Производные эритромицина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения

Производные эритромицина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения

Реферат

 

Описываются новые производные эритромицина общей формулы (I), где значения R и Z указаны в п.1 формулы, которые проявляют свойства антибиотиков. Соединения можно использовать в качестве медикаментов при лечении инфекций чувствительными микробами, в частности стафилококковых инфекций, таких, как стафилококковый сепсис и др. Описываются также способ их получения, фармацевтические композиции на их основе и промежуточные соединения. 4 с. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым производным эритромицина, к способу их получения, к фармацевтической композиции на их основе и к промежуточным соединениям.

Изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I): в которых R представляет радикал -(CH₂)_nAr, в котором n = 3, 4 или 5 и Ar представляет радикал гетероциклический, несущий в случае необходимости один или несколько заместителей, выбираемый в группе радикалов: и Z представляет атом водорода или остаток кислоты, а также к их солям присоединения кислот.

В качестве примера солей присоединения производных формулы I с минеральными или органическими кислотами можно назвать соли, образованные с кислотами уксусной, пропионовой, трифторуксусной, малеиновой, винной, метансульфокислотой, бензолсульфокислотой, паратолуолсульфокислотой, соляной, бромистоводородной, йодистоводородной, серной, фосфорной и особенно с кислотами стеариновой, этилянтарной или лаурилсерной.

Гетероциклический радикал может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбираемыми из группы, образованной C₁-C₆-алкилом, C₁-C₆-алкоксилом, трифторметокси, галоидом.

Когда гетероциклический радикал содержит несколько циклов (связанных между собой или конденсированных), один или несколько заместителей могут находиться на одном и/или на другом из циклов, гетероциклических или карбоциклических; так, например, если гетероциклическое кольцо соединено или конденсировано с радикалом арила, то гетероциклическое кольцо и кольцо арила могут оба нести один или несколько заместителей.

Радикал алкил представляет предпочтительно радикал метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил.

- галоген представляет предпочтительно фтор, хлор или бром, - остаток карбоновой кислоты представляет предпочтительно остаток ацетила, пропионила, бутирила, изобутирила, н-валерила, изовалерила, трет-валерила и пивалила.

Изобретение касается особенно соединений формулы (I), в которой Z представляет собой атом водорода, и соединений формулы (I), в которой n равно числу 4.

Более конкретно изобретение касается соединений формулы (I), в которой Ar представляет радикал: в случае необходимости замещенный, а также соединений формулы (I), в которых R представляет радикал: в случае необходимости замещенный, а также соединений формулы (I), в которых Ar представляет радикал: в случае необходимости замещенный, и особенно соединений формулы (I), в которых Ar представляет радикал: в случае необходимости замещенный.

Изобретение относится особенно к соединениям формулы (I), получение которых описано ниже в экспериментальной части. Среди полученных соединений изобретения можно назвать следующие соединения: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(окси-карбонил((4-(4- фенил-1H-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин; 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(3H- имидазо(4,5-b)пиридин-3-ил)бутил)имино))эритромицин; 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(1H- имидазо(4,5-b)пиридин-1-ил)бутил)имино))эритромицин; 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4-(4- хлорфенил)1H-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин; 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4-(2- метоксифенил)1H-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин; 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4-(4- фторфенил)1H-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин; 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(7- метокси-4-хинолинил)бутил)имино))эритромицин; 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(2-(2- пиридинил)4-тиазолил)бутил)имино))эритромицин; 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(3-(3- пиридинил)1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин; и особенно 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4-(3- пиридинил)1H-имидазол-1-ил)бутил)(имино))эритромицин.

Продукты общей формулы (I) имеют очень высокую антибиотическую активность, в отношении таких грамположительных бактерий, как стафилококки, стрептококки, пневмококки.

Соединения согласно изобретению можно, следовательно, использовать в качестве медикаментов при лечении инфекций чувствительных к медикаментам, в частности, стафилоккоковых инфекций, таких как стафилококковый сепсис, злокачественные стафилококки лица или кожи, пиодермита, септические или гнойные раны, фурункулы, карбункулы, флегмоны, рожистые воспаления и угри, таких стафилококковых заболеваний, как первичные острые или с послегриппозные ангины, бронхопневмония, гнойные легочные, и стрептококковых инфекций, таких как острые ангины, отиты, синуситы, скарлатина, пневмококковых, таких как пневмония, бронхит; бруцеллез, дифтерия, и гонококковых инфекций.

Соединения настоящего изобретения являются также активными против инфекций, вызванных микробами Haemophilus infuenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Foxoplasma или микробами типа Mycobacterium, Listeria, Meningocoques и Campylobacter. Соединения формулы (I), а также их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот могут использоваться в качестве антибиотиков.

В качестве таких антибиотиков можно, например, использовать предпочтительные соединения формулы (I), указанные выше, в частности, соединения примеров 1, 2, 3 и 29-35, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих в качестве действующего начала, по меньшей мере, одно из определенных выше соединений.

Эти композиции можно вводить оральным, ректальным, парентеральным путем или наносить локально на кожу и на слизистые оболочки, но предпочтительным методом введения является оральный путь.

Они могут быть твердыми или жидкими и иметь фармацевтические формы, используемые обычно в медицине, например, простые таблетки или драже, желатиновые капсулы, гранулы, свечи, препараты для инъекций, мази, кремы, гели; их готовят обычными методами. Действующее начало можно вводить в композиции вместе с эксципиентами, применяемыми обычно в этих фармацевтических составах, такими как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, жирные вещества животного или растительного происхождения, парафиновые производные, гликоли, различные смачивающие агенты, диспергаторы или эмульгаторы и консерванты.

Эти композиции могут также выпускаться в форме порошка, годного для растворения по мере необходимости в соответствующем растворителе, например, в апирогенной стерильной воде.

Вводимая доза изменяется в зависимости от вида заболевания, от пациента, от метода введения и от используемого соединения. Она может составлять, например, от 50 мг до 300 мг в день при оральном введении взрослому пациенту соединения примера 1 или примера 2.

Изобретение касается также способа получения соединений формулы (I), заключающегося в том, что соединение формулы (II): в котором Z' представляет остаток кислоты, подвергают взаимодействию с соединением формулы (III): RNH₂, в которой R определен выше, с получением соединений формулы (I_A): в которых R и Z' имеют указанное выше значение, затем полученное соединение формулы (I_A), в случае необходимости, подвергают действию агента высвобождения функции гидроксила в положении 2' и/или, в случае необходимости, действию кислоты для образования соли; - причем реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) проводят в таком растворителе, как например, ацетонитрил, диметилформамид или тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диметилсульфоксид; - гидролиз функции сложного эфира в положении 2' осуществляют при помощи метанола или водной соляной кислоты; - и солеобразование осуществляют с помощью кислот по классическим методам.

Соединения формулы (II), используемые как исходные продукты, описаны и заявлены в европейской заявке на патент 0596802.

Соединения формулы RNH₂ представляют собой в общем известные продукты, однако конкретные соединения, используемые для получения соединений в примерах заявки, являются новыми и сами составляют объект изобретения, и их получение описано ниже.

Соединения формулы (III); RNH₂ можно получать, например, способами, описанными в J.Med.Chem. (1982), том 25, стр. 947 и следующие, Tetrahedron Letters, том 32, N 14, стр. 1699-1702, (1991); J. Org. Chem. 54 (18) 4298, 301 (1989); J.Orq.Chem. 28 (101) 2589 91 (1963) или патент ФРГ 3406416; J.Org.Chem. 6-895-901 (1941) или Synth. Commun. 17 (14) 1741-8 (1987).

Более конкретно изобретение касается аминов формулы (III), определенной выше, получение которых подробно изложено ниже.

В частности, изобретение относится к следующим аминам: 4-фенил-1H-имидазол-1-бутанамин, 3H-имидазо(4,5-b)-пиридин-3-бутанамин, 1H-имидазо(4,5-b)-пиридин-1-бутанамин, 2-фенил-4-хинолинбутанамин, 1H-бензотриазол-1-бутанамин, 2H-бензотриазол-2-бутанамин, 1-метил-1H-имидазо(4,5-c)-пиридин-2-бутанамин, 3-метил-3H-имидазо(4,5-c)-пиридин-2-бутанамин, 5-хлор-1H-бензимидазол-1-бутанамин, 7-метокси-4-хинолинбутанамин, 1H-имидазо(4,5-c)-пиридин-1-бутанамин, 9H-пурин-9-бутанамин, 1-метил-1H-индол-4-бутанамин, 3-фенил-1H-1,2,4-триазол-1-бутанамин (хлоргидрат), 5-фенил-1H-тетразол-1-бутанамин (хлоргидрат), 2-бензотиазолбутанамин, 4-(тиено(2,3-b)-пиридин-4-ил-бутанамин, 5,6-диметил-1H-бензимидазол-1-бутанамин, 3-хинолинбутанамин, 2-хинолинбутанамин, 5-имидазо[4,5-c]пиридин-5-бутанамин, 1-метил-1H-бензимидазол-2-бутанамин, 6-хлор-1H-бензимидазол-2-бутанамин, 2-метил-1H-бензимидазол-2-бутанамин, 4-(4-хлорфенил)-1H-имидазол-1-бутанамин, 2-(3-пиридинил)тиазол-5-бутанамин, 7-метоксихинолин-4-бутанамин, 4-(4-фторфенил)-1H-имилазол-1-бутанамин, 4-(2-метоксифенил)-1H-имидазол-1-бутанамин, 3-(3-пиридинил)-1H-1,2,4-триазол-1-бутанамин, 4-(3-пиридинил)-1H-имидазол-1-бутанамин, 2-(2-пиридинил)тиазол-4-бутанамин, 2-фенилтиазол-4-бутанамин, 4-(4-метоксифенил)-1H-имидазол-1-бутанамин, изохинолин-4-бутанамин, хиназолин-4-бутанамин, 4,5-дифенил-1H-имидазол-1-бутанамин, 4-(3-метоксифенил)-1H-имидазол-1-бутанамин, 4-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-имидазол-1-бутанамин, 1,2,3,6-тетрагидро-1H-диметил-2,6-диоксо-7H-пурин-7-бутанамин, 2-(4-пиридинил)тиазол-4-бутанамин, 1H-индол-1-бутанамин, 2-(3-пиридинил)тиазол-4-бутанамин, а также их соли присоединения с кислотами.

Пример 1: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(4- фенил-1H-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.

Нагревают до 63^oC смесь 0,705 г продукта 2'-ацетат-11-деокси 10,11-дидегидро-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил))окси)-12-O-((1H-имидазол-1-ил)карбонил)6-O-метил-3- оксоэритромицина (полученного как указано в примере 1C европейской заявки на патент EP 0596802) в 3 мл ацетонитрила, содержащего 10% воды, и 1,08 г 4-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)бутанамина. Поддерживают реакционную смесь при этой температуре в течение 5 часов. Оставляют до возвращения к комнатной температуре, выливают реакционную смесь в раствор кислого фосфата натрия, экстрагируют этилацетатом. Промывают органические фазы водой, сушат их, фильтруют и концентрируют. Получают 1,5 г продукта, к которому добавляют 210 мл метанола. Поддерживают при перемешивании в течение 16 часов в атмосфере азота при комнатной температуре. Концентрируют и получают 1,4 г продукта, который очищают хроматографией на двуокиси кремния, элюант CH₂Cl₂ - MeOH - NH₄OH (93-7-0,4). Концентрируют и получают 0,305 г искомого сырого продукта, который перекристаллизовывают из простого изопропилового эфира, промывают, сушат при 50^oC при пониженном давлении. Таким образом получают 0,267 г искомого продукта с точкой плавления 222-231^oC.

ЯМР CDCl₃ ппм.

_D = +18^o (c = 0,9 CHCl₃).

0,84 (t): CH₃-CH₂; 1,01 (d)-1,17 (d)-1,24 (d): CH₃-CH; 1,30 (d)-1,38 (d), 1,34-1,47; 6 и 12-Me; 2,27 (s): N(Me)₂; 2,45 (-): H'₃; 2,61 (m): H₈; 2,63 (s): 6-OMe; 3,04 (-): H₄; 3,13 (q): H₁₀; 3,18 (dd): H'₂; 3,53 (-): H'₅; 3,56 (s): H₁₁; 3,87 (q): H₂; 3,99 (t): CH₂NC; 4,23 (d): H₅; 4,27 (d): H'₁; 4,94 (dd): H₁₃; 7,26 (s): H''₅; 7,5 (s): H''₂; 7,20: H в пара-положении; 7,35: H в мета-положении; 7,76: H в орто-положении.

Приготовление 1: 4-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)бутанамин.

Стадия A: 2-(4-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)бутил)-1H-изоиндол-1,3(2H)дион.

Прикапывают в течение 1 часа 30 минут раствор, содержащий 5,05 г 4-фенил-1H-имидазола в 25 см³ диметилформамида, в смесь 7 см³ диметилформамида и 2,02 г гидрида натрия. Затем вводят 10,86 г N-4-бромбутилфталимида растворенного в 25 см³ диметилформамида. Доводят полученный раствор до 70^oC в течение приблизительно 1 часа 30 минут. Оставляют до возвращения к комнатной температуре, концентрируют полученный раствор, поглощают водой, экстрагируют этилацетатом. Промывают органические фазы водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 15 г продукта, который перекристаллизовывают из этилацетата. Осушают полученный продукт, промывают его этилацетатом и сушат при пониженном давлении при 50^oC. Получают 5,5 г искомого продукта, с точкой плавления 130-132^oC.

ЯМР CDCl₃ ппм.

1,75 (m) (2H)-1,86 (m) (2H): CH₂ центральные; 3,74 (t): 2H; 4,03: 2H; 7,22 (t): 2H H₄; 7,26 (m): 1H H'₃; 7,36 (t): 2H H₃ и H₅; 7,56 (d): H'₅; около 7,73 (m): 4H; около 7,86 (m): H₂ и H₆.

Стадия B: 4-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)бутанамин.

Поддерживают при флегме в течение 8 часов смесь 3,45 г полученного на стадии A продукта, 100 мл этанола и 0,97 мл гидразингидрата. Концентрируют реакционную смесь, добавляют приблизительно 50 мл 2 н. гидроксида натрия, экстрагируют этилацетатом. Промывают органические фазы при помощи 2 н. гидроксида натрия, затем хлорида натрия. Сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 2,21 г искомого продукта.

ЯМР CDCl₃ ппм.

1,47 (m) - 1,87 (m): CH₂ центральные; 2,73 (t), 3,97: -CH₂-NH₂; 7,20 (d): H'₃; 7,50 (d): H'₅; 7,37 (t шир.) 2H: H₃ и H₅; 7,24 (it) 1H: H₄; 7,77 (m) 2H: H₂ и H₆.

Пример 2: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(3H- имидазо(4,5-b)пиридин-3-ил)бутил)имино))эритромицин.

Растворяют 708,2 мг 2'-ацетат-11-деокси-10,11-дидегидро-3-де((2,6- дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)-12-O-((1H- имидазол-1-ил)карбонил)6-O-метил-3-оксо-эритромицина (полученного как указано в примере 1C европейской заявки на патент EP 0596802) и 958 мг 3H-имидазо-(4,5-b)пиридин-3-бутанамина в 2,82 см³ ацетонитрила и 0,28 см³ воды. Доводят реакционную смесь до 80^oC. Оставляют до возвращения к комнатной температуре и выливают в раствор кислого фосфата натрия. Экстрагируют хлористым метиленом и промывают водой. Собирают водные фазы и снова экстрагируют. Сушат, фильтруют, споласкивают и получают 826 мг продукта. Растворяют полученный продукт в 16,5 см³ метанола. Поддерживают реакционный раствор при перемешивании при комнатной температуре в течение 20 часов. Получают 789 мг искомого сырого продукта, который очищают хроматографией, элюант: смесь хлористого метилена, метанола, раствора аммиака (94-16-0,4). Получают 327 мг искомого продукта с точкой плавления 200^oC.

_D = +13^o c = 1% CHCl₃.

ЯМР CDCl₃ 400 мГц ппм.

0,85 (t): CH₃-CH₂; 1,01 (d)-1,16 (d)-1,25 (d): CH₃-CH;1,30 (d) -1,26 (d), 1,35 и 1,47: 6 и 12 Me; около 1,63 и около 1,98: центральные CH₂ цепи; 2,27 (s): N(CH₃)₂; 2,46 (m): H'₃; около 2,59 (m): H₈ 2,61 (s) 6-OMe; 3,07 (m): H₄; 3,12 (q шир.: H₁₀; 3,18 (dd): H₂; 3,54 (m): H'₅; 3,57 (s): H₁₁; 3,85 (q): H₂; 4,24 (d): H₅; 4,29 (d): H'₁; 4,93 (dd): H₁₃; 7,21 (dd): H₆; 8,04 (dd): H₇ ароматические; 8,11 (s): H₂; 8,38 (dd): H₅.

Пример 3: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L- рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(1H- имидазо(4,5-b)пиридин-1-ил)бутил)имино))эритромицин.

Добавляют 708 мг 2'-ацетат-11-деокси-10,11-дидегидро-3-де((2,6- дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)окси)-12-O-((1H- имидазол-1-ил)карбонил)6-O-метил-3-оксо-эритромицина (полученного как указано в примере 1C европейской заявки на патент EP 0596802) в раствор, содержащий 953 мг 1H-имидазо(4,5-b)пиридин-1-бутанамина, 2,82 см³ ацетонитрила и 0,28 см³ воды. Доводят реакционную смесь до 55^oC. Поддерживают при этой температуре в течение 44 часов и добавляют 0,5 см³ ацетонитрила. Продолжают нагревание при 55^oC в течение 20 часов. Оставляют до возвращения к комнатной температуре и выливают в насыщенный раствор кислого фосфата натрия. Экстрагируют водную фазу хлористым метиленом и промывают водой хлорметиленовую фазу. Сушат на сульфате натрия, фильтруют и выпаривают. Получают 806 мг продукта, к которому добавляют 16,1 см³ метанола. Поддерживают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов и выпаривают досуха. Получают 656 мг продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния; элюант: смесь CH₂Cl₂-MeOH-NH₃ (94-6-0,4).

Получают сырой целевой продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью CHCl₃-MeOH-NH₄OH (94-6-0,4). После растворения остатка в смеси этилацетат с простым изопропиловым эфиром, фильтрования и выпаривания досуха получают целевой продукт.

Т. пл. = 203^oC.

_D = 17,6^o c = 1% CHCl₃.

0,81 (t): CH₃-CH₂; 1,00 (d)-1,17 (d)-1,25 (d)-1,31 (d)-1,38 (d): CH₃-CH; 1,35 (s)-1,47 (s): 6 и 12-CH₃; 1,68 (m) и 1,93 (m): центральные CH₂ цепи; 2,27 (s): N(CH₃)₂; 2,61 (s): 6-OCH₃; 2,45 (m): H'₃; около 2,60 (m в замаскированной части): H₈; 3,07 (m): H₄; около 3,15 (q шир): H₁₀; 3,18 (dd): H'₂; 3,56 (s): H₁₁; 3,53 (m): H'₅; 3,60-3,80 (m): CO-N-CH₂; 3,87 (q): H₂; около 4,25 (m): CH₂-N-C=; 4,24 (d): H₅; 4,28 (d): H'₁; 4,91 (dd): H₁₃; 7,21 (dd, J = 5 и 8): H₆; 7,80 (dd, J = 8 и 1,5): H₇ ароматические; 8,56 (dd, J = 5 и 1,5): H₅; 8,15 (s): H₂ + CH₂Cl₂.

Приготовление 2: Получение аминов, используемых в качестве исходных продуктов в примерах 2 и 3: 3H-имидазо(4,5-b)пиридин-3-бутанамин и 1H-имидазо(4,5-b)пиридин-1- бутанамин.

Стадия a: В раствор 5,95 г 4-азабензимидазола и 15,5 г N-4-бромбутилфталимида в 30 см³ диметилформамида добавляют 10,3 г карбоната калия. Смесь перемешивают 20 часов при комнатной температуре. Нерастворенный продукт фильтруют, споласкивают хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водой, затем сушат на сульфате магния и выпаривают; полученный маслянистый остаток промывают петролейным эфиром, затем изопропиловым эфиром. Получают 16,3 г сырого продукта, который очищают хроматографией на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористого метилена с ацетоном, и получают 4,9 г продукта (A), т. пл. = 143^oC и 3,9 г продукта (B); т. пл. = 172^oC.

Стадия b1: 3H-имидазо(4,5-b)пиридин-3-бутанамин (исходный продукт в примере 2).

Доводят до температуры кипения в течение 19 часов смесь 32,86 г продукта (A), полученного выше, 697 см³ этанола и 20 см³ гидразина. Оставляют до возвращения к комнатной температуре. Фильтруют, споласкивают и выпаривают досуха. Поглощают хлористым метиленом, фильтруют, споласкивают и выпаривают досуха. Получают 18,87 г целевого продукта.

ЯМР CDCl₃ - 250 мГц.

1,52 (m) -2,00 (m): 2 CH₂ центральные; 1,63 (s - шир): подвижные 2H; 2,76 (t): CH₂-CH₂-NH₂; 7,24 (dd, J = 8 и 5): H₆; 8,08 (dd, J = 8 и 1,5): H₇; 8,40 (dd, J = 5 и 1,5): H₅; 8,08 (s): H₂.

Стадия b2: 1H-имидазо(4,5-b)пиридин-1-бутанамин (исходный продукт в примере 3).

Доводят до температуры кипения в течение 21 часа смесь 32 г продукта (B), полученного выше, 640 см³ этанола и 24,8 см³ гидразина. Оставляют до возвращения к комнатной температуре. Фильтруют, споласкивают этанолом и выпаривают при пониженном давлении. Поглощают хлористым метиленом, фильтруют, споласкивают и выпаривают досуха. Получают 19,5 г целевого продукта.

ЯМР CDCl₃.

1,45 (m)-1,96 (m): 2 центральные CH₂; 2,74 (t): CH₂-NH₂; около 1,45 (m): подвижный; 7,24 (dd, J = 8 и 5): H₆; 7,75 (dd, J = 8 и 1,5): H₇; 8,58 (dd, J = 5 и 1,5): H₅; 8,13 (s): H₂ + EtOH.

Работая как указано выше и используя соответствующие амины, получают следующие продукты: Пример 4: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (тиено(2,3-b)пиридин-4-ил)бутил)имино))эритромицин.

Т. пл. = 176 - 178^oC.

_D = +17^o c = 0,9% в CHCl₃.

Пример 5: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(3- фенил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.

Т. пл. = 208 - 210^oC.

_D = +17^o c = 1% в CHCI₃.

Пример 6: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(1- метил-1H-имидазо(4,5-c)пиридин-2-ил)бутил)имино))эритромицин.

_D = +19^o c = 1% CHCl₃.

Пример 7: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-мeтил- aльфa-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(3- метил-3H-имидазо(4,5-c)пиридин-2-ил)бутил)имино))эритромицин.

_D = + 16^o CHCl₃ = 1% Пример 8: 11,12-цидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(7- метокси-4-хинолинил)бутил)имино))эритромицин.

_D = +15,8^o c = 1% CHCl₃.

Пример 9: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(5- фенил-1H-тетразол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.

Т. пл. = 132 - 134^oC.

_D = +25^oC c = 1% CHCl₃.

Пример 10: 11,12-дидеокси-3-((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(2- бензотиазолил)бутил)имино))эритромицин.

Т. пл. = 179-181^oC.

_D = +18^o c = 1% CHCl₃.

Пример 11: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (2-(3-пиридинил)-4-тиазолил)бутил)имино))эритромицин.

Т. пл. = 150 - 152^oC.

_D = +17^o c = 0,9% CHCl₃.

Пример 12: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (2-(3-пиридинил)-5-тиазолил)бутил)имино))эритромицин.

Т. пл. = 155 - 159^oC.

_D = 12^o c = 1% CHCl₃.

Пример 13: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(9H- пурин-9-ил)бутил)имино))эритромицин.

Пример 14: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(1H- имидазо(4,5-c)пиридин-1-ил)бутил)имино))эритромицин.

r_f = 0,42 CHCl₃ + 8% MeOH с 8% NH₄OH.

Пример 15: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((5-(1H- бензимидазол-1-ил)фенил)имино))эритромицин.

Получен из 2-(4-бромпентил)-1H-изо-индол-1,3-(2H)-диона.

Пример 16: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((5- хлор-1H-бензимидазол-1-ил)бутил)имино)эритромицин.

Т. пл. = 145 - 148^oC.

Пример 17: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-12,11-(оксикарбонил((4-(1H- индол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.

Пример 18: 11,12-дидеокси-3-де(2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(1- метил-1H-индол-4-ил)бутил)имино))эритромицин.

_D = 20%, c = 1% CHCl₃.

Пример 19: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(2- фенил-4-хинолинил)бутил)имино))эритромицин.

Т. пл. = 195 - 197^oC.

Пример 20: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(1H- бензотриазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.

Т. пл. = 200 - 202^oC.

Пример 21: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(2H- бензотриазол-2-ил)бутил)имино))эритромицин.

Т. пл. = 164 - 165^oC.

Пример 22: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(5,6- диметил-1H-бензимидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.

Т. пл. = 174 - 176^oC.

Пример 23: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(3- хинолинил)бутил)имино))эритромицин.

Т. пл. = 195-197^oC.

Пример 24: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(2- хинолинил)бутил)имино))эритромицин.

Т. пл. = 179 - 181^oC.

Пример 25: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(2- метил-1H-бензимидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.

Т.пл. = 128 - 132^oC.

Пример 26: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(6- хлор-1H-бензимидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.

Т. пл. = 192 - 194^oC.

Пример 27: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(1- метил-1H-бензимидазол-2-ил)бутил)имино))эритромицин.

Пример 28: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(5H- имидазо)-4,5-c)пиридин-5-ил)бутил)имино))эритромицин.

_D = 12,2 c = 1% CHCl₃.

Пример 29: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (4-(4-хлорфенил)-1H-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.

Нагревают 7 часов до 75^oC 1 г 2'-ацетат-11-деокси-10,11-дидегидро- 3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)-12-O-((1H-имидазол-1-ил)карбонил)6-O- метил-3-оксо-эритромицина (полученного как указано в примере 1C европейской заявки на патент EP 0596802) в 4 см³ ацетонитрила, содержащего 10% воды с 1,4 г 4-(4-хлорфенил)-1H-имидазол-1-бутанамина. Оставляют до возвращения к комнатной температуре, разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, сушат, выпаривают растворитель и получают 2,3 г продукта, ацетилированного в положении 2'. Добавляют 60 мл метанола и поддерживают 16 часов при перемешивании, выпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюент: CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 95-5-0,4), концентрируют и кристаллизуют остаток из простого эфира. Сушат кристаллизованный продукт при пониженном давлении при 80^oC и получают 381 мг целевого продукта. Т. пл. 192 - 194^oC.

ЯМР CDCl₃ ппм.

0,83 (t): 1,00 (d) - 1,16 (d)-1,24 (d)-1,30 (d) - 1,38 (d): 1,33 (s) - 1,47 (s): 6 и 12 Me; 2,26 (s): N(Me)₂; 2,44 (m): H'₃; 2,61 (s): 6-OMe; 2,60 (m): H₈; 3,00 - 3,21: H₄, H₁₀ и H'₂; 3,55 (m): H'₅; 3,56 (s): H₁₁; 3,87 (q): H₂; 4,23 (d): H₅; 4,28 (d): H'₁; 4,93 (dd) H₁₃; 7,26 (d): H₅ имидазола; 7,50 (d): H₂ имидазола; 7,32 - 7,70: ароматические; 3,51: OH.

Приготовление 4-(4-хлорфенил)-1H-имидазол-1-бутанамина, используемого в качестве исходного в примере 29.

Стадия A: 4-(4-хлорфенил)-1H-имидазол.

Доводят до температуры кипения в течение 1 часа 23,34 г -бром-4-хлорацетофенона в 150 мл формамида; оставляют охлаждаться, подщелачивают раствором гидроксида натрия, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюент: CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 8-2-0,04) и получают 13,4 г целевого продукта.

Т. пл. 146 - 148^oC.

Стадия B: 2-(4-(4-(4-хлорфенил)-1H-имидазол-1-ил)бутил)-1H-изо-индол- 1,3-(2H)-дион.

Работают как на стадии A приготовления 1 примера 1, используя 12,2 г продукта, полученного на предыдущей стадии, 4,96 г гидрида натрия и 23,83 г N-4-бромбутилфталимида.

Получают 9,7 г целевого продукта.

Стадия C: 4-(4-хлорфенил)-1H-имидазол-1-бутанамин.

Работают как на стадии B приготовления 1 примера 1, но используя 14,2 г продукта, получаемого на стадии B, и 3,6 мл гидразингидрата в 200 мл этанола.

Получают 12 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 8-2-0,04) и получают продукт, используемый как таковой для синтеза.

ЯМР (CDCl₃) ппм.

1,22 (s шир.): 2H подвижные; 1,47 (m)-1,88 (m): центральные 2 CH₂; 7,19 (d, J = 1,5)-7,50 (d, J = 1,5): H₂ и H₅; 7,33 и 7,70: ароматические.

Пример 30: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (4-(2-метоксифенил)-1H-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.

Нагревают до 80^oC в течение 8 часов 706 мг исходного соединения примера 29 в 3 мл ацетонитрила и 908 мг 4-(2-метоксифенил)-1H-имидазол-1-бутанамина. Охлаждают до комнатной температуры, выливают в раствор гидрофосфата натрия (0,5 М), экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель, получают 1,6 г продукта, ацетилированного в положении 2'. Добавляют 50 мл метанола, перемешивают в течение 16 часов, выпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюант AcOEt-TEA с 4%) и кристаллизуют из простого эфира. Получают 194 мг целевого продукта. Т. пл. = 143 - 145^oC.

ЯМР CDCl₃ ппм.

0,85 (t): 1,01 (d)-1,16 (d)-1,24 (d)-1,30 (d)-1,37 (d): 1,34 (s)-1,47 (s): 6 и 12 Me; 2,26 (s) N(Me)₂; 2,44 (m): H'₃; 2,60 (m): H₈; 2,64 (s): 6-OMe; 3,08 (m): H₄; 3,12 (q шир.): H₁₀; 3,17 (dd): H'₂; 3.54 (m): H'₅; 3,57 (s): H₁₁; 3,85 (q): H₂; 3,95 (s): Ф-OMe; 3,99 (q шир: CH₂-N-C=; 4,24 (d): H₅; 4,27 (d): H'₁; 4,93 (dd): H₁₃; 6,97 (d шир.: H₆; 7,51 (s): все H имидазола; 7,02: H₆ фенил; 7,19 (ddd) H₄ и H₅ фенила; 8,19 (dd): H₂.

Приготовление 4-(2-метоксифенил)-1H-имидазол-1-бутанамина, используемого в качестве исходного в примере 30.

Стадия A: 4-(2-метоксифенил)-1H-имидазол.

Нагревают до температуры кипения 9,36 г 2-бром-2'-метокси-ацетофенона в 50 мл формамида, оставляют до возвращения к комнатной температуре, промывают 2 н. раствором соляной кислоты, фильтруют, подщелачивают до pH 8 - 9 при помощи 2 н. гидроксида натрия, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюант: CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 95-5-0,4) и получают 6,15 г целевого продукта.

Стадия B: 2-(4-(4-(2-метоксифенил)-1H-имидазол-1-ил)бутил)-1H- изоиндол-1,3(2H)-дион.

Работают как на стадии A приготовления 1 примера 1, но используя 6 г продукта, полученного на стадии A, 1,99 г гидрида натрия и 9,93 г N-4-бромбутилфталимида. Получают 6,15 г целевого продукта.

Стадия C: 4-(2-метоксифенил)-1H-имидазол-1-бутанамин (фумарат).

Работают как на стадии B приготовления 1 примера 1, но используя 5,65 г продукта, полученного на стадии B, и 1,45 мл гидразингидрата в 75 мл этанола. Получают 3,8 г сырого продукта, который растворяют в 4 мл тетрагидрофурана, затем добавляют 1,87 г фумаровой кислоты, растворенной в 20 мл метанола. Прибавляют 10 мл простого эфира, осушают образованные кристаллы, сушат их при 80^oC при пониженном давлении и рекуперируют 3,77 г фумарата целевого продукта.

Т. пл. = 160 - 162^oC.

ЯМР (CDCl₃) ппм.

1,48 (m) 2H-1,87 (m) 2H: центральные CH₂; 3,46: NH₂; 2,73 (t): CH₃N; 3,94 (s): ф-OMe; 6,94 (dd): H₆; 7,04 (dt)-7,21 (ddd): H₅ и H₄; 7,51: H'₂ и H'₅; 8,19 (dd): H₂.

Пример 31: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4- (4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил)бутил)имино))эритромицин.

Нагревают до 60^oC в течение 4 часов 30 минут 2,11 г исходного соединения примера 29 в 9 мл ацетонитрила и 2,8 г 4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-1-бутанамина. Охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель, получают 5,2 г продукта, ацетилированного в положении 2'. Добавляют 20 мл метанола, перемешивают в течение 3 часов 30 минут, выпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюант: CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 95-5-0,3) и кристаллизуют из простого эфира. Получают 1,34 г целевого продукта. Т. пл. = 190 - 192^oC.

ЯМР CDCl₃ ппм.

1,33 (s)-1,47 (s): 6 и 12 Me; 2,27 (s): N(Me)₂; 2,61 (s): 6-OMe; 3,0 - 3,18: H₄ и H₁₀; 3,56 (s): H₁₁; около 7,05 - около 7,73: фторфенил; 7,21 (d): H₅ имидазола; 7,49 (d): H₂ имидазола.

Приготовление 4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-1-бутанамина, используемого в качестве исходного в примере 31.

Стадия A: 4-(4-фторфенил)-1H-имидазол.

Нагревают 2 часа при рефлюксе 10,85 г бромистого 4-фторфенацила в 60 мл формамида, оставляют до возвращения к комнатной температуре, подкисляют до pH 2 при помощи 1 н. соляной кислоты, фильтруют, нейтрализуют добавлением раствора аммиака, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюант: CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 95-5-0,4) и получают 5,8 г целевого продукта. Т. пл. = 130 - 132^oC.

Стадия B: 2-(4-(4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил)бутил)-1H- изоиндол-1,3(2H)-дион.

Работают как на стадии A приготовления 1 примера 1, но используют 10 г продукта, полученного на стадии A, 1,95 г гидрида натрия и 11,80 г N-4-бромбутилфталимида. Получают 7,53 г целевого продукта. Т. пл. = 138 - 140^oC.

Стадия C: 4-(4-(фторфенил)-1H-имидазол-1-бутанамин.

Работают как на стадии B приготовления 1 примера 1, но используют 3,64 г продукта, полученного выше на стадии B, и 1 мл гидразингидрата в 80 мл этанола. Получают 2,4 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 8-2-0,03) и получают продукт, используемый как таковой для синтеза.

ЯМР (CDCl₃) ппм.

1,48 (m)-1,81 (m): все центральные CH₂; 2,74 (t): 3,98 (t): >N- -CH₂; 7,06 (t): >CH-F; 7,49 (s): H₂ имидазола; 7,15 (s): H₅ имидазола.

Пример 32: 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил- альфа-L-рибогексопиранозил)окси)6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил((4-(7- метокси-4-хинолинил)-бутил)имино))эритромицин.

Нагревают до 50^oC в течение 53 часов 706 мг исходного соединения примера 29 в 4 мл ацетонитрила и 1,43 г 7-метоксихинолин-4-бутанамина. Оставляют до возвращения к комнатной температуре, выливают в раствор гидрофосфата натрия (0,5 М), экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель, получают 1,09 г продукта, ацетилированного в положении 2'. Добавляют 10 мл метанола, перемешивают в течение 16 часов, выпаривают растворитель, хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюант: CH₂Cl₂-MeOH 95-5) и кристаллизуют из простого эфира. Получают 295 мг ожидаемого продукта. Т. пл. 110^oC.

ЯМР CDCl₃ ппм.

3,06 (m): -(CH₂)₂ ; 3,70 (m):