкарбамоилоксиметил 4-гидроксибензилкарбамоилоксиметил 4-метилпиперазин-1-илкарбонилоксиметил 1H-тетразол-5-иламинокарбонилоксиметил метокси.

Как уже было указано выше, особенно предпочтительными значениями A являются: карбамоилоксиметил пиридин-4-илсульфанилметил 1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил 1-карбамоилметил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил.

Особенно предпочтительными соединениями формулы I, соотв. их солями являются: (1aS, 3aR, 6bR)-5-карбамоилоксиметил-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)- 1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR,6bR)-5-карбамоилоксиметил-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)- 1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновая кислота (1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-1-оксо-5-(пиридин- 4-илсульфанилметил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазацикло- бут[cd] инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR, 6bR)-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанилметил)- 2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR, 6bR)-5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)-2- (4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H- 2.6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR, 6bR)-5-карбамоилоксиметил-1-оксо-2-трифторацетил- 1a,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диаза-циклобут[cd]инден-6- карбоновая кислота (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(пиридин-4-илсульфанилметил)-2- трифторацетил-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR, 6bR)-5-(1-карбамоилметил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)- 2-формил-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR,6bR)-2-метилсульфонил-5-(1-метил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазацикло-бут[cd]инден-6-карбоновая кислота (1aS,3aR,6bR)-2-ацетил-5-(1-карбамоилметил-1H-тетразол-5- илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазацикло-бут[cd]инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR, 6bS)-2-ацетил-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)- 1-оксо-1,1a, 2,3,3a, 6b-гексагидро-4-окса-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6- карбоновая кислота а также их соответствующие, фармацевтически приемлемые соли, в частности, натриевые соли.

Другими предпочтительными соединениями формулы 1, соответственно их солями являются: (1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-5- (1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазацикло-бут[cd] инден-6-карбоновая кислота (1aS,3aR,6bR)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-5-(1-метил-1H- тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота (1aS,3aR,6bR)-2-[(S)-2-оксопирролидин-3-илкарбамоил]-5-(1- метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR,6bR)-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-2- (тиен-2-илметилкарбамоил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазацикло-бут[cd]инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR, 6bR)-2-(3,4-дигидроксибензилкарбамоил)-5-(1-метил- 1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR, 6bR)-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-2- [(R)- и [(S)-2-оксотетрагидротиен-3-илкарбамоил] -1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR, 6bR)-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-2- (4-сульфамоилбензилкарбамоил)-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR, 6bR)-2-(3-метоксиизоксазол-5-илметилкарбамоил)-5-(1-метил- 1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR,6bR)-2-[(R)- и [(S)-1,1-диоксотетрагидротиен-3- илкарбамоил]-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-5-(5-метил-1,3,4- тиадиазол-2-илсульфанил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR,6bR)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-5-(5-метил-1,3,4- тиадиазол-2-илсульфанил)-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR,6bR)-5-(5-aминo-1,3,4-тиaдиaзoл-2-илcульфaнил)-2-(4- карбамоиламинофенилкарбамоил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-5-(5- пиридин-1-илацетиламино-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил-1a, 2,3,3a, 4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота (Z)-(1aS, 3aR, 6bR)-2-[(2-аминотиазол-4-ил)метоксииминоацетил]-1- оксо-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанил)-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро- 1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR, 6bR)-2-(гидроксифенилкарбамоил)-5-метоксисульфонилокси- 1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден- 6-карбоновая кислота (1aS, 3aR,6bR)-2-(карбамоилфенилкарбамоил)-5-метоксисульфонилокси- 1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден- 6-карбоновая кислота (1aS, 3aR, 6bR)-5-(метилсульфонилокси)-2-(тиен-2-метилкарбамоил)- 1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден- 6-карбоновая кислота (1aS, 3aR, 6bR)-2-(3,4-дигидроксибензилкарбамоил)-5- метилсульфонилокси)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR, 6bR)-5-(метилсульфонилокси)-1-оксо-2-[(S)-2- оксипирролидин-3-илкарбамоил] -1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR,6bR)-5-(метилсульфонилокси)-1-оксо-2-[(R)- и (S)-2- оксотетрагидротиен-3-илкарбамоил] -1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR, 6bR)-2-[(R)- и [(S)-1,1-диоксотетрагидротиен-3-илкарбамоил]- 5-метилсульфонилокси-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR, 6bR)-5-метилсульфонилокси-1-оксо-2-(4- сульфамоилбензилкарбамоил)-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-5-(4- метилфенилсульфонилокси)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H- 2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR, 6bR)-2-(3-карбамоилпиридин-1-илиоацетил)-5- метилсульфoнилoкcи-1-oкco-1a, 2,3,3a,4,6b-гeкcaгидpo-1H-2,6- диaзaциклoбут[cd]индeн-6-карбоксилат (1aS, 3aR, 6bR)-5-метилсульфонилокси-2-(1-метил-1H- тетразол-5-илсульфанилацетил)-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR, 6bR)-5-карбоксиметил-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1- оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновая кислота (1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-5- метоксикарбонилметил-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-5-(1-метил-1H-тетразол- 5-илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота (1aS,3aR,6bR)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-5-(1-метил-1H-тетразол- 5-илсульфанилметил)-1-оксо-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd] инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR,6bR)-2-[(S)-2-оксопирролидин-3-илкарбамоил]-5-(1-метил- 1H-тетразол-5-илсульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR,6bR)-2-ацетил-5-(1-метил-1H-тетразол-5-илсульфанилметил)- 1-оксо-1a, 2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6- карбоновая кислота (1aS,3aR,6bR)-2-aцeтил-1-oкco-5-(пиpидин-4- илcульфaнилмeтил)-1a,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd]инден-6-карбоновая кислота (1aS, 3aR, 6bR)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-5-(1- метилпиридин-1-илиосульфанилметил)-1-оксо-1a, 2,3,3a,4,6b- гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоксилат (1aS,3aR,6bR)-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо-5-(пиридин- 1-илиометил)-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a- диазациклобут[cd]инден-6-карбоксилат (1aS, 3aR, 6bR)-2-(3-гидроксиизоксазол-5-илметилкарбамоил)-1-оксо- 5-(пиридин-1-илиометил)-1a, 2,3,3а, 4,6b-гексагидро-1H-2,6а-диазациклобут[cd] инден-6-карбоксилат (1aS,3aR,6bR)-2-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-1-оксо-5-(пиридин-1- илиометил)-1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd] инден-6-карбоксилат (1aS, 3aR,6bR)-2-ацетил-1-оксо-5-(пиридин-1-илиометил)- 1a,2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6 -карбоксилат (1aS,3aR,6bR)-1-оксо-5-(пиридин-1-илиометил)-2- трифторацетил-1a,2,3,3a, 4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут [cd]инден-6-карбоксилат (1aS, 3aR, 6bR)-5-ацетоксиметил-2-(4-гидроксифенилкарбамоил)-1-оксо- 1a, 2,3,3a,4,6b-гексагидро-1H-2,6a-диазациклобут[cd]инден-6-карбоновая кислота, а также их соответствующие, фармацевтически приемлемые соли, в частности, натриевые соли.

Под легко гидролизуемыми сложными эфирами соединений формулы I подразумеваются соединения формулы I, карбоксигруппа, соотв. карбоксигруппы которых (например, 6-карбоксигруппа) присутствует/присутствуют в виде легко гидролизуемой группы сложных эфиров. Примерами таких сложных эфиров, которые могут быть обычного вида, являются низшие алканоилоксиалкиловые эфиры, например, ацетоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый, 1-ацетоксиэтиловый и 1-пивалоилоксиэтиловый эфир; низшие алкоксикарбонилоксиалкиловые эфиры, например, метоксикарбонилоксиметиловый, 1-этоксикаробонилоксиэтиловый и 1-изопропоксикарбонилоксиэтиловый эфир; 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтиловый эфир; (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метиловый эфир; лактониловые эфиры, например, фталидиловый и тиофталидиловый эфир; низшие алкоксиметиловые эфиры, например, метоксиметиловый эфир, и низшие алканоиламинометиловые эфиры, например, ацетамидометиловый эфир. Также могут использоваться и другие сложные эфиры, например, бензил- и цианметиловый эфир. Другими легко гидролизуемыми сложными эфирами являются (2,2-диметил-1-оксопропокси)метиловый эфир, 2- [(2-метилпропокси)карбонил] -2-пентениловый эфир, 1-[[(1- метилэтокси)карбонил[окси]-этиловый эфир и 3,3-диметил-2- оксобутиловый эфир.

Примерами солей соединений формулы I являются соли щелочных металлов, как соли натрия и калия, соли аммония; соли щелочноземельных металлов, как соль кальция; соли с органическими основаниями, как соли с аминами, например, соли с N- этилпиперидином, прокаином, дибензиламином, N,N'- дибензилэтилендиамином, алкиламинами или диалкиламинами, а также соли с аминокислотами, как например, соли с аргинином или лизином.

Соединения формулы I, если они имеют основную функциональную группу, как, например, аминогруппа, образуют также соли присоединения органических или неорганических кислот. Примерами таких солей являются гидрогалогениды, например, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, а также другие соли минеральных кислот, как сульфаты, нитраты, фосфаты и т.п., алкил- и моноарилсульфонаты, как этансульфонаты, толуолсульфонаты, бензолсульфонаты и т.п., а также другие органические соли кислот, как ацетаты, трифторацетаты, тартраты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты, аскорбаты и т.п.

лактамы формулы I по изобретению, а также их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены согласно изобретению следующим образом а) в соединении общей формулы в которой A и Z имеют вышеуказанное значение, R^S имеет значение, указанное для R, или означает аминозащитную группу, a R^S2 представляет собой карбоксизащитную группу, отщепляют карбоксизащитную группу и аминозащитную группу, если таковая присутствует, и при необходимости полученную соль присоединения кислоты к соединению общей формулы в которой A и Z имеют указанные выше значения, при желании обрабатывают реагентом, поставляющим радикал R, и необязательно отщепляют еще имеющиеся защитные группы, или б) для получения легко гидролизуемого сложного эфира соединения формулы I карбоновую кислоту формулы I подвергают соответствующей этерификации, или в) для получения фармацевтически приемлемых солей соединения формулы I соединение формулы I переводят в соответствующую соль.

Если Z обозначает метилен, то происходит предпочтительное отщепление защитных групп в соединениях формулы II при R^S2 = трет-бутил, соотв. R^S = трет-бутоксикарбонил и с помощью обработки кислым средством, предпочтительно трифторуксусной кислотой, в органическом растворителе, как метиленхлорид, необязательно в присутствии анизола, фенола, крезола или триэтилсилана, или также с помощью хлористого водорода в органическом растворителе, как диоксан, тетрагидрофуран или метиленхлорид. Температура находится предпочтительно в пределах от -20^oC до комнатной температуры; при более низкой температуре, приблизительно, от -20^oC до - 10^oC, предпочтительно отщепляется только трет- бутоксикарбонильная группа во втором положении, так что в продукте реакции после введения радикала R должна отщепляться указанным выше образом трет-бутильная защитная группа в положении 6. Радикал R при этом сохраняется.

Если Z обозначает кислород или серу, то происходит предпочтительное отщепление защитных групп в соединениях формулы II при R^S2 = аллил, соотв. R^S = аллилоксикарбонил и путем обработки с помощью палладиевого катализатора, как, например, бис-(трифенилфосфин)-палладий(II)дихлорида или тетракиспалладий трифенилфосфина, и с помощью акцептора ("Scavenger") -аллилкомплекса, как гидрид трибутилолова. Реакция осуществляется в апротонном органическом растворителе, как этилацетат, тетрагидрофуран или метиленхлорид, и предпочтительно при комнатной температуре.

Что касается отщепления аллилоксикарбонильных, соответственно аллильных групп, см. также J.Org.Chem. 1982, 47, 587.

Для вышеуказанного отщепления защитных групп пригодны аналогичные промежуточные продукты с другими защитными группами (например, бензилоксикарбонил или хлорацетил в положении 2; p-нитробензил, бензил, бензилгидрил в положении 6). Исходные соединения получают аналогичным образом, и отщепление защитных групп осуществляют известным образом, например: Положение 2 Бензилоксикарбонил: гидрирование с помощью палладированного угля или обработка с помощью палладированного угля и 1,4- циклогексадиена в органическом растворителе, как этанол, тетрагидрофуран, диоксан, этилацетат, диметилформамид (необязательно водном) при температуре около 0-80^oC; Хлорацетил: с помощью тиомочевины в полярном растворителе, предпочтительно в воде, при нейтральном значении pH, и приблизительно 0-30^oC; или также с помощью бикарбоната щелочного металла, например, бикарбоната натрия, в метаноле и/или тетрагидрофуране (необязательно водном) при температуре около 0-30^oC.

Положение 6 Бензил и p-нитробензил: гидрирование с помощью палладированного угля или окиси палладия при температуре около 0- 80^oC в органическом растворителе, как этилацетат, метанол или тетрагидрофуран, или в воде, необязательно в присутствии кислоты, как уксусная кислота или соляная кислота; или гидролиз в присутствии сульфида натрия при температуре от 0^oC (или ниже) до комнатной температуры в растворителе, как, например, диметилформамиде (предпочтительно водном).

Бензгидрил: с помощью m-крезола при температуре около 50^oC.

Понимается, что выбор защитных групп в положении 2, соответственно 6 зависит от реакционной способности других групп в молекуле. Например, при двойной связи в конечном продукте (например, при A = низший алкенил) не следует выбирать гидрогенолитически отщепляемые защитные группы для положений 2 (бензилоксикарбонил) и 6 (бензил или p-нитробензил), потому что происходило бы насыщение низшей алкениловой группы A. Следует также принимать во внимание, что олефиновые защитные группы (аллилоксикарбонил, соответственно аллил) не могут быть подвержены гидрированию, потому что они в этом случае насыщаются, и затем не могут отщепляться при использовании употребимых методов.

Для введения радикала R в положение 2 ацилируют, например, соединения формулы III с помощью кислоты формулы ROH или с помощью ее реакционноспособного производного. В качестве ацилирующих агентов рассматриваются: соответствующие кислоты формулы ROH в присутствии солей 2-галогенпиридиния, например, 2-хлор- или 2-фтор-1- метилпиридинийхлорида или -тозилата, или также в присутствии карбонилдиимидазола или N,N'-дициклогексилкарбодиимида, предпочтительным является последний вместе с N- гидроксибензтриазолом, N-гидроксисукцинимидом или N- гидроксифталимидом. Могут быть также использованы соответствующие, реакционноспособные производные карбоновой кислоты, как, например, галогенид кислоты (предпочтительно хлорид), ангидрид кислоты или азид кислоты. Применимы также соответствующие сложные тиоловые эфиры, как, например, 2-бензтиазолилтиоэфир, а также гидроксибензтриазоловый эфир, N-гидроксисукцинимидовый эфир или N-гидроксифталимидовый эфир. Взаимодействие осуществляют предпочтительно в органическом растворителе или в смеси растворителей, например, ацетоне, метиленхлориде, тетрагидрофуране, диоксане, диметилацетамиде, диметилформамиде, диметилсульфоксиде или ацетонитриле. Температура, в основном, находится в пределах между -30^oC и комнатной температурой.

Для получения легко гидролизуемых сложных эфиров карбоновых кислот формулы I в соответствии с вариантом б) способа по изобретению карбоновая кислота взаимодействует предпочтительно с соответствующим, содержащим группу сложных эфиров галогенидом, предпочтительно с йодидом. Реакция может быть ускорена с помощью основания, например, гидроксида или карбоната щелочного металла или с помощью органического амина, как триэтиламин. Реакцию этерификации осуществляют предпочтительно в инертном органическом растворителе, как диметилацетамид, триамид гексаметил-фосфорной кислоты, диметилсульфоксид или предпочтительно диметилформамид. Температура находится предпочтительно в диапазоне приблизительно от 0 до 40^oC.

Получение солей соединений формулы I в соответствии с вариантом в) способа по изобретению может происходить известным образом, например, путем взаимодействия карбоновой кислоты формулы I с эквимолярным количеством желаемого основания, целесообразно в растворителе, как вода, или в органическом растворителе, как этанол, метанол, ацетон и т.п. Соответственно образования соли достигают путем присоединения органической или неорганической кислоты. Температура солеобразования не является критической, в основном она находится в пределах комнатной температуры, но может быть немного выше или ниже ее, примерно в диапазоне от 0^oC до +50^oC.

Приведенные в конце описания реакционные схемы I и II поясняют способ получения продуктов по изобретению, соответственно промежуточных продуктов, образующихся в процессе синтеза.

В реакционных схемах I и II имеются следующие обозначения: Z = метилен, кислород или сера R^S2 = карбоксизащитная группа, предпочтительно трет-бутил (для Z = метилен) или аллил (для Z = кислород или сера) R^S3 = аминозащитная группа, предпочтительно трет-бутоксикарбонил (для Z = метилен) или алкилкарбонил (для Z = кислород или сера) TFMSA = ангидрид трифторметансульфоновой кислоты R¹⁰ = бензил или низший алкил R¹¹ = водород или низший алкил R¹² = то же значение, что и для R, за исключением водорода R²²-R²¹-CO = группа (a), предусматривающая дополнительное введение кольца R¹³ = "Het" с вышеуказанным значением R³¹-R³² = группа "Het", предусматривающая дополнительное введение заместителя R¹⁴ = низший (цикло)алкил, фенил или низший (цикло) алкилфенил R¹⁵ = низший алкил Если в реакционной схеме II при преобразовании XXXIV ---> XL вместо пиридина используют другое N-содержащее гетероциклическое соединение с третичным атомом азота (например, 1-метил-1-пирролидин), то получают соответственно замещенные продукты реакции с соответствующим кольцом с четвертичным атомом азота. Если вместо пиридина используют N-насыщенное кольцевое соединение (например, 1H-тетразол, 5-метилсульфанил-1H-тетразол), то получают соответствующие соединения с кольцом с третичным атомом азота. Если вместо пиридина используют аммиак или низший алкиламин, соответственно ди-низший алкиламин, то получают соответствующие соединения формулы I, где A представляет собой аминометил, низший алкиламинометил или ди-низший алкиламинометил. Азидометильные, соответственно аминометильные группы A могут вводиться следующим образом: соединение XXXIV преобразуют с помощью азида натрия, и при желании полученное азидометильное соединение гидрируют, например, с помощью палладированного угля.

Синтез может протекать, как уже упоминалось, также через промежуточные продукты, которые во втором и в шестом положении замещены другими защитными группами, как трет-б