Фармацевтическая композиция, содержащая сополимер нуклеиновой кислоты

Фармацевтическая композиция, содержащая сополимер нуклеиновой кислоты

Реферат

 

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевой активностью и являющейся индуктором интерферона, включающей липидный элемент, такой как Липофектин (торговая марка), 3-O-(4-диметиламинобутано)1,2 -O-диолеилглицерин, 3-O-(2-диметиламиноэтил)-карбамоил- 1,2-O-диолеилглицерин, 3-O-(2-диэтиламиноэтил)карбамоил- 1,2-O-диолеилглицерин или 2-O-(2-диэтиламиноэтил)карбамоил- 1,3-O-диолеоилглицерин, а также сополимер адениловой и уридиловой кислот. Композиция обладает повышенной активностью за счет совместного использования липидной системы и сополимеров одноцепочечных нуклеиновых кислот. 3 с. и 2 з.п.ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей липидный элемент и сополимер одноцепочечной нуклеиновой кислоты.

Используемый в настоящем описании термин "липидный элемент" означает систему, содержащую натуральный или синтетический липид в качестве ее компонента и обладающую способностью стимулировать внутриклеточное поглощение физиологически активного вещества.

Комплекс "нуклеиновокислотный полимер - нуклеиновокислотный полимер", такой как "полиинозиновая кислота - полицитидиловая кислота", т.е. сополимер одноцепочечной нуклеиновой кислоты, такой как поли(адениловая кислота-уридиловая кислота), к сожалению не обладает интерферониндуцирующей активностью, и введенный отдельно он не оказывает противоопухолевого действия.

Тем не менее известно, что некоторые виды положительно заряженных липидных систем (например, катионные липосомы) являются средством доставки генов в клетки (см. например, JP-A-4108391, WO 91/17424). Известно также, что введение нуклеиновой кислоты определенного типа, например двухцепочечной РНК, совместно с липидной системой, такой как катионные липосомы, способствует потенцированию действия индуктора интерферона (патент США N 5049386). В этой связи было высказано предположение, что поскольку нуклеиновые кислоты или, например, гены заряжены отрицательно, то они могут образовывать комплексы с катионными липосомами, и эти комплексы, связываясь с клеточными мембранами, обеспечивают доставку нуклеиновых кислот или генов и т.п. вовнутрь клетки.

Однако при этом остается выяснить, можно ли использовать указанную липидную систему применительно к сополимеру одноцепочечной нуклеиновой кислоты в целях индуцирования активности индуктора интерферона или противоопухолевого действия.

Целью настоящего изобретения является осуществление эффективного использования сополимера одноцепочечной нуклеиновой кислоты и получение фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевой активностью.

В ходе тщательных исследований авторами настоящего изобретения было установлено, что использование липидной системы совместно с сополимерами одноцепочечных нуклеиновых кислот, такими как поли(адениловая кислота-уридиловая кислота), приводит к повышению активности индуктора интерферона; и этот факт был положен в основу настоящего изобретения.

В качестве липидной системы могут быть использованы липофектин (Lipofectin) (товарный знак продукта, выпускаемого Bethesda Research Laboratories Life Technologies Inc.) и генетрансфер (Genetransfer) (товарный знак продукта, выпускаемого Wako Pure Chemical Industries), которые являются известными соединениями, а также смесь соединения, имеющего формулу I, и фосфолипида.

где R¹ и R² являются различными и каждый из них представляет собой OY или -A-(CH₂)_n-E, где n является целым числом от 0 до 4, а E представляет собой пирролидинопиперидино-, замещенную или незамещенную пиперазино, морфолино-, замещенную или незамещенную гуанидиногруппу, либо (R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или различными и каждый из них представляет собой водород, низший(C₁-C₄)алкил, гидрокси-низший(C₁-C₄)алкил или моно- или ди-(низший)алкиламино(C₂-C₈)алкил).

A представляет собой (1), (2), (3), (4), (5), (6) и (7), а именно R и Y могут быть одинаковыми или различными и каждый из них представляет собой насыщенную или ненасыщенную алифатическую углеводородную группу из 10-30 атомов углерода, или насыщенный или ненасыщенный остаток жирной кислоты из 10-30 атомов углерода.

Замещенный пиперазиногруппами для E являются 4-метилпиперазино-, 4-этилпиперазино-, 4-H-пропилпиперазино-, 4-изопропилпиперазино-, 4-н-бутилпиперазино-, 4-изобутилпиперазино-, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазино-, 4-(2-гидроксипропил)пиперазино- и 4-(3-гидроксипропил)пиперазиногруппы и т.п.

Замещенными гуанидиногруппами для E являются метилгуанидино-, этилгуанидино-, н-пропилгуанидино-, N,N-диметилгуанидино-, N,N-диэтилгуанидино-, N, N-ди-н-пропилгуанидино-, N, N'-диметилгуанидино-, N,N'-диэтилгуанидино-, N, N'-ди-н-пропилгуанидино-, N, N, N'-триметилгуанидино-, N,N,N'-триэтилгуанидино-, N,N,N'-три-н-пропилгуанидино-, N,N,N,N'-тетраметилгуанидино-, N,N,N, N'-тетраэтилгуанидино- и N,N,N,N'-тетра-н-пропилгуанидиногруппы и др.

Низший алкил для R³ и R⁴ представляет метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, третбутил и т.п.

Гидрокси(низший)алкил для R³ и R⁴ представляет собой гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил и др.

Моно- и ди-(низший)алкиламиноалкил для R³ и R⁴ представляет собой метиламинометил, диметиламинометил, 2-(метиламино)этил, 2-диметиламиноэтил, 3-(метиламино)пропил, 3-диметиламинопропил, этиламинометил, диэтиламинометил, 2-(этиламино)этил, 2-диэтиламиноэтил, 3-(этиламино)пропил, 3-диэтиламинопропил, н-пропиламинометил, ди-н-пропиламинометил, 2-(н-пропиламино)этил, 2-(ди-н-пропиламино)этил, 3-(н-пропиламино)пропил, 3-(ди-н-пропиламино)пропил и т.п.

Кроме того, в формуле (I) R и Y могут быть одинаковыми или различными и каждый из них представляет собой насыщенную или ненасыщенную алифатическую углеводородную группу, имеющую 10-30 атомов углерода, либо насыщенный или ненасыщенный остаток жирной кислоты, имеющий 10-30 атомов углерода. Однако предпочтительно, если R и Y являются одинаковыми и представляют собой ненасыщенный алифатический углеводородный остаток или ненасыщенный остаток жирной кислоты, имеющий 12-20 атомов углерода. Особенно предпочтительно, если оба R и Y представляют собой, например, олеил или олеоил.

A является предпочтительно карбаматной связью или сложноэфирной связью.

В качестве типичных конкретных примеров могут служить следующие соединения: 3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- дилаурилглицерин, 3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- димиристилглицерин, 3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,2 -O-дипальмитилглицерин, 3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- дилинолеилглицерин, 3-O-(2-диметиламиноэтил)карбамоил -2-O-лаурил-1-O- миристилглицерин, 3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1-O-олеил -2-O- пальмитилглицерин, 3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1-O- линолеил-2-O- олеилглицерин, 3-O-(диметиламинометил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(3-диметиламинопропил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(4-диметиламинобутил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(2-диэтиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(3-диэтиламинопропил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(2-ди-н-пропиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(2-диизопропиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(2-ди-н-бутиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(2-диизобутиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(2-ди-втор-бутиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-[2-(N-этил-N- метиламино)этил] карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(2-метиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(2-этиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(2-н-пропиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(2-н-бутиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(2-аминоэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-[2-(N-метил-N- (2-гидроксиэтил)амино] карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-[2-(N-этил-N- (2-гидроксиэтил)амино) этил]карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-[2-(N,N-ди- (2-гидроксиэтил)амино) этил]карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-[2-(N-(2-диэтиламино) этил-N-метиламино) этил]карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-[2-(4-метилпиперазино) этил]карбамоил -1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(2-морфолиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(2-пиперидиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(2-пирролидиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(2-диэтиламиноэтил) тиокарбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(2-диметиламиноэтил) тиокарбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-[2-(N, N-ди- (2-гидроксиэтил)амино) этил]тиокарбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(2-пирролидиноэтил) тиокарбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(2-диметиламиноэтил) сульфамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(2-диэтиламиноэтил) сульфамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-[2-N, N-ди (2-гидроксиэтил)амино)этил] сульфамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(2-пирролидиноэтил) сульфамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(N,N- диметиламиноацетил)-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,2-O-дилаурилглицерин, 3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,2-O-дипальмитилглицерин, 3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,2-O-диолеилглицерин, 3-O-(4-диэтиламинобутаноил) -1,2-O-диолеилглицерин, 3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,2-O-дилинолеилглицерин, 3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1-O-олеил-2-O- пальмитилглицерин, 3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1-O-линолеил-2-O- олеилглицерин, 3-O-(3-диметиламинопропионил) -1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(5-диметиламинопентаноил) -1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(4-ди-н-пропиламинобутаноил) -1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(4-диизопропиламинобутаноил) -1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-[4- (N-этил-N-метиламино) бутаноил]-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(4- этиламинобутаноил)-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-[4-(N- метил-N-(2-гидроксиэтил) амино)бутаноил] -1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-[4-(N, N- ди-(2-гидроксиэтил) амино)бутаноил] -1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-[4-(N-(2- диэтиламино)этил-N- метиламино)бутаноил]-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-[4- (4-метилпиперазино) бутаноил]-1,2-O-диолеилглицерин, 3-O-(4-морфолинобутаноил) -1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(4-пирролидинобутаноил) -1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(4-пиперидинобутаноил) -1,2-O- диолеилглицерин, O-(2-диэтиламиноэтил) -O-(2,3-диолеилоксипропил) метилфосфонат, O-(2-диметиламиноэтил) -O'-(2,3-диолеилоксипропил) метилфосфонат, O-[2-(N, N-ди- (2-гидроксиэтил) амино)этил] -O'-(2,3- диолеилоксипропил) метилфосфонат, O-(2-пирролидиноэтил) -O'-(2,3-диолеилоксипропил) метилфосфонат, 3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,2-O-дилаурилглицерин, 3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,2-O-димиристоилглицерин, 3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил- 1,2-O-дипальмитоилглицерин, 3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин, 3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- дилиноленилглицерин, 3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1-O-олеоил -2-O- пальмитоилглицерин, 3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1-O-линоленил-2-O- олеоилглицерин, 3-O-(3-диметиламинопропил) карбамоил-1,2-O-диолеилглицерин, 3-O-(2-диэтиламиноэтил) карбамоил-1,2-O-диолеоилглицерин, 3-O-(2-ди-н-пропиламиноэтил) карбамоил-1,2-O-диолеилглицерин, 3-O-(2-диизопропиламиноэтил) карбамоил-1,2-O-диолеоилглицерин, 3-O-[2-(N-этил-N- метиламино)этил] карбамоил-1,2-O-диолеоилглицерин, 3-O-(2-этиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеоилглицерин, 3-O-[2-(N-метил- N-(2-гидроксиэтил) амино)этил] карбамоил-1,2-O- диолеоилглицерин, 3-O-[2-(N, N-ди- (2-гидроксиэтил) амино)этил] карбамоил-1,2-O-диолеоилглицерин, 3-O-[2-(N- (2-диэтиламино)этил-N- метиламино)этил] карбамоил-1,2-O- диолеоилглицерин, 3-O-(2-пиперидиноэтил) карбамоил-1,2-O-диолеоилглицерин, 3-O-(2-пирролидиноэтил) карбамоил-1,2-O-диолеоилглицерин, 3-O-(2-аминоэтил)карбамоил -1,2-O-диолеоилглицерин, 3-O-(2-диэтиламиноэтил) тиокарбамоил-1,2-O- диолеоилглицерин, 3-O-(2-диметиламиноэтил) тиокарбамоил-1,2-O- диолеоилглицерин, 3-O-[2-(N, N-ди- (2-гидроксиэтил)амино) этил] тиокарбамоил-1,2-O- диолеоилглицерин, 3-O-(2-пирролидиноэтил) тиокарбамоил- 1,2-O- диолеоилглицерин, 3-O-(2-диэтиламиноэтил) сульфамоил-1,2-O- диолеоилглицерин, 3-O-(2-диметиламиноэтил) сульфамоил-1,2-O- диолеоилглицерин, 3-O-[2-N, N-ди- (2-гидроксиэтил)амино) этил] сульфамоил-1,2-O- диолеоилглицерин, 3-O-(2-пирролидиноэтил) сульфамоил-1,2-O- диолеоилглицерин, 3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,2-O- дилауроилглицерин, 3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,2-O- димиристоилглицерин, 3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,2-O-дипальмитоилглицерин, 3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,2-O-диолеоилглицерин, 3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,2-O-дилиноленилглицерин, 3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1-O-олеоил-2-O-пальмитоилглицерин, 3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1-O-линоленил-2-O-олеоилглицерин, 3-O-(3-диметиламинопропионил) -1,2-O-диолеоилглицерин, 3-O-(5-диметиламинопентаноил) -1,2-O-диолеоилглицерин, 3-O-(4-диэтиламинобутаноил) -1,2-O-диолеоилглицерин, 3-O-(4-ди-н-пропиламинобутаноил) -1,2-O-диолеоилглицерин, 3-O-(4-диизопропиламинобутаноил)-1,2-O-диолеоилглицерин, 3-O-[4-(N-этил-N-метиламино)бутаноил] -1,2-O-диолеоилглицерин, 3-O-(4-этиламинобутаноил) -1,2-O-диолеоилглицерин, 3-O-[4-(N-метил-N- (2-гидроксиэтил)амино) бутаноил] -1,2-O- диолеоилглицерин, 3-O-[4-(N, N-ди- (2-гидроксиэтил)амино) бутаноил]-1,2-O- диолеоилглицерин, 3-O-[4-(N-(2-диэтиламино) этил] -N-метиламино) бутаноил] -1,2-O- диолеоилглицерин, 3-O-(4-пирролидинобутаноил] -1,2-O- диолеоилглицерин, O-(2-диэтиламиноэтил) -O'-(2,3-диолеоилоксипропил) метилфосфонат, O-(2-диметиламиноэтил) -O'-(2,3-диолеоилоксипропил) метилфосфонат, O-[2-(N, N-ди- (2-гидроксиэтил) амино)этил] -O'- (2,3-диолеоилоксипропил)метилфосфонат, O-(2-пирролидиноэтил-O'- (2,3-диолеоилоксипропил) метилфосфонат, 2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,3-O- дилаурилглицерин, 2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-димиристилглицерин, 2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-дипальмитилглицерин, 2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-дилинолеилглицерин, 2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1-O-лаурил-3-O- миристилглицерин, 2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1-O-олеил-3-O- пальмитилглицерин, 2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1-O-линолеил-3-O- олеилглицерин, 2-O-(3-диметиламинопропил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-(4-диметиламинобутил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-(2-диэтиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-(2-ди-н-пропиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-(2-диизопропиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-(2-ди-н-бутиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-(2-диизобутиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-(2-ди- втор-бутиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-[2-(N-этил-N- метил)аминоэтил] карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-(2-метиламиноэтил) карбамоил-1,3 -O-диолеилглицерин, 2-O-(2-этиламиноэтил) карбамоил-1,3-O- диолеилглицерин, 2-O-(2-н-пропиламиноэтил) карбамоил-1,3-O- диолеилглицерин, 2-O-(2-бутиламиноэтил) карбамоил-1,3-O- диолеилглицерин, 2-O-(2-аминоэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-[2-(N-метил-N- (2-гидроксиэтил)амино) этил] карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-[2-(N-этил-N- (2-гидроксиэтил) амино)этил] карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-[2-(N, N-ди-(2- гидроксиэтил)амино)этил] карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-[2-(N-(2-диэтиламино) этил-N-метиламино)этил] карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-[2-(4-метилпиперазино)этил] карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-(2-морфолиноэтил)карбамоил -1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-(2-пиперидиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-(2-пирролидиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-(2-диметиламиноэтил) тиокарбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-(2-диэтиламиноэтил) тиокарбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-[2-(N, N-ди- (2-гидроксиэтил)амино) этил]тиокарбамоил-1,3-O- диолеилглицерин, 2-O-(2- пирролидиноэтил)тиокарбамоил -1,3-O- диолеилглицерин, 2-O-(2- диметиламиноэтил)сульфамоил -1,3-O- диолеилглицерин, 2-O-(2- диэтиламиноэтил)сульфамоил -1,3-O- диолеилглицерин, 2-O-[2-N, N-ди- (2-гидроксиэтил)амино) этил]сульфамоил-1,3-O- диолеилглицерин, 2-O-(2-пирролидиноэтил) сульфамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,3-O-дилауроилглицерин, 2-O-(4-диэтиламинобутаноил) -1,3-O-дипальмитилглицерин, 2-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,3-O-дилинолеилглицерин, 2-O-(4-диметиламинобутаноил) -1-O-олеил-3-O-пальмитилглицерин, 2-O-(4-диметиламинобутаноил) -1-O-линолеил-3-O-олеилглицерин, 2-O-(3-диметиламинопропионил) -1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-(5-диметиламинопентаноил) -1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-(4-ди-н-пропиламинобутаноил) -1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-(4-диизопропиламинобутаноил) -1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-[4-(N-этил -N-метил)аминобутаноил] -1,3-O- диолеилглицерин, 2-O-(4-этиламинобутаноил) -1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-[4-(N-метил-N- (2-гидроксиэтил)амино) бутаноил]-1,3-O- диолеилглицерин, 2-O-[4-(N,N-ди- (2-гидроксиэтил)амино) бутаноил]-1,3-O- диолеилглицерин, 2-O-[4-(N- (2-диэтиламино)этил) -N-метиламино)бутаноил]-1,3-O- диолеилглицерин, 2-O-[4-(4-метилпиперазино) бутаноил]-1,3-O- диолеоилглицерин, 2-O-(4-морфолинобутаноил) -1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-(4-пирролидинобутаноил) -1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-(4-пиперидинобутаноил) -1,3-O-диолеилглицерин, O-(2-диэтиламиноэтил)-O'- (1,3-диолеилоксипропил)метилфосфонат, O-(2-диметиламиноэтил)-O'- (1,3-диолеилоксипропан-2-ил) метилфосфонат, O-[2-(N, N-ди- (2-гидроксиэтил)амино)этил]-O'- (1,3-диолеилоксипропан-2-ил)метилфосфонат, O-(2-пирролидиноэтил)-O'-(1,3- диолеилоксипропан-2-ил) метилфосфонат, 2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-дилаурилглицерин, 2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-димиристоилглицерин, 2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-дипальмитоилглицерин, 2-O-(2-диэтиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-дипальмитоилглицерин, 2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-дилиноленилглицерин, 2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1-O-олеоил-3-O- пальмитоилглицерин, 2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1-O-линолеил-3-O- оленилглицерин, 2-O-(диметиламинометил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-(3-диметиламинопропил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-(2-диэтиламиноэтил) карбамоил-1,3-O- диолеилглицерин, 2-O-(2-ди-н-пропиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-(2-диизопропиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-[2-(N-этил- N-метиламино)этил] карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-[2-(N-метил -N-н-бутиламино)этил] карбамоил-1,3-O- диолеилглицерин, 2-O-(2-этиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин, 2-O-[2-(N, N-ди- (2-гидроксиэтил)амино) этил]карбамоил-1,3-O- диолеилглицерин, 2-O-[2-(N-метил-N- (2-гидроксиэтил)амино) этил]карбамоил-1,3-O- диолеилглицерин, 2-O-[2-(N-этил-N- (2-гидроксиэтил)амино) этил]карбамоил-1,3-O- диолеоилглицерин, 2-O-[2-(N-(2-диэтиламино) этил-N-метиламино)этил] карбамоил-1,3-O- диолеоилглицерин, 2-O-[2-(N, N, N', N'-тетраметилгуанидино) этил)карбамоил-1,3-O- диолеоилглицерин, 2-O-(2-морфолиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеоилглицерин, 2-O-(2-пиперидиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеоилглицерин, 2-O-(2-пирролидиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеоилглицерин, 2-O-[2-(4-этилпиперазино) этил]карбамоил-1,3-O-диолеоилглицерин, 2-O-[2-(4-(2-гидроксиэтил) пиперазино)этил] карбамоил-1,3-O- диолеоилглицерин, 2-O-(2-диэтиламиноэтил) тиокарбамоил-1,3-O-диолеоилглицерин, 2-O-(2-диметиламиноэтил) тиокарбамоил-1,3-O-диолеоилглицерин, 2-O-[2-(N, N-ди- (2-гидроксиэтил)амино) этил] тиокарбамоил- 1,3-O-диолеоилглицерин, 2-O-(2-пирролидиноэтил) тиокарбамоил-1,3-O-диолеоилглицерин, 2-O-(2-диэтиламиноэтил) сульфамоил-1,3-O-диолеоилглицерин, 2-O-(2-диметиламиноэтил) сульфамоил-1,3-O-диолеоилглицерин, 2-O-[2-(N, N-ди- (2-гидроксиэтил)аминоэтил] сульфамоил-1,3-O- диолеоилглицерин, 2-O-(2-пирролидиноэтил) сульфамоил-1,3-O-диолеоилглицерин, 2-O-(3-диэтиламинопропионил) -1,3-O-диолеоилглицерин, 2-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,3-O-дилауроилглицерин, 2-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,3-O-димиристоилглицерин, 2-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,3-O-дипальмитоилглицерин, 2-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,3-O-диолеоилглицерин, 2-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,3-O-дилиноленилглицерин, 2-O-(4-диметиламинобутаноил) -1-O-олеоил-3-O- пальмитоилглицерин, 2-O-(4-диметиламинобутаноил) -1-O-линоленил-3-O- олеоилглицерин, 2-O-(3-диметиламинопропионил) -1,3-O-диолеоилглицерин, 2-O-(5-диметиламинопентаноил) -1,3-O-диолеоилглицерин, 2-O-(4-диэтиламинобутаноил) -1,3-O-диолеоилглицерин, 2-O-(4-ди-н-пропиламинобутаноил) -1,3-диолеоилглицерин, 2-O-(4-диизопропиламинобутаноил) -1,3-диолеоилглицерин, 2-O-[4-(N-этил-N-метиламино) бутаноил]-1,3-O-диолеоилглицерин, 2-O-[4-(этил)аминобутаноил] -1,3-O-диолеоилглицерин, 2-O-[4-(N-метил-N- (2-гидроксиэтил)амино) бутаноил]-1,3-O- диолеоилглицерин, 2-O-[4-(N, N-ди- (2-гидроксиэтил)амино) бутаноил]-1,3-O- диолеоилглицерин, 2-O-[4-(N- (2-диэтиламино)этил-N-метиламино) бутаноил]-1,3-O- диолеоилглицерин, 2-O-(4-пирролидинобутаноил) -1,3-O-диолеоилглицерин, O-(2-диметиламиноэтил) -O'-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил) метилфосфонат, O-(2-аминоэтил)-O'- (1,3-диолеоилоксипропан-2-ил) метилфосфонат, O-(2-диэтиламиноэтил)-O'- (1,3-диолеоилоксипропан-2-ил) метилфосфонат, 2-диметиламиноэтил N-(2,3- дилауроилоксипропил)карбамат, 2-диметиламиноэтил N-(2,3- димиристилоксипропил)карбамат, 2-диметиламиноэтил N- (2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-диметиламиноэтил N- (2,3-дилинолеилоксипропил)карбамат, 2-диметиламиноэтил N-(2-лаурилокси-3-линолеилоксипропил) карбамат, 2-диметиламиноэтил N-(3-миристилокси- 2-олеилоксипропил) карбамат, 3-диметиламинопропил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 4-диметиламинобутил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-диэтиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-ди-н-пропиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-ди-н-бутиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-этилметиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-(N-этил-N-метиламино)этил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-этиламинобутил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-н-пропиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-N-метил-N-(2-гидроксиэтил) амино]этил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-N-этил-N-(2-гидроксиэтил) амино]этил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-N,N-ди-(2-гидроксиэтил) амино]этил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-N-(2-диэтиламино)этил-N- метиламино] этил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-(4-метилпиперидино) этил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-морфолиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-пиперидиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-пирролидиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-диметиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)тиокарбамат, 2-диэтиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)тиокарбамат, 2-N,N-ди-(2-гидроксиэтил)амино]этил N-(2,3-диолеилоксипропил)тиокарбамат, 2-пирролидиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)тиокарбамат, 2-диметиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)сульфамат, 2-диэтиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)сульфамат, 2-N,N-ди(2-гидроксиэтил) амино]этил N-(2,3-диолеилоксипропил)сульфамат, 2-пирролидиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)сульфамат, N-(2,3-диолеилокси) пропил-4-диметиламинобутиламид, N-(2,3-диолеилокси) пропил-4-диэтиламинобутиламид, N-(2,3-диолеилокси) пропил-4-N,N-ди-(2-гидроксиэтил)аминобутиламид, N-(2,3-диолеилокси) пропил-4-пирролидинобутиламид, 2-диметиламиноэтил N-(2,3-дилауроилоксипропил)карбамат, 2-диметиламиноэтил N-(2,3-димиристоилоксипропил)карбамат, 2-диметиламиноэтил N-(2,3-дипальмитоилоксипропил)карбамат, 2-диметиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-диметиламиноэтил N-(2,3-дилиноленилоксипропил)карбамат, 2-диметиламиноэтил N-(2-олеилокси-3-пальмитоилоксипропил) карбамат, 2-диметиламиноэтил N-(2-линоленилокси-3-олеилоксипропил) карбамат, 2-диэтиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-диметиламинопропил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-диизопропиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-ди-н-пропиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-(N-этил-N-метиламино)этил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-этиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-N-метил-N- (2-гидроксиэтил)амино]этил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-N,N-ди-(2-гидроксиэтил) амино]этил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-N-(2-диэтиламино)этил-N- метиламино] этил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-пиперидиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-пирролидиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-аминоэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат, 2-диметиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)тиокарбамат, 2-диэтиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)тиокарбамат, 2-N,N-ди-(2-гидроксиэтил) аминоэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)тиокарбамат, 2-пирролидиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)тиокарбамат, 2-диметиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)сульфамат, 2-диэтиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)сульфамат, 2-N,N-ди-(2-гидроксиэтил) аминоэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)сульфамат, 2-пирролидиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)сульфамат, N-(2,3-диолеилокси)пропил -4-диметиламинобутиламид, N-(2,3-диолеилокси)пропил -4-диэтиламинобутиламид, N-(2,3-диолеилокси)пропил -4-N,N-ди-(2-гидроксиэтил) аминобутиламид, N-(2,3-диолеилокси)пропил -4-пирролидинобутиламид, 2-диметиламиноэтил N-(1,3-дилаурилоксипропил-2-ил)карбамат, 2-диметиламиноэтил N-(1,3-димиристилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-диметиламиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-диметиламиноэтил N-(1,3-дилинолеилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-диметиламиноэтил N-(1-лаурилокси-3-линолеилоксипропан-2-ил) карбамат, 2-диметиламиноэтил N-(1-миристилокси-3-олеилоксипропан-2-ил) карбамат, 2-диметиламиноэтил N-(1-олеилокси-3-пальмитилоксипропан-2-ил) карбамат, 3-диметиламинопропил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат, 4-диметиламинобутил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-диэтиламиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-ди-н-пропиламиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-ди-н-бутиламиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-(N-этил-N-метиламино)этил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-метиламиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-этиламинобутил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-н-пропиламиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-н-бутиламино N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-N-метил-N-(2-гидроксиэтил) амино] этил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-[N-этил-N-(2-гидроксиэтил) амино] этил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-N, N-ди-(2-гидроксиэтил) амино] этил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-[N-(2-диэтиламино)этил -N-метиламино] этил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-(4-метилперидино)этил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-пиперидиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-пирролидиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-диметиламиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)тиокарбамат, 2-диэтиламиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)тиокарбамат, 2-[N, N-ди-(2-гидроксиэтил) амино] этил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)тиокарбамат, 2-пирролидиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)тиокарбамат, 2-диметиламиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)сульфамат, 2-диэтиламиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)сульфамат, 2-[N, N-ди-(2-гидроксиэтил) амино] этил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)сульфамат, 2-пирролидиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)сульфамат, N-(4-диметиламинобутаноил) -1,3-диолеилокси-1-аминопропан, N-(4-диэтиламинобутаноил) -1,3-диолеилокси-1-аминопропан, N-[4-(N, N-ди-(2-гидроксиэтил) амино)бутаноил] - 1,3-диолеилокси-1-амино-пропан, N-4-пирролидинобутаноил-1,3- диолеилокси-1-амино-пропан, 2-диметиламиноэтил N-(1,3-дилауроилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-диметиламиноэтил N-(1,3-димиристоилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-диметиламиноэтил N-(1,3-дипальмитоилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-диметиламиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-диметиламиноэтил N-(1,3-дилиноленилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-диметиламиноэтил N-(1-олеилокси-3-пальмитоилоксипропан-2-ил) карбамат, 2-диметиламиноэтил N-(1-линоленилокси-3-олеоилоксипропан-2-ил) карбамат, 2-диэтиламиноэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)карбамат, 3-диметиламинопропил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-диизопропиламиноэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-ди-н-пропиламиноэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-(N-этил-N-метиламино)этил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-этиламиноэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-[N-метил-N-(2-гидроксиэтил) амино] этил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-[N, N-ди-(2-гидроксиэтил) амино] этил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-)карбамат, 2-N-(2-диэтиламино) этил-N-метиламино] этил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-пиперидиноэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-пирролидиноэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-аминоэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)карбамат, 2-диметиламиноэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)тиокарбамат, 2-диэтиламиноэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)тиокарбамат, 2-[N, N-ди-(2-гидроксиэтил) амино] этил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)тиокарбамат, 2-пирролидиноэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)тиокарбамат, 2-диметиламиноэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)сульфамат, 2-диэтиламиноэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)сульфамат, 2-N, N-ди-(2-гидроксиэтил) амино] этил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)сульфамат, 2-пирролидиноэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)сульфамат, N-(2,3-диолеоилокси) пропил-4-диметиламинобутиламид, N-(2,3-диолеоилокси) пропил-4-диэтиламинобутиламид, N-(2,3-диолеоилокси) пропил-4-N,N-ди-(2-гидроксиэтил) аминобутиламид, N-(2,3-диолеоилокси) пропил-4-пирролидинобутиламид.

Из соединений общей формулы I предпочтительными являются: 3-O-(4-диметиламинобутаноил)-1,2-O-диолеилглицерин, 3-O-(2-диметиламиноэтил)карбамоил-1,2-O-диолеилглицерин, 3-O-(2-диэтиламиноэтил)карбамоил-1,2-O-диолеилглицерин, 2-O-(2-диэтиламиноэтил)карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин и др.

Наиболее предпочтительным является 3-O-(2-диэтиламиноэтил)карбамоил-1,2-O-диолеилглицерин.

Соединение (I) может быть получено способами, описанными ниже, или другими способами.

(1) Вариант, когда R представляет собой OY, а A представляет собой -O-C(=O)-NH-: (где B обычно является имидазолилом, галогеном или фенокси. Галогеном может быть, например, хлор, бром или иод. R, Y, E и n имеют значения, определенные выше).

Как показано схематически выше, соединение (I) может быть синтезировано с помощью реакции соединения (II) с соединением (III).

Эта реакция между (II) и (III) может быть осуществлена с использованием 1-3 эквивалентов (III) на один эквивалент (II) в присутствии растворителя при 0^o-150^oC в течение 1-20 часов. В качестве реакционного растворителя может быть использован диметилформамид, пиридин, толуол, бензол, эфир, диоксан, тетрагидрофуран, хлороформ и т. п. Для ускорения реакции может быть добавлено основание, такое как триэтиламин. Кроме того, соединение (III) может быть сначала превращено в металлическую соль с использованием гидрида натрия, н-бутиллития или т. п. в вышеуказанном растворителе, а затем подвергнуто реакции с соединением (II).

(2) Вариант, когда R¹ представляет собой OY, а A представляет -H-C(= O)-O-: (где B, R, Y, E и n имеют значения, определенные выше).

Соединение (I) может быть синтезировано с помощью реакции соединения (IV) с соединением (V) в соответствии с вышеуказанной реакционной схемой и с использованием реакционных условий, аналогичных условиям, упомянутым в п. (1).

(3) Вариант, когда R¹ представляет собой OY, а A представляет собой -NH-C(=O)-O-: (где R, Y, E и n имеют значения, определенные выше).

Соединение (I) может быть синтезировано с помощью реакции соединения (VI) с соединением (III'), как схематически показано выше; при этом условия реакции аналогичны реакционным условиям, указанным в (I).

(4) Вариант, когда R¹ представляет собой OY, а A представляет собой -O-C(=O)-NH-: (где R, Y, E и n имеют значения, определенные выше).

Соединение (I) может быть синтезировано с помощью реакции соединения (IV') с соединением (VII), как схематически показано выше, с использованием реакционных условий, аналогичных условиям, указанным в (1).

(5) Вариант, когда R¹ представляет собой OY, а R² представляет собой -A-(CH₂)_n-E: (где A, E и n имеют значения, определенные выше).

Соединение (I) может быть синтезировано путем трансформации гидроксильных групп вышеуказанного соединения в замещающие группы R и Y посредством реакции этого соединения с соответствующими ацилирующими агентами (например такими, как ангидриды или хлорангидриды жирных кислот). В этом варианте синтеза предпочтительно, чтобы R и Y являются остатками жирной кислоты.

Синтез исходных соединений (IV), (IV'), (V), (VI), (VII) и (VIII).

(1) Синтез исходного соединения (IV'): Исходное соединение (IV) может быть синтезировано в соответствии с нижеследующей реакционной схемой: (где Tr представляет собой тритил, Ts представляет собой тозил; R и Y имеют значения, определенные выше).

(2) Синтез исходного соединения (IV): Исходное соединение (IV) может быть синтезировано в соответствии с нижеследующей типичной процедурой.

Соединение (IV) может быть получено с использованием исходного соединения (IV) в соответствии со стандартной процедурой, например, путем азидирования с последующей реакцией восстановления.

(3) Синтез исходного соединения (V): Исходное соединение (V), в котором B является имидазолом, может быть синтезировано, например, посредством реакции соединения (III') с N,N'-карбонилдиимидазолом в пиридине, осуществляемой при комнатной температуре.

(4) Синтез исходного соединения (VI): Исходное соединение (VI) может быть синтезировано посредством реакции соединения (IV) с дифосгеном.

(5) Синтез исходного соединения (VII): Исходное соединение (VII) может быть легко получено, в основном, посредством реакции соединения (III) с дифосгеном, либо посредством реакции соединения формулы HOOC-(CH₂)_n-E (где n и E имеют значения, определенные выше) с дифенилфосфорилазидом (DPPA) в присутствии третичного амина, такого как пиридин, и при температуре 0^o-150^oC.

(6) Синтез исходного соединения (VIII): 1. Соединение (VIII), в котором A представляет собой -O-C(=O)-NH-, может быть синтезировано, в основном, в соответствии с нижеследующей реакционной схемой (где Im представляет собой имидазолил).

2. Соединение (VIII), в котором A представляет собой -NH-C(=O)-O-, может быть синтезировано, в основном, в соответствии с нижеследующей реакционной схемой.

(где Im представляет собой имидазолил; а E и n имеют значения, определенные выше).

3. Соединение (VIII), в котором A представляет собой -O-C(=O)-, может быть синтезировано, в основном, в соответствии с нижеследующей реакционной схемой: (где DCC означает дициклогексилкарбодиимид и DMAP означает 4-N,N-диметиламинопиридин; а E и n имеют значения, определенные выше).

4. Соединение (VIII), в котором A представляет собой -O-C(=S)-NH, может быть синтезировано, в основном, в соответствии с нижеследующей реакционной схемой: (где Im представляет собой имидазолил).

5. Соединение (VIII), в котором A представляет собой -NH-C(=O)-, может быть синтезировано, в основном, в соответствии с нижеследующей реакционной схемой: (где DCC означает дициклогексилкарбодиимид; а E и n имеют значения, определенные выше).

6. Соединение (VIII), в котором A представляет собой -OSO₂-NH-, может быть синтезировано в соответствии с нижеследующей реакционной схемой: (где E и n имеют значения, определенные выше).

7. Соединение (VIII), в котором A представляет собой -O-P(=O)(CH₃)-O-, может быть синтезировано, в основном, в соответствии с нижеследующей реакционной схемой: (где BT означает 1-бензотриазолил).

Фосфолипидом, используемым в комбинации с соединением (I), может быть, например, фосфатидилэтаноламин или фосфатидилхолин.

Подходящее соотношение соединения (I) и фосфолипида обычно составляет 0,1: 9,9 - 9,9:0,1 (молярное отношение "соединение (I):фосфолипид"), предпочтительно 1: 9 - 9:1 (молярное отношение "соединение (I):фосфолипид"), а более предпочтительно 1:3 - 3:1 (молярное отношение "соединение (I):фосфолипид").

В фармацевтической композиции настоящего изобретения (называемой далее композицией настоящего изобретения) в качестве липидной системы может быть использована липидная суспензия, липосома или другие формы.

Указанная липидная система, состоящая из соединения (I) и фосфолипида, может быть легко получена путем простого смешивания соединения (I) с фосфолипидом в присутствии воды. Эта система может быть также получена способом, заключающимся в том, что соединение (I) и фосфолипид растворяют в хлороформе, после чего хлороформ полностью удаляют в условиях продувания газообразным азотом, полученную смесь тщательно размешивают с добавлением воды и в течение нескольких минут обрабатывают ультразвуком.

В качестве сополимера одноцепочечных нуклеиновых кислот могут быть использованы поли(адениловая кислота-уридиловая кислота, поли(инозиновая кислота-уридиловая кислота) или другие сополимеры. Последовательность двух структурных оснований может быть регулярной или нерегулярной. Термин "регулярная" относится к последовательности, в которой два структурных основания расположены поочередно друг за другом, или в блок-последовательности, в которой за определенным числом звеньев одного основания следует определенное число звеньев другого основания. При этом предпочтительным является сополимер одноцепочечных нуклеиновых кислот, в котором два структурных основания расположены поочередно друг за другом. Еще более предпочтительным является сополимер адениловой кислоты и уридиловой кислоты, имеющий указанную чередующуюся структуру. Число оснований, которое может быть практичес