Производные оксазолидиндиона, их получение (варианты) и фармацевтическая композиция

Производные оксазолидиндиона, их получение (варианты) и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Производное 2,4-оксазолидиндиона, представленное формулой где R представляет необязательно замещенный углеводородный остаток или гетероциклическую группу; Y представляет группу, представленную -СО-, -СН(ОН)- или -NR³- (где R³ представляет необязательно замещенную алкильную группу); m = 0 или 1; n = 0, 1 или 2; А представляет C₁-C₇ двухвалентную алифатическую углеводородную группу; R¹ представляет водород или алкильную группу; кольцо Е представляет бензольное кольцо, имеющее 1 или 2 заместителя; L и М соответственно представляют водород или L и М могут быть объединены друг с другом с образованием связи; при условии, что группа не является группой где R² представляет алкильную группу, или его соль, которые превосходно снижают уровни содержания в крови сахара и липида. 6 с. и 19 з.п. ф-лы, 8 табл.

Настоящее изобретение относится к предназначенному для использования в фармацевтике новому производному оксазолидиндиона, оказывающему действие, состоящее в снижении уровней содержания сахара и липида в крови, к способу его получения и к содержащему его средству для терапии диабета.

В качестве лекарственных средств от диабета до сих пор использовали различные соединения бигуанида и соединения сульфонилмочевины. Однако в настоящее время соединения бигуанида почти не используют, поскольку они вызывают молочный ацидоз, а соединения сульфонилмочевины, оказывающие сильное действие по снижению уровня сахара в крови, часто вызывают сильную гипогликемию, что требует особого внимания при их применении. С другой стороны, известны производные тиазолидиндиона и производные оксазолидиндиона, снижающие уровни содержания в крови сахара и липида, но при этом не имеющие указанных недостатков.

Например, в JPA H3 (1991)-170478 и в WO9202520-A1 описан в качестве производных 2,4-оксазолидиндиона, имеющих заместители в положении 5, ряд производных 5- (замещенный бензил)-2,4-оксазолидиндиона, в JPB S62 (1987)-30933 описаны производные 2,4-оксазолидиндиона, замещенные алициклической углеводородной группой в положении 5, и в JPB S63 (1988) -35632 описано производное, замещенное, кроме всего прочего, замещенным ароматическим кольцом в положении 5.

Данные изобретатели провели обширные исследования производных 2,4-оксазолидиндиона и нашли, что новые производные, имеющие в качестве заместителей в 5-положении 2,4-оксазолидиндионового кольца двухвалентную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, имеющую на конце замещенный фенил, например 2- (замещенный фенил) этильную группу, 3-(замещенный фенил) пропильную группу, 4-(замещенный фенил) бутильную группу, 5-(замещенный фенил) пентильную группу и т.д., проявляют действие, обеспечивающее снижение уровней содержания в крови сахара и липида, в результате чего и появилось настоящее изобретение.

Более конкретно настоящее изобретение касается: 1. производного 2,4-оксазолидиндиона, представленного формулой где R представляет необязательно замещенные углеводородный остаток или гетероциклическую группу; Y представляет группу, представленную -CO-, -CH(OH)- или -NR³- (где R³ представляет необязательно замещенную алкильную группу); m = 0 или 1; n = 0, 1 или 2; A представляет C_1-7 двухвалентный алифатический углеводородный остаток, R₁ представляет водород или алкильную группу; кольцо E представляет бензольное кольцо, имеющее один или два заместителя; L и M соответственно представляют водород или L и M необязательно могут быть объединены друг с другом с образованием связи; при условии, что частичная формула где R' представляет алкильную группу; или его соли; 2. фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего компонента производное 2,4-оксазолидиндиона формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и 3. способа получения соединения, представленного формулой (I).

Соединения, представленные вышеприведенной формулой (I), включают соединения, представленные следующими формулами: где каждый символ имеет такое же значение, как указанное выше.

Из соединений, представленных формулами (I-A1), (I-A2) и (I-A3), предпочтительны соединения, представленные формулами (I-A1) и (I-A2), наиболее предпочтительные соединения, представленные формулой (I-A1), если иметь в виду фармакологическую активность и токсичность.

Соединения формулы (I), где L и М объединены друг с другом с образованием связи, - это соединения, представленные следующей формулой: где каждый символ имеет такое же значение, как указанное выше. A соединения формулы (I), где L и M соответственно водород, - это соединения, представленные следующей формулой: где каждый символ имеет такое же значение, как указанное выше.

У соединений, представленных вышеприведенной формулой (I- B1), существуют (E)- и (Z)-изомеры относительно двойной связи в положении 5 оксазолидиндионового кольца.

У соединений, представленных вышеприведенной формулой (I-B2), существуют (R) - и (S) -оптические изомеры вследствие наличия асимметрического атома углерода в 5-положении оксазолидиндионового кольца. Соединения, представленные вышеприведенной формулой (I-B2), включают указанные (R) - и (S) - оптические изомеры и рацемические изомеры.

Из соединений формул (I-B1) и (I -B2) предпочтительны соединения, представленные формулой (I-B2).

В качестве углеводородного радикала в необязательно замещенном углеводородном радикале, представленном символом R, служат алифатические, алициклические, алициклическо-алифатические, ароматическо- алифатические и ароматические углеводородные радикалы. В качестве алифатических углеводородных радикалов служат радикалы с 1-8 атомами углерода, включающие C_1-8 насыщенные алифатические углеводородные радикалы (например, алкильную группу), примерами которых являются метил, этил, протил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, гептил и октил, и C_2-8 ненасыщенные алифатические углеводородные радикалы (например, алкенильную и алкинильную группы), примерами которых являются этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3- пентенил, 4-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 1-гексенил, 3-гексенил, 2,4-гексадиенил, 5-гексенил, 1-гептенил, 1-октенил, этинил, 1- пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1- пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 3- гексинил, 2,4-гексадиинил, 5-гексинил, 1-гептинил и 1-октинил. В качестве алициклических углеводородных радикалов служат радикалы с 3-7 атомами углерода, включающие C_3-7 насыщенные алициклические углеводородные радикалы (например, циклоалкильную группу), примерами которых являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, C_5-7 ненасыщенные алициклические углеводородные радикалы (например, циклоалкенильную и циклоалкадиенильную группы), примерами которых являются 1- циклопентенил, 2-циклопентенил, 3-циклопентенил, 1- циклогексенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексенил, 1- циклогептенил, 2-циклогептенил, 3-циклогептенил и 2,4- циклогептадиенил. В качестве алициклическо-алифатических углеводородных радикалов служат те из радикалов, образованных путем сочетания вышеупомянутых алициклических углеводородных радикалов с алифатическими углеводородными радикалами (например, циклоалкил-алкильная группа, циклоалкенил-алкильная группа, циклоалкинил-алкильная группа), которые имеют 4-9 атомов углерода и примерами которых являются циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил, 2-циклопентенилметил, циклогексилметил, 2-циклогексенилметил, 3- циклогексенилметил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, циклогептилметил и циклогептилэтил. В качестве ароматическо- алифатических углеводородных радикалов служат С_7-9 фенилалкил, например бензил, фенетил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил и 1-фенилпропил, и C_11-13 нафтилалкил, например -нафтилметил, -нафтилэтил, -нафтилметил и -нафтилэтил. В качестве ароматических углеводородных радикалов служат те, что имеют 6-14 атомов углерода, например фенил, нафтил (-нафтил, -нафтил).

В вышеупомянутой формуле (I) в качестве гетероциклической группы в необязательно замещенной гетероциклической группе, представленной символом R, служат, например, 5-7-членные гетероциклические группы, содержащие один атом серы, атом азота или атом кислорода, 5-6-членные гетероциклические группы, содержащие 2-4 атома азота, и 5-6-членные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома азота и один атом серы или кислорода. Эти гетероциклические группы необязательно сконденсированы с 6-членным кольцом, содержащим один или два атома азота, бензольным кольцом или 5-членным кольцом, содержащим один атом серы. Примеры этих гетероциклических групп включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4- пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4- пиридазинил, 2-пиразинил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2- оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2, 4-триазол-3-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, тетразол-5-ил, бензимидазол-2-ил, индол-3-ил, 1H-индазол-3-ил, 1H-пирроло[2,3- b] -пиразин-2-ил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил, 1H-имидазо- [4,5-b]пиридин-2-ил, 1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил и 1H- имидазо[4,5-b]пиразин-2-ил. Из них предпочтительны оксазолил, тиазолил и триазолил.

В вышеприведенной формуле (I) R - предпочтительно необязательно замещенная гетероциклическая группа, а более предпочтительна необязательно замещенная оксазолильная группа.

В вышеприведенной формуле (I) углеводородный радикал и гетероциклическая группа, представленные символом R, могут, хотя и не обязательно, иметь 1-3 заместителя в способных к замещению положениях. Примеры таких заместителей включают алифатическую углеводородную группу, алициклическую углеводородную группы, арильную группу, ароматическую гетероциклическую группу, неароматическую гетероциклическую группу, атом галогена, нитрогруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную ацильную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную тиоловую группу и необязательно этерифицированную карбоксильную группу. Примеры указанных алифатических углеводородных групп включают C_1-15 неразветвленные или разветвленные алифатические углеводородные группы, например алкильную группу, предпочтительно C_1-10 алкильную группу, алкенильную группу, предпочтительно C_2-10 алкенильную группу, и алкинильную группу, предпочтительно C_2-10 алкинильную группу.

Предпочтительные примеры алкильной группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гексил, пентил, октил, нонил и децил. Предпочтительные примеры алкенильной группы включают винил, аллил, изопропенил, 1-пропенил, 2- метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил- 1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3- пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2- гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил. Предпочтительные примеры алкинильной группы включают этинил, 1-пропинил, 2- пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2- пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3- гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил. В качестве алициклической углеводородной группы служат C_3-12 насыщенные или ненасыщенные алициклические углеводородные группы, примерами которых являются циклоалкильная, циклоалкенильная и циклоалкадиенильная группы. Предпочтительные примеры циклоалкильной группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1] гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[3.2.2] нонил, бицикло[4.2.1]нонил и бицикло[4.3.1]децил. Предпочтительные примеры циклоалкенильной группы включают 2-циклопентен-1-ил, 3- циклопентен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил и 3-циклогексен-1-ил. Предпочтительные примеры циклоалкадиенильной группы включают 2,4-циклопентадиен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил и 2,5- циклогексадиен-1-ил. Упомянутая арильная группа - это моноциклическая или сконденсированная полициклическая ароматическая углеводородная группа. Предпочтительные примеры арильной группы включают C_6-14 арильные группы, такие как фенил, нафтил, антрил, фенантрил и аценафтиленил. Из них предпочтительны фенил, 1-нафтил и 2-нафтил.

Предпочтительные примеры ароматических гетероциклических групп включают ароматические моноциклические гетероциклические группы, такие как фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4- тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4- триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил; и ароматические конденсированные гетероциклические группы, такие как бензофуранил, изобензофуранил, бензо[b]тиенил, индолил, изоиндолил, 1H- индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, 1,2-бензоизоксазолил, бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, 1H-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, нафтилидинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, -карболинил, -карболинил, -карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатиинил, тиантренил, фенантридинил, фенатролинил, индолизинил, пирроло- [1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-а] пиридил, имидазо[1,2-а] пиридил, имидазо[1,5-а]пиридил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридил и 1, 2,4-триазоло[4,3-b]пиридазинил.

Предпочтительные примеры неароматической гетероциклической группы включают оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил,тиоланил, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пирролидино, пиперидино и морфолино. Примеры галогена включают фтор, хлор, бром и йод. Из них особенно предпочтительны фтор и хлор. В качестве необязательно замещенной аминогруппы служит, кроме незамещенной аминогруппы, аминогруппа (-NH₂), замещенная одним или двумя C_1-10 алкилами, C_1-10 алкенилом, C_1-10 ацилом или ароматической группой (например, метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, дибутиламино, диаллиламино, циклогексиламино, ацетиламино, пропиониламино, бензоиламино, фениламино и N-метил-N-фениламино). Необязательно замещенная ацильная группа включает незамещенную ацильную группу и замещенные ацильные группы. В качестве незамещенной ацильной группы служат формил и ацильные группы, образованные конденсацией C_1-10 алкила, C_1-10 алкенила или C_6-12 ароматической группы с карбонильной группой (например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил. пивалоил, гексаноил, гептаноил, октаноил, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил, циклогептанкарбонил, кротонил, 2-циклогексенкарбонил, бензоил и никотиноил). В качестве замещенной ацильной группы служат те, что образованы путем обеспечения возможности введения в упомянутый незамещенный ацил заместителей, таких, например, как C_1-3 алкил, C_1-3 алкокси, галоген (например, хлор, фтор, бром и т.д.), нитро, гидрокси или амино.

Необязательно замещенная гидроксильная группа включает незамещенную гидроксильную группу и замещенные гидроксильные группы, т.е. гидроксильные группы, имеющие подходящий заместитель. В качестве замещенной гидроксильной группы служат такие как защищенные гидроксил-защитной группой, например арилокси, кроме алкокси, алкенилокси, аралкилокси и ацилокси. Предпочтительные примеры алкокси включают C_1-10 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси, гептилокси, нонилокси, циклобутокси, циклопентилокси и циклогексилокси). В качестве алкенилокси служат C_2-10 алкенилокси, такие как аллилокси, кротилокси, 2-пентенилокси, 3-гексенилокси, 2- циклопентенилметокси и 2-циклогексенилметокси, и в качестве аралкилокси служит, например, фенил-C_1-4 алкилокси (например, бензилокси и фенетилокси). Предпочтительные примеры ацилокси включают C_2-4 алканоилокси (например, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси и изобутирилокси). В качестве арилокси служат C_6-14 арилокси, такие как фенокси и 4- хлорфенокси.

В качестве необязательно замещенной тиоловой группы служат, кроме тиоловой группы, те тиоловые группы, которые имеют подходящий заместитель, в частности заместитель, используемый в качестве тиол-защитной группы. Практические их примеры включают алкилтио, аралкилтио и ацилтио. Предпочтительные примеры алкилтио включают C_1-10 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, неопентилтио, гексилтио, гептилтио, нонилтио, циклобутилтио, циклопентилтио и циклогексилтио). В качестве аралкилтио служит, например, фенил- C_1-4 алкилтио (например, бензилтио и фенетилтио). Предпочтительные примеры ацилтио включают C_2-4 алканоилтио (например, ацетилтио, пропионилтио, бутирилтио и изобутирилтио).

В качестве необязательно этерифицированной карбоксильной группы служат, например, кроме незамещенной карбоксильной группы, алкоксикарбонил, например, C_2-5 алкоксикарбонилы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и бутоксикарбонил), аралкилоксикарбонил (например, C_8-10 аралкилоксикарбонилы, такие как бензилоксикарбонил), арилоксикарбонил (например, C_7-15 арилоксикарбонилы, такие как феноксикарбонил и пара-толилоксикарбонил).

Среди заместителей на углеводородном радикале и гетероциклической группе, представленными символом R, особенно предпочтительны фенил, нафтил, фурил, тиенил и C_1-3 алкил.

В вышеприведенной формуле (I) заместители на представленных символом R углеводородном радикале и гетероциклической группе, когда они являются алициклической углеводородной группой, арильной группой, ароматической гетероциклической группой или неароматической гетероциклической группой, имеют один или больше (предпочтительно 1-3) подходящих заместителей соответственно. Примеры этих заместителей включают низшие алкильные группы (C_1-6), низшие алкенильные группы (C_2-6), низшие алкинильные группы (C_2-6), циклоалкильные группы (C_3-7), арильные группы (например, фенильная и нафтильная), ароматические гетероциклические группы (например, тиенил, фурил, пиридил, оксазолил и тиазолил), неароматические гетероциклические группы (например, тетрагидрофурил, морфолино, пиперидино, пирролидино и пиперазино), аралкильные группы (C_7-9), аминогруппы, N-моно(С_1-4)алкиламиногруппы, N,N-ди(C_1-4) алкиламиногруппы, ациламиногруппу (например, ацетиламино, пропиониламино и бензоиламино), амидиногруппу, C_2-8 ацильную группу, карбамоильную группу, N- моно(C_1-4) алкилкарбамоильные группы, N,N-ди(C_1-4) алкилкарбамоильные группы, сульфамоильную группу, N-моно(C_1-4) алкилсульфамоильные группы, N, N-ди(C_1-4) алкилсульфамоильные группы, карбоксильную группу, низшие алкоксикарбонильные группы (C_2-8), гидроксильную группу, низшие алкоксигруппы (C_1-4), низшие алкенилоксигруппы (C_2-5), циклоалкилоксигруппы (C_3-7), аралкилоксигруппы (C_7-9), арилоксигруппы (например, фенилокси и нафтилокси), меркаптогруппу, низшие алкилтиогруппы (C_1-4), аралкилтиогруппы (C_7-9), арилтиогруппы (например, фенилтио и нафтилтио), сульфогруппу, цианогруппу, азидогруппу, нитрогруппу, нитрозогруппу и галоген (например, фтор, хлор, бром и йод).

В формуле (I) R представляет более предпочтительно оксазолильную, тиазолильную или триазолильную группу, которая необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из фенильной, нафтильной, фурильной, тиенильной или С_1-3 алкильной групп.

В приведенной выше формуле (I) в качестве алкильных групп, представленных символом R¹, служат, например, алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтителен в качестве радикала R¹ водород. Символ m означает 0 или 1, предпочтительно 0. Символ n означает 0, 1 или 2, предпочтительно 0 или 1, а наиболее предпочтительно 0.

Когда и m, и n равны 0, углерод, замещенный радикалом R¹, непосредственно связан с R; когда m= 0 и n=1 или 2, R непосредственно связан с -(CH₂)_n; и когда m=1 и n= 0, R непосредственно связан с углеродом, замещенным радикалом R¹.

Y представляет -CO-, -CH(OH)- или -NH₃-, предпочтительно -CH(OH) - или -N(R³)-. В качестве алкильной группы и необязательно замещенной алкильной группы, представленной R³, служат, например, C_1-4 алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобтутил, втор-бутил и трет-бутил. Примеры заместителей включают галоген (фтор, хлор, бром и йод), C_1-4 алкоксигруппы (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси), гидроксильную группу, нитрогруппу и C_1-4 ацильные группы (например, формил, ацетил и пропионил).

C_1-7 двухвалентный алифатический углеводородный радикал, представленный символом A, может быть неразветвленным или разветвленным и насыщенным или ненасыщенным. Конкретные его примеры включают насыщенные [например, -CH₂-, -CH(CH₃)-, -(CH₂)₂, -CH(CH₂H₅)-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆- и -(CH₂)₇-] и ненасыщенные упомянутые радикалы [например, -CH=CH-, -C(CH₃)= CH-, -CH= CH-CH₂, -C(C₂H₅)= CH-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, CH₂-CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH= CH-CH= CH-CH₂- и CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH₂-. Из них более предпочтительны C_1-4 насыщенные углеводородные радикалы -CH₂- или -CH₂CH₂-, а наиболее предпочтителен -CH₂CH₂-.

В формуле (I) кольцо E имеет 1 или 2 заместителя в любых замещаемых положениях. Примеры таких заместителей включают алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, атом галогена, необязательно замещенную ацильную группу и необязательно замещенную аминогруппу. Эти заместители, по существу, означают то же, что и те, которые описаны как заместители углеводородного радикала и гетероциклической группы, представленных радикалом R.

Кольцо E, то есть частичная формула предпочтительно представляет формулу где R² представляет необязательно замещенную гидроксильную группу, атом галогена, необязательно замещенную ацильную группу, нитрогруппу или необязательно замещенную аминогруппу. В качестве необязательно замещенной гидроксильной группы, атома галогена, необязательно замещенной ацильной группы и необязательно замещенной аминогруппы, представленных радикалом R², служат те, что описаны как заместители углеводородного радикала и гетероциклической группы, представленных символом R. Предпочтительные примеры R² включают необязательно замещенную гидроксильную группу или атом галогена, более предпочтительно низшую (C_1-4) алкоксигруппу.

Соединение, у которого частичная формула в общей формуле (I) представляет формулу где R' представляет алкильную группу, не является соединением в соответствии с настоящим изобретением. В качестве алкильной группы, представленной символом R', служат те группы, которые описаны как заместители углеводородного радикала и гетероциклической группы, представленных символом R.

Предпочтительные примеры соединений, представленных формулой (I), включают соединения формулы (I), у которых R - оксазолил, тиазолил или триазолил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из фенила, нафтила, фурила, тиенила и C_1-3 алкила; m=0; n=0; или 1; R¹ - водород; кольцо E, то есть частичная формула представляет формулу и R² - C_1-4 алкоксигруппа; A - -CH₂CH₂-; и L и M - оба водород.

Предпочтительные конкретные примеры соединения, представленного формулой (I), включают (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-метоксифенил] пропил]-2,4-оксазолидиндион; (S)-(-)-5-[3-[4-[2-(фурил)-5-мeтил-4-oкcaзoлилмeтoкcи] -3-метоксифенил] пропил]-2,4-оксазолидиндион; 5-[3-[3-фтор-4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)фенил] пропил]-2, 4-оксазолидиндион; 5-[5-[3-метокси-4-(5-метил-2-фенил-4- оксазолилметокси)фенил]-пентил]-2,4-оксазолидиндион и 5-[3-[3,5-диметокси-4-[2-[(E)-стирил]-4-оксазолилметокси]- фенил]пропил] -2,4-оксазолидиндион.

Из указанных соединений особенно предпочтителен (R)-(+) -5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3- метоксифенил] пропил]-2,4-оксазолидиндион.

В качестве солей соединения (I) в соответствии с настоящим изобретением предпочтительны фармацевтически приемлемые соли, примерами которых являются соли, образованные с неорганическим основанием, соли, образованные с органическим основанием, соли, образованные с неорганической кислотой, соли, образованные с органической кислотой, и соли, образованные с основными и кислыми аминокислотами. Предпочтительные примеры солей, образованных с неорганическим основанием, включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия и соли калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и соли магния; а также соли алюминия и соли аммония. Предпочтительные примеры солей, образованных с органическим основанием, включают соли, образованные, например, с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином и N,N'-дибензилэтилендиамином. Предпочтительные примеры солей, образованных с неорганической кислотой, включают соли, образованные, например, с хлористоводородной, бромистоводородной, азотной, серной и фосфорной кислотами. Предпочтительные примеры солей, образованных с органической кислотой, включают соли, образованные, например, с муравьиной, уксусной, трифторуксусной, фумаровой, щавелевой, винной, малеиновой, лимонной, янтарной, яблочной, метансульфо-, бензолсульфо- и пара-толуолсульфокислотами. Предпочтительные примеры солей, образованных с основной аминокислотой, включают соли, образованные, например, с аргинином, лизином и орнитином, а предпочтительные примеры солей, образованных с кислой аминокислотой, включают соли, образованные, например, с аспарагиновой и глутаминовой кислотами. Среди указанных солей наиболее предпочтительны соли натрия и соль калия.

Соединение (I) или его фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением менее токсичны и обладают действием, обеспечивающим снижение уровня содержания сахара и липида в крови и повышение чувствительности к инсулину, и могут быть использованы как таковые или в сочетании, например, с известными фармакологически приемлемыми носителем, эксципиентом и наполнителем в качестве лекарственного средства от диабета и гипотензивного средства для млекопитающих (например, людей, мышей, крыс, кроликов, собак, кошек, быков, лошадей, свиней, обезьян).

Соединение (I) или его фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением обладают действием, обеспечивающим подавление разрастания опухолевых клеток, и могут быть использованы в качестве противоопухолевого средства.

Соединение (I) в соответствии с настоящим изобретением проявляет низкую токсичность. Например, пероральное введение соединения рабочего примера 22 при дозе 10 мг/кг/день в течение 14 дней в организм мышей не вызывало изменения массы тела и массы печени по сравнению с контрольной группой (животные не были убиты). И еще, пероральное введение крысам соединений рабочих примеров 13 и 14 соответственно при дозе 30 мг/кг/день в течение 4 недель не приводило к смерти.

Введение обычно осуществляют перорально в форме, например, таблеток, капсул (включая мягкие капсулы и микрокапсулы), порошков и гранул и, в зависимости от случая заболевания, неперорально, в виде, например, лекарственных форм для инъекций, суппозиториев и пилюль. Дозы для взрослых в случае перорального введения находятся в пределах от 0,05 до 10 мг/кг/день, желательно с введением от одного др трех раз в день.

Соединение (I) в соответствии с настоящим изобретением, смешанное с фармацевтически приемлемыми носителями, может быть введено перорально или неперорально в виде твердых лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, гранулы и порошки, или в виде жидких лекарственных форм, таких как сиропы и лекарственные формы для инъекции.

В качестве фармацевтически приемлемых носителей используют традиционные органические или неорганические носители для фармацевтических препаратов, в частности, например, эксципиенты, смазывающие вещества, связывающие вещества и разрыхлители для твердых лекарственных форм, и растворители, солюбилизаторы, суспендирующие вещества, изотонизирующие вещества, буферные вещества и местно-анестизирующие анестезирующие средства для жидких лекарственных форм. И при необходимости используют еще такие добавки, как антисептик, антиоксиданты, красящие и подслащивающие вещества. Предпочтительными примерами эксципиентов являются лактоза, сахароза, D-маннит, крахмал, кристаллическая целлюлоза и светлый диоксид кремния. Предпочтительные примеры смазывающих веществ включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк и коллоидный оксид кремния. Предпочтительные примеры связывающих веществ включают кристаллическую целлюлозу, сахар, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Предпочтительные примеры разрыхлителей включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, натрий-кросскармелозу и натрий-карбоксиметиловый крахмал. Предпочтительные примеры растворителей включают дистиллированную воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макрогол, сезамовое масло и кукурузное масло. Предпочтительные примеры солюбилизаторов включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трис-аминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия и цитрат натрия. Предпочтительные прмеры суспендирующих веществ включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионат, лецетин, бензалконийхлорид, бензэтонийхлорид, глицеринмоностеарат, и гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза. Предпочтительные примеры изотонизирующих веществ включают хлорид натрия, глицерин и D-маннит. Предпочтительные примеры буферных веществ включают буферные растворы фосфата, ацетатов, карбонатов и цитратов. Предпочтительные примеры местно-анестезирующих веществ включают бензиловый спирт. Предпочтительные примеры антисептиков включают сложные эфиры параоксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроацетовую кислоту и сорбиновую кислоту. Предпочтительные примеры антиоксидантов включают сульфиты и аскорбиновую кислоту.

Ниже дается описание способа получения соединения (I) в соответствии с настоящим изобретением.

СПОСОБ A где каждый символ имеет такое же значение, как указанное выше.

Соединение (I-B1) может быть получено путем конденсации соединения (II) с 2,4-оксазолидиндионом. Эту реакцию проводят в растворителе в присутствии основания. В качестве растворителя служат спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и 2-метоксиэтанол; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран: N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и уксусная кислота. В качестве основания используют алкоксид натрия (например, метоксид натрия и этоксид натрия), карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид натрия, ацетат натрия и вторичный амин, такой как пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, диэтиламин и диизопропиламин. Количество используемого 2,4-оксазолидиндиона находится в пределах от 1 до 10 молярных эквивалентов, предпочтительно 1-5 молярных эквивалентов, относительно соединения (II). Эту реакцию проводят при температуре в пределах от 0 до 150^oC, предпочтительно от 20 до 100^oC, в течение перйода времени в пределах от 0,5 до 30 часов.

Соединение (I-B1), получаемое в соответствии с вышеописанным способом, в некоторых случаях получают в виде смеси (E-)-соединения и Z-соединения по отношению к двойной связи в 5-положении 2,4-оксазолидиндиона.

Полученное описанным образом производное (I-B1) 2,4-оксазолидиндиона может быть выделено и очищено известными способами выделения и очистки, такими как концентрация, концентрация под пониженным давлением, экстракция растворителями, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос и хроматография.

СПОСОБ B где Z представляет водород, низшую алкильную группу или аралкильную группу, а другие символы означают то же, что указано выше.

В приведенной выше формуле (III) в качестве низшей алкильной группы, представленной символом Z, служит C_1-4 алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет- бутил) Аралкильная группа, представленная символом Z, означает алкильную группу, имеющую арильную группу в качестве заместителя (арилалкильная группа). Примеры арильной группы включают фенил и нафтил, которые могут быть необязательно замещены вышеупомянутыми низшими алкильными группами (C_1-4), атомами галогена (например, фтора, хлора, брома, йода), гидроксильной группой и нитрогруппой. Примеры алкильной группы включают C_1-4 алкильные группы, например метил, этил и пропил. Предпочтительные примеры аралкильной группы включают бензил, фенетил, 3-фенилпропил, (1-нафтил) метил и (2-нафтил)-метил. Из них предпочтительны бензил и фенетил.

Соль щелочного металла соединения (I -B2) может быть получена путем обеспечения возможности химического взаимодействия соединения (III) с цианатом щелочного металла, таким как цианат калия или цианат натрия. Затем соль щелочного металла обрабатывают кислотой, чтобы получить соединение (I-B2). Реакцию соединения (III) с цианатом щелочного металла проводят в подходящем растворителе. В качестве растворителя обычно используют спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, 2-метоксиэтанол и бутанол; N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид, ацетонитрил или подходящую их смесь. Количество используемого цианата щелочного металла находится в пределах от 1 до 10 молярных эквивалентов, предпочтительно 1-5 молярных эквивалентов, относительно соединения (III).

Температура реакции находится в пределах от 0 до 180^oC, предпочтительно от 30 до 150^oC, а время реакции - в пределах от 0,5 до 100 часов. Полученную описанным образом соль щелочного металла соединения (I-B2) обрабатывают кислотой традиционным способом, чтобы получить соединение (I-B2) Эту кислотную обработку проводят в присутствии или отсутствии подходящего растворителя. Примеры растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, 2-метоксиэтанол и бутанол; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и 1,1,2,2-тетрахлорэтан; этилацетат, ацетонитрил, или подходящую смесь этих растворителей. В качестве кисло