PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Способ получения r(+)-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[(3- фенил-3-циклогексен-1-ил)метил]пирид ина или его фармацевтически приемлемых солей, промежуточные вещества и способы их получения

Патент 2144026

Авторы

Классы МПК

Способ получения r(+)-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[(3- фенил-3-циклогексен-1-ил)метил]пирид ина или его фармацевтически приемлемых солей, промежуточные вещества и способы их получения

Реферат

 

Описывается улучшенный пятистадийный способ получения R-(+)-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[(3-фенил-3-циклогексен-1-ил) метил] пиридина из 5-оксо-3-фенил-3-циклогексенкарбоновой кислоты. Кроме того, описываются способы разделения на стереоизомеры 5-оксо-3-фенил-3-циклогексенкарбоновой кислоты с использованием цинхонидина для получения (S)-5-оксо-3-фенил-3-циклогексенкарбоновой кислоты или -химотрипсина для селективного гидролиза н-бутилового эфира 5-оксо-3-фенил-3-циклогексенкарбоновой кислоты с получением (S)-5-оксо-3-фенил-3-циклогексенкарбоновой кислоты. Описываются и другие ценные промежуточные соединения, используемые в предлагаемых способах получения. Способ использует недорогие исходные вещества и пригоден для крупномасштабного синтеза. 11 с. и 28 з.п.ф-лы.

В патенте США N 5314896, на который здесь ссылаются, описывается ряд средств, действующих на центральную нервную систему. В нем также описываются фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

Соединения, упомянутые в указанном выше патенте США, полезны в качестве допаминэргических средств. Как допаминэргические средства эти вещества полезны для лечения психозов, например шизофрении, и состояний, связанных с гиперпролактинемией, таких как галакторея, аменорея, расстройства менструации и половая дисфункция. Они также полезны в качестве антигипертензивных средств. Особенно ценным противопсихопатическим средством является (R)-(+)-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[(3-фенил-3-циклогексен-1- ил)метил] пиридин.

Способы, изложенные в патенте США N 5314896, являясь чрезвычайно неэффективными в отношении общего выхода и затрат времени, очень полезны для осуществления множества замещений по арильной группе при циклогексановом кольце и варьирования замещений в аминной части молекулы. В результате стадии дегидратации в ходе синтеза получали также изомеры 2,3-циклогексена, которые могли быть разделены хроматографически для биологических испытаний. Кроме того, получение соли 1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[(3-фенил-3-циклогексен-1- ил)метил] пиридина с (R)-(-)-1,1-бинафтил-2,2'-диил-гидрофосфатом с последующей перекристаллизацией и выделением свободного основания приводило к (R)-(+)-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[(3-фенил-3-циклогексен- 1-ил)метил] пиридину, который оценивали биологически.

Кроме того, описан ряд других способов получения (R)-(+)-1,2,3,6- тетрагидро-4-фенил-1-[(3-фенил-3-циклогексен-1-ил)метил] пиридина и родственных соединений. Так, Johnson S.J. и др., 206-я Национальная Конференция Американского Химического Общества, Чикаго, Иллинойс, август 1993, MEDI-171, изложили несколько синтезов этого соединения. По одной методике Johnson и др. используют внутримолекулярную циклизацию по Виттигу, где исходным соединением служит раздражающее вещество и лакриматор и процедура требует разделения промежуточной рацемической ен-кислоты с потерей более 50% вещества. Кроме того, Johnson и др. и Wustrov D. и др., Tetrahedron Letters 35:61 (1994), описали методику дезоксигенирования кетона при использовании триэтилсилана и перхлората лития в диэтиловом эфире, реагентов, не подходящих для крупномасштабного синтеза. Wright J. и др., 206-я Национальная Конференция Американского Химического Общества, Чикаго, Иллинойс, август 1993, MEDI, изложили путь к желаемому соединению, требующий разделения на стереоизомеры промежуточного соединения, что приводит к более чем 50%-ной потере желаемого промежуточного соединения. Downing D.M. и др., 208-я Национальная Конференция Американского Химического Общества, Вашингтон, D.C., август 1994, MEDI-178, и Downing D. M. и др., 206-я Национальная Конференция Американского Химического Общества, Чикаго, Иллинойс, август 1993, MEDI - 173, представили различные подходы к желаемому соединению, включающие многократную хроматографию и многократное разделение стереоизомеров, которые приводят к выходу менее 50% на стадии разделения. Наконец, Wise L.D. и др., 208-я Национальная Конференция Американского Химического Общества, Вашингтон, D.C., август 1994, MEDI - 266, представили подход к желаемому соединению, не рассматривающий операцию разделения стереоизомеров для получения (R)-(+)-1,2,3,6- тетрагидро-4-фенил-1-[(3-фенил-3-циклогексен-1-ил)метил]пиридина.

Эти синтетические способы позволили установить структурные ограничения для проявления активности при биологическом использовании. Однако они не подходят для крупномасштабного способа производства, поскольку включают многократные хроматографические операции, неэффективное разделение промежуточных соединений, используют вредные реагенты и приводят к низкому общему выходу.

Объектом настоящего изобретения является улучшенный способ получения (R)-(+)-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[(3-фенил-3-циклогексен- 1-ил)метил] пиридина, описанного выше, при использовании нового синтеза. Далее, мы неожиданно обнаружили, что особенно ценное допаминэргическое средство, малеат (R)-(+)-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил- 1-[(3-фенил-3-циклогексен-1-ил)метил]пиридина, может быть получено из новых промежуточных соединений при меньшем числе стадий без хроматографии, без потерь более 50% вещества при разделении (RS)-смеси 1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[(3-фенил-3- циклогексен-1-ил)метил] пиридина и с более высокими выходами, чем в предыдущих способах. Кроме того, настоящий способ использует недорогие исходные вещества и пригоден для крупномасштабного синтеза.

Краткое описание изобретения Таким образом, первым аспектом настоящего изобретения является улучшенный способ получения соединения формулы I и его фармацевтически приемлемых солей, включающий стадию (а) обработки рацемического соединения формулы VIII цинхонидином в растворителе с целью получения соединения формулы VII стадию (б) обработки соединения формулы VII основанием в растворителе с целью получения после подкисления соединения формулы VI стадию (в) обработки соединения формулы VI соединением формулы V в присутствии реагента для сочетания и растворителя с целью получения соединения формулы IV стадию (г) обработки соединения формулы IV восстанавливающим реагентом в растворителе с целью получения смеси соединений формулы IlIа и формулы IIIб стадию (д) обработки смеси соединений формулы IlIа и формулы IIIб смесью хлористого цинка и цианборгидрида натрия в растворителе, а затем раствором карбоновой кислоты в растворителе с целью получения соединения формулы II стадию (е) обработки соединения формулы II восстанавливающим агентом, представляющим гидрид металла, в растворителе с целью получения соединения формулы I; стадию (ж) и, если желательно, превращение полученного соединения формулы I в соответствующую фармацевтически приемлемую соль в результате присоединения кислоты, используя общепринятые способы, и, если так требуется, превращение соответствующей фармацевтически приемлемой соли, полученной в результате присоединения кислоты, в соединение формулы I с использованием общепринятых способов.

Вторым аспектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы VI включающий стадию (а) обработки рацемического соединения формулы VIII цинхонидином в растворителе с целью получения соединения формулы VII и стадию (б) обработки соединения формулы VII основанием в растворителе с целью получения после подкисления соединения формулы VI.

Третьим аспектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы VI включающий обработку рацемического соединения формулы IX в растворителе при pH около 5 с помощью -химотрипсина с целью получения после отделения непрореагировавшего сложного эфира и подкисления соединения формулы VI.

Четвертым аспектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы II включающий стадию (а) обработки рацемического соединения формулы VIII цинхонидином в растворителе с целью получения соединения формулы VII стадию (б) обработки соединения формулы VII основанием в растворителе с целью получения после подкисления соединения формулы VI стадию (в) обработки соединения формулы VI с помощью соединения формулы V в присутствии реагента для сочетания и растворителя с целью получения соединения формулы IV стадию (г) обработки соединения формулы IV восстанавливающим агентом в растворителе с целью получения смеси соединений формулы IlIа и формулы IIIб и стадию (д) обработки смеси соединений формулы IIIа и формулы IIIб смесью хлористого цинка и цианборгидрида натрия в растворителе, а затем раствором карбоновой кислоты в растворителе с целью получения соединения формулы II.

Пятым аспектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы IlIа и формулы IIIб включающий стадию (а) обработки рацемического соединения формулы VIII цинхонидином в растворителе с целью получения соединения формулы VII стадию (б) обработки соединения формулы VII основанием в растворителе с целью получения после подкисления соединения формулы VI стадию (в) обработки соединения формулы VI с помощью соединения формулы V в присутствии реагента для сочетания и растворителя с целью получения соединения формулы IV и стадию (г) обработки соединения формулы IV восстанавливающим агентом в растворителе с целью получения смеси соединений формулы IlIа и формулы IIIб.

Шестым аспектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы IV включающий стадию (а) обработки рацемического соединения формулы VIII цинхонидином в растворителе с целью получения соединения формулы VII стадию (б) обработки соединения формулы VII основанием в растворителе с целью получения после подкисления соединения формулы VI стадию (в) обработки соединения формулы VI соединением формулы V в присутствии реагента для сочетания и растворителя с целью получения соединения формулы IV.

Седьмым аспектом настоящего изобретения является новое промежуточное соединение формулы IlIа или формулы IIIб пригодное для получения соединения формулы II, которое в свою очередь пригодно для получения противопсихопатического соединения формулы I.

Восьмым аспектом настоящего изобретения является новое промежуточное соединение формулы IV пригодное для получения соединения формулы IlIа или формулы IIIб, которое в свою очередь пригодно для получения соединения формулы II, последнее в свою очередь пригодно для получения противопсихопатического соединения формулы I.

Девятым аспектом настоящего изобретения является новое промежуточное соединение формулы VI пригодное для получения соединения формулы IV, которое в свою очередь пригодно для получения соединения формулы IlIа или формулы IIIб, которое в свою очередь пригодно для получения соединения формулы II, которое в свою очередь пригодно для получения противопсихопатического соединения формулы I.

Десятым аспектом настоящего изобретения является новое промежуточное соединение формулы VII Одиннадцатым аспектом настоящего изобретения является новое промежуточное соединение формулы IX пригодное для получения соединения формулы VI, которое в свою очередь пригодно для получения соединения формулы IV, которое в свою очередь пригодно для получения соединения формулы IlIа или формулы IIIб, которое в свою очередь пригодно для получения соединения формулы II, последнее в свою очередь пригодно для получения противопсихопатического соединения формулы I.

Подробное описание изобретения В данном изобретении термин "алкил" означает углеводородную группу с нормальной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 углеродных атомов, и включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, трет-амил, н-гексил и им подобные группы.

"Щелочной металл" означает металл группы IA периодической таблицы элементов и включает, например, литий, натрий, калий и им подобные металлы.

"Минеральная кислота" означает сильную кислоту, которая включает, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту и им подобные кислоты.

"Карбоновая кислота" означает органическую кислоту, которая включает, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, триметилуксусную кислоту и им подобные кислоты.

"Боргидрид металла " означает восстанавливающий агент, который включает литийборгидрид, натрийборгидрид, калийборгидрид и им подобные боргидриды.

"Восстанавливающий агент, представляющий гидрид металла", означает восстанавливающий агент, который восстанавливает амиды карбоновых кислот и который включает алюмогидрид лития, бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия и им подобные.

"Аппарат" означает реакционную систему с холодильником, позволяющую отгонять растворитель.

"Реактор" означает реакционную систему с холодильником, позволяющую возвращать растворитель непосредственно в реакционную систему.

Соединение формулы I способно далее при присоединении кислоты образовывать фармацевтически приемлемые соли. Все эти формы находятся в рамках настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I, получаемые при присоединении кислот, включают соли, образованные при использовании нетоксичных неорганических кислот, как, например, соляная, азотная, фосфорная, серная, бромистоводородная, иодистоводородная, фосфористая и им подобные кислоты, а также соли, полученные при использовании нетоксичных органических кислот, как, например, алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандиовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты и т. д.

Эти соли включают, таким образом, сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат и им подобные. Также рассматриваются соли аминокислот, как, например, аргинат и ему подобные и глюконат, галактуронат (см., например, Berge S.M. и др. , "Фармацевтические соли", Journal of Pharmaceutical Science. 66:1 - 19 (1977).

Для получения солей упомянутых основных соединений с кислотами вещество в виде свободного основания подвергают взаимодействию согласно общепринятому способу с достаточным количеством соответствующей кислоты. Вещество в виде свободного основания может быть регенерировано при взаимодействии соли с основанием и выделении свободного основания общепринятым способом. Вещества в виде свободных оснований несколько отличаются от их соответствующих солей некоторыми физическими свойствами, например растворимостью в полярных растворителях, но в других отношениях соли эквивалентны соответствующим им свободным основаниям с точки зрения целей настоящего изобретения.

Как ранее показано в патенте США N 5314896, соединение формулы I полезно в качестве допаминэргического средства, как определено с помощью методологии, известной для таких исследований. Соединение формулы I обладает активностью, характерной для противопсихопатического средства.

Способ, описываемый настоящим изобретением, в своем первом аспекте является новым, улучшенным, экономичным и коммерчески выгодным способом получения противопсихопатического средства формулы I. Процесс получения согласно настоящему изобретению представлен на схеме I (см. в конце описания).

Соединение формулы VIII получают из бензоилакриловой кислоты, используя модификацию способа, описанного S. Julia и Y. Bonnet. Bull. Soc. Chim., 1354-1364 (1957).

Так, соединение формулы VIII растворяют в растворителе, например, спирте содержащем 1 - 4 атома углерода, как, например, метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт и им подобные, при температуре примерно от 25oC до температуры кипения растворителя, и полученный раствор подвергают обработке суспензией или раствором цинхонидина в том же растворителе, чтобы получить соль с цинхонидином формулы VII. Если требуется, соль для достижения более высокой энантиомерной чистоты подвергают перекристаллизации из спирта, содержащего 1 - 4 атома углерода, такого, как, например, метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт и им подобные. Соединение формулы VII растворяют в растворителе, например в спирте, содержащем 1 - 4 атома углерода, как, например, метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт и им подобные, при температуре примерно от 25oC до температуры около точки кипения растворителя. Суспензию или раствор подвергают обработке водным раствором гидроокиси щелочного металла, как, например, едкого натра, едкого кали и им подобных, для образования соли щелочного металла соединения формулы VI. Спирт удаляют при вакуумной перегонке и частично заменяют водой, кристаллический цинхонидин возвращают при фильтрации. Водный фильтрат, содержащий соль щелочного металла соединения формулы VI, подвергают обработке избытком раствора минеральной кислоты, охлаждают и фильтруют, получают соединение формулы VI. R-энантиомер может быть выделен и подвергнут рацемизации в соединение из примера A при использовании стандартной методики. Соединение формулы VI подвергают сушке в вакууме при температуре примерно от 55oC до 80oC примерно от 24 до 48 часов до содержания влаги менее 0.2%.

Соединение формулы VI подвергают обработке реагентом для сочетания, например реагентом или реагентами, активирующими кислоту, как, например, карбонилдиимидазол или 1-(3-диметиламинопропил)-3- этилкарбодиимид, гидрат 1-гидроксибензотриазола и триэтиламин и им подобные. Активированную кислоту подвергают обработке соединением формулы V, 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином или гидрохлоридом 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина и триэтиламином в инертном растворителе, как, например, ацетонитрил, тетрагидрофуран и им подобные. Образование амида происходит при температуре примерно от 0oC до температуры около точки кипения растворителя примерно в течение 3 - 24 часов. Реакцию останавливают при прибавлении водного раствора бикарбоната, карбоната или гидроокиси щелочного металла, например бикарбоната натрия, карбоната натрия, едкого натра и им подобных. Соединение формулы IV экстрагируют инертным несмешивающимся с водой растворителем, как, например, толуол, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир и им подобные. Раствор промывают разбавленной минеральной кислотой для удаления не вступивших в реакцию веществ основного характера. Раствор концентрируют и вместо растворителя прибавляют спирт, содержащий 1 - 4 атома углерода, как, например, метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт и им подобные. Раствор охлаждают до температуры примерно от -5oC до 25oC и соединение формулы IV выделяют при фильтрации. Соединение формулы IV может быть высушено в вакууме, если его нужно хранить, или использовано влажным в следующей реакции.

Соединение формулы IV растворяют в растворителе, например, в спирте содержащем 1 - 4 атома углерода, как, например, метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт и им подобные или в их водных смесях, и прибавляют восстанавливающий агент, например боргидрид металла, как, например, натрийборгидрид и ему подобные, в виде твердого вещества или раствора. Смесь перемешивают примерно от 3 до 24 часов при температуре примерно между 15oC и 35oC. Прибавляют водный раствор хлористого аммония и смесь охлаждают примерно до 0 - 5oC. Смесь соединений формул IlIа и IIIб выделяют при фильтрации и сушат в вакууме при температуре примерно от 25oC до 55oC до содержания воды менее чем 0.2%.

Соединения формул IlIа и IIIб смешивают с безводным хлористым цинком, цианборгидридом натрия и инертным растворителем, как, например, гексан или гептан и им подобные. Прибавляют раствор карбоновой кислоты, как, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, триметилуксусная кислота и им подобные, в инертном растворителе, таком как, например, гексан, гептан, тетрагидрофуран и им подобные, при температуре реакции примерно от 25oC до 35oC. Смесь перемешивают примерно от 6 до 24 часов и прибавляют водный раствор хлористого аммония. Соединение формулы II фильтруют через закрытый фильтр и твердый осадок промывают водой. Твердый осадок растворяют в растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, трет-бутилметиловый эфир или нагретый спирт, содержащий 1 - 4 атома углерода, как, например, метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт и им подобные, для удаления вещества из закрытого фильтра. Растворитель удаляют при дистилляции и, если растворителем был не спирт, вместо него прибавляют спирт, содержащий 1 - 4 углеродных атома, как, например, метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт и им подобные. Раствор охлаждают до температуры около 0 - 5oC и выделяют при фильтрации соединение формулы II. Соединение формулы II сушат в вакууме до содержания растворителя менее чем 0.1%.

Соединение формулы II суспендируют или растворяют в инертном растворителе, как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир и им подобные, и обрабатывают восстанавливающим реагентом, представляющим гидрид металла, как, например, алюмогидрид лития и ему подобные, в инертном растворителе, как, например, тетрагидрофуран и ему подобные, при температуре примерно от 25oC до 55oC около 3 - 4 часов. Раствор охлаждают примерно до 20 - 25oC. Прибавляют определенное количество воды в тетрагидрофуране, а затем определенное количество насыщенного водного раствора сульфата натрия. Полученную суспензию нагревают примерно до 50 - 60oC и неорганические соли удаляют при фильтрации. Инертный растворитель отгоняют в вакууме и вместо него прибавляют спирт, содержащий 1 - 4 атома углерода, как, например, метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт и им подобные. Также может быть использован ацетонитрил. Растворитель затем отгоняют в вакууме и опять вместо него прибавляют спирт, содержащий 1 - 4 атома углерода, как, например, метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт и им подобные. Раствор охлаждают примерно до 0 - 5oC и перемешивают, как минимум, 2 часа. Соединение формулы I выделяют при фильтрации.

Соединение формулы I растворяют в минимальном количестве спирта, содержащем 1 - 4 атома углерода, как, например, метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт и им подобные, примерно при температуре кипения растворителя. Раствор обрабатывают фармацевтически приемлемой кислотой, как, например, суспензия или раствор малеиновой кислоты в спирте, содержащем 1 - 4 атома углерода, как, например, метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт и им подобные. Раствор охлаждают примерно до 0 - 5oC и перемешивают, как минимум, 2 часа. Соль соединения формулы I с малеиновой кислотой выделяют при фильтрации. Соль соединения формулы I с малеиновой кислотой сушат в вакууме при температуре около 25 - 35oC в течение примерно 16 - 24 часов.

Способ по данному изобретению в своем третьем аспекте является новым, улучшенным, экономичным и коммерчески выгодным альтернативным способом получения соединения формулы VI. Устанавливают pH раствора рацемического соединение формулы IX в растворителе, как, например, вода, примерно около 5 с помощью кислоты, как, например, разбавленная соляная кислота и ей подобные. Смесь затем подвергают обработке -химотрипсином и pH поддерживают около 5 путем прибавления основания, как, например, разбавленный едкий натр и ему подобные, при температуре окружающей среды примерно 2.09 дня. Реакция заканчивается, когда расход основания составляет примерно от 90% до 100% от теоретического количества, необходимого для гидролиза 50% рацемического сложного эфира формулы IX. Предпочтительно реакцию проводят в воде при pH около 5 при использовании разбавленной соляной кислоты и разбавленного едкого натра при температуре окружающей среды примерно 2.09 дня. Не вступивший в реакцию сложный эфир экстрагируют и соль кислоты со щелочным металлом подвергают обработке кислотой, чтобы получить соединение формулы VI.

Соединение формулы IX получают из соединения формулы VIII при реакции с н-бутиловым спиртом в присутствии кислоты, как, например, серная кислота и ей подобные, при температуре от комнатной до около 100oC в течение примерно 18 - 24 часов, в результате получают соединение формулы IX. Предпочтительно реакцию проводят с использованием серной кислоты при температуре около 50 - 55oC в течение примерно 22 часов.

Следующий нелимитирующий пример иллюстрирует предпочитаемый изобретателями способ получения соединения согласно изобретению.

Пример 1. Малеат (R)-(+)-1,2,3,6-тетрагидро-4-фенил-1-[(3-фенил- 3-циклогексен-1-ил)метил]пиридина Стадия А: Получение (S)-5-оксо-3-фенил-3-циклогексенкарбоновой кислоты Способ А: Методика с использованием цинхонидина В аппарат емкостью 400 л загружают 50.0 кг (231.4 моля) 5-оксо-3-фенил-3-циклогексенкарбоновой кислоты (пример А, формула VIII) и 175 л изопропилового спирта и начинают перемешивание. Вещество в аппарате нагревают до 70 - 75oC, при этом вещество растворяется. В реактор загружают 50.0 кг (170 молей) цинхонидина и 275 л изопропилового спирта и начинают перемешивание. Вещество в реакторе нагревают до 50 - 75oC, чтобы получить подвижную легко транспортируемую суспензию. Суспензию/раствор передают из реактора в аппарат, содержащий раствор 5-оксо-3-фенил-3-циклогексенкарбоновой кислоты. В реактор загружают 31 л изопропилового спирта для промывки. Промывной спирт из реактора передают в аппарат. В этот момент завершается полное растворение. Содержимое аппарата охлаждают до 50 - 55oC более 1 часа. Температуру теплоносителя для аппарата устанавливают при 50oC, как минимум, на 2 часа. Температуру теплоносителя для аппарата устанавливают при 40oC, как минимум, на 1 час. Температуру теплоносителя для аппарата устанавливают при 25oC, как минимум, на 10 часов. Содержимое аппарата охлаждают до 0 - 5oC и перемешивают не менее 2 часов. Твердый продукт из аппарата отфильтровывают на центрифуге и маточный раствор направляют в реактор для регенерации вещества. Это делается для того, чтобы затем извлечь цинхонидин и (R)-5-оксо-3-фенил-3-циклогексенкарбоновую кислоту. В аппарат загружают 41 л изопропилового спирта, который используют для промывки осадка на фильтре. Промывной спирт направляют в реактор для регенерации вещества. В аппарат емкостью 200 л загружают полученный влажный осадок из центрифуги. В аппарат емкостью 200 л загружают 50 кг этилового спирта, 2В. Смесь перемешивают и нагревают до кипения около 15 минут. Перемешивание замедляют и температуру теплоносителя для аппарата устанавливают при 25oC. Перемешивание продолжается по меньшей мере в течение 8 часов. Содержимое аппарата охлаждают до 0 - 5oC и перемешивают не менее 2 часов. Твердый продукт из аппарата емкостью 200 л фильтруют на центрифуге и маточный раствор направляют в реактор для регенерации. В аппарат емкостью 200 л загружают 4 кг этилового спирта, 2В, который используется для промывки осадка. Промывной спирт направляют в реактор для регенерации. Примерно 10 г твердого вещества отбирают из центрифуги и свободную кислоту выделяют при подкислении соляной кислотой, экстрагировании (дважды) этилацетатом и концентрировании экстракта на роторном испарителе. Полученный продукт анализируют с помощью хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Если отношение S:R не более 99:1, перекристаллизация из этилового спирта, 2В, даст возможность достичь этот уровень.

Соль с центрифуги загружают в аппарат емкостью 400 л с 67 кг метилового спирта и начинают перемешивание. В аппарат загружают раствор 3.75 кг едкого натра, 50%-ного, в 40 л воды. Смесь перемешивают около 1 часа при 20 - 25oC, в аппарат загружают 120 л воды. Спирт отгоняют под вакуумом при перемешивании при температуре 30 - 35oC до заметного уменьшения скорости дистилляции. Содержимое аппарата охлаждают до 20 - 25oC. В аппарат подают азот и дистиллят выливают. Регенерированный твердый цинхонидин из аппарата подвергают фильтрации на центрифуге. Фильтраты направляют в реактор. Регенерированный цинхонидин промывают на центрифуге 20 л воды и промывную воду направляют в реактор. Влажный регенерированный цинхонидин направляют в полочную вакуумную сушилку и сушат при 35 5oC, как минимум, 24 часа при максимально возможном разрежении. Регенерированный цинхонидин может быть заново использован. Раствор натриевой соли продукта в реакторе обрабатывают при перемешивании 13 кг 37%-ной химически чистой соляной кислоты. pH суспензии проверяют с помощью индикаторной бумаги. pH должен быть от 1.5 до 2.0. Если pH выше 2.0, прибавляют дополнительно 37%-ную химически чистую соляную кислоту. Полученную суспензию в аппарате перемешивают около 1 часа и охлаждают до 5 - 10oC. (S)-5-Оксо-3-фенил-3-циклогексенкарбоновую кислоту из аппарата фильтруют на центрифуге. Фильтрат выливают. В аппарат загружают 20 л воды и ее используют для промывки осадка после центрифугирования. Промывную воду выливают. Влажную (S)-5-оксо-3-фенил-3-циклогексенкарбоновую кислоту направляют в полочную вакуумную сушилку и сушат при 65 5oC, как минимум, 24 часа при максимально возможном разрежении. Получают 20 кг (S)-5-оксо-3-фенил-3-циклогексенкарбоновой кислоты в виде твердого вещества от белого до бледно-желтого цвета; т. пл. 111 - 113oC (нескорректированная).

200 МГц 1H ЯМР (дейтерохлороформ): 2.3 - 2.95 (м, 4H), 2.96 - 3.45 (м, 3H), 6.45 (с, 1H), 7.25 - 7.65 (м, 5H), 10.0 - 10.8 (уш. с, 1H).

Анализ с помощью хиральной ВЭЖХ: S-энантиомер 99.24%, время удерживания 26.9 минуты, R-энантиомер 0.76%, время удерживания 20.9 минуты Условия хиральной ВЭЖХ: Колонка: Chiralpak AD, 250 х 4.6 мм Скорость потока: 1.0 мл/мин Подвижная фаза: 900 гексан/100 изопропанол/1 муравьиная кислота (о/о) Длина волны: 254 нм Инжектируемый объем: 20 мкл Концентрация образца: 10.0 мг/10 мл в изопропаноле Время удерживания: S-энантиомер 25-27 минут, R-энантиомер 20-21 минут Колонку после использования хранят в гексане/изопропаноле (900:100) (о/о).

Фильтраты из реактора для регенерации передают в аппарат. В аппарат загружают при перемешивании 11.2 кг едкого натра, 50%-ного, в 100 л воды. Растворители перемешивают и подвергают перегонке в вакууме при 30 - 35oC до тех пор, пока скорость перегонки значительно не замедлится. Содержимое аппарата охлаждают до 20 - 25oC и в аппарат подают азот. Дистиллят выливают. В аппарат загружают 50 л воды, регенерированный цинхонидин из аппарата отфильтровывают на центрифуге и маточный раствор направляют в реактор. Регенерированный цинхонидин промывают на центрифуге 20 л воды и промывную воду направляют в реактор. Влажный регенерированный цинхонидин передают в полочную вакуумную сушилку и сушат при 35 5oC не менее 24 часов при максимально возможном разрежении. Фильтраты (раствор натриевой соли в основном (R)-5-оксо-3-фенил-3-циклогексенкарбоновой кислоты) из реактора передают в аппарат. В аппарат загружают при перемешивании 15 кг химически чистой 37%-ной соляной кислоты. Полученную суспензию в аппарате перемешивают около 1 часа и охлаждают до 5 - 10oC. Твердую (R)-5-оксо-3-фенил-3-циклогексенкарбоновую кислоту из аппарата фильтруют на центрифуге. Фильтрат выливают. В аппарат загружают 20 л воды, которую используют для промывки отфильтрованного осадка. Фильтрат выливают. Влажную (R)-5-оксо-3-фенил-3-циклогексенкарбоновую кислоту передают в полочную вакуумную сушилку и сушат при 80 5oC, как минимум, 24 часа при максимально возможном разрежении. Вещество может быть подвергнуто рацемизации в соединение формулы VIII из примера А при использовании стандартной методики.

Способ Б: Методика с использованием -химотрипсина 1 г н-бутилового эфира 5-оксо-3-фенил-3-циклогексенкарбоновой кислоты (пример Б) помещают в круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную механической мешалкой. К эфиру прибавляют примерно 80 мл воды и смесь перемешивают. Доводят pH смеси до 5.0, используя разбавленную соляную кислоту. К этому раствору прибавляют 0.1 г ( 10% по весу) -химотрипсина и смывают 20 мл воды. PH реакционной смеси поддерживают при 5 прибавлением разбавленного раствора едкого натра, осуществляя контроль с помощью лабораторного pH-метра. Реакцию проводят при температуре окружающей среды. Реакцию останавливают через 2.09 дня, например, когда расход основания составляет 90 - 100% от теоретического количества, нужного для гидролиза 50% рацемической смеси.

Отношение (R)-эфира к (S)-эфиру составляет 94:6.

Желаемую (S)-5-оксо-3-фенил-3-циклогексенкарбоновую кислоту получают при подкислении разбавленной соляной кислотой. Твердый осадок фильтруют и сушат в вакууме при 80 5oC, как минимум, 24 часа при максимально возможном разрежении.

Стадия Б: Получение (S)-1,2,3,6-тетрагидро-1-[(5-оксо-3-фенил-3- циклогексенил)карбонил]-4-фенилпиридина Способ А В аппарат емкостью 400 л загружают 6.0 кг (27.8 моля) (S)-5-оксо-3-фенил-3-циклогексенкарбоновой кислоты, 4.1 кг (30.3 моля) гидрата 1-гидроксибензотриазола, 7.0 кг (31.6 моля) хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 6.2 кг (33.4 моля) хлоргидрата 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина и 90.0 кг ацетонитрила. Смесь перемешивают и охлаждают до 5 - 10oC, используя дозирующий насос, загружают 4.6 кг (45.5 моля) триэтиламина со скоростью около 0.3 кг/минуту. Температуру загруженной смеси поддерживают при 15 - 20oC. Смесь в аппарате перемешивают, как минимум, 6 часов и дают ей нагреться до температуры окружающей среды.

В реактор емкостью 200 л загружают 60.0 л воды и 4.0 кг (47.6 моля) бикарбоната натрия и начинают перемешивание. Водный раствор бикарбоната натрия передают из реактора в аппарат. В аппарат загружают 80 л воды, а затем 90.0 л толуола. Смесь в аппарате перемешивают, как минимум, 30 минут и оставляют для разделения фаз. Нижнюю водную фазу из аппарата сливают в реактор. В аппарат загружают 50.0 кг воды. Смесь в аппарате перемешивают не менее 30 минут и оставляют для разделения фаз. Нижнюю водную фазу из аппарата сливают в реактор. В реактор загружают толуол (30.0 л), смесь в реакторе перемешивают в течение 30 минут и оставляют для разделения фаз. Нижнюю водную фазу выливают в систему для химических отходов. Толуольную фазу из реактора передают в аппарат. В реактор загружают 50 л воды и 6.8 кг (65.7 моля) химически чистой 37%-ной соляной кислоты. Разбавленную водой соляную кислоту передают из реактора в аппарат емкостью 400 л. Водный солянокислый экстракт выливают в систему для химических отходов. В реактор загружают 40.0 л