Производные тетразола, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе

Производные тетразола, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе

Реферат

 

Описываются новые производные тетразола общей формулы I, где значения A, X, Y, n указаны в п.1 формулы изобретения, обладающие действием по снижению содержания сахара и липида в крови. Описываются также способ их получения и фармацевтические композиции на их основе. 4 с. и 17 з.п. ф-лы, 8 табл.

Изобретение относится к новому производному тетразола, обладающему действием по снижению содержания сахара и липида в крови, а также к содержащему его средству для применения при лечении диабета и гиперлипемии.

В качестве средств для лечения диабета используют различные бигуанидные соединения и соединения сульфонилмочевины. Однако применение бигуанидных соединений в настоящее время затруднительно, поскольку они вызывают молочный ацидоз, а соединения сульфонилмочевины, обладающие сильным действием по снижению содержания сахара в крови, часто вызывают тяжелую гипогликемию и требуют особого внимания при применении. Известны производные тетразола с заместителями в положении 5. Например, в Journal of Medicinal Chemistry, 35, p. 944 (1992) описан ряд производных тетразола, замещенных в положении 5, обладающих действием по снижению содержания глюкозы в крови. Однако активность этих соединений неудовлетворительна.

Задачей настоящего изобретения является поиск 5-замещенных производных тетразола, обладающих более сильным действием по снижению содержания глюкозы и липида в крови. Обнаружено, что введение фенильной группы или пиридильной группы, замещенной алкоксигруппой, содержащей необязательно замещенный тетрaциклический остаток, в качестве заместителя в положении 5 заметно увеличивает активность. Таким образом, целью изобретения является увеличение активности производных тетразола.

Поставленная цель достигается настоящими производными тетразола формулы I где n = 1, 2, 3; A - необязательно замещенный гетероциклический остаток; Y - бивалентный углеводородный остаток; а X представляет CH или N, или их фармацевтически приемлемые соли. Данные соединения позволяют значительно снизить содержание сахара и липида сахара в крови и могут использоваться в новом средстве для лечения диабета или гиперлипемии, содержащем в качестве эффективного компонента производное тетразола с формулой I или его фармацевтически приемлемую соль.

Производные тетразола и формулы I получают взаимодействием соединения формулы II где каждый символ имеет определенное выше значение, с азидом металла.

В формуле I предпочтительно, чтобы бензольное кольцо или пиридиновое кольцо было замещено фрагментом A-(CH₂)_n-O- в пара-положении по отношению к месту присоединения фрагмента -Y-.

В вышеупомянутых формулах I и II предпочтительным является гетероциклический остаток, изображенный символом A, который 1) представляет пятичленное кольцо, 2) представляет гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве атомов, образующих кольцо, по меньшей мере один атом азота, 3) представляет кольцо, являющееся ароматическим кольцом с ненасыщенной связью, 4) необязательно содержит в качестве атомов, образующих кольцо, два или более атомов азота, и кроме атомов азота необязательно содержит гетероатомы, такие как атом кислорода и атом серы, и 5) необязательно может иметь заместителя в возможных положениях в кольце. Примеры гетероциклического остатка, изображенного символом A, включают пирролил (2-пирролил), пиразолил (3-пиразолил), имидазолил (2-имидазолил, 4-имидазолил), триазолил (1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-3-ил), тетразолил, оксазолил (2-оксазолил, 4-оксазолил) и тиазолил-2-(тиазолил, 4-тиазолил).

Эти гетероциклические остатки могут необязательно иметь один или более заместителей в возможных положениях кольца. Заместителями могут быть остатки углеводородов, остатки гетероциклических соединений или аминогруппы, которые могут необязательно содержать дополнительные заместители.

В число указанных остатков углеводородов входят остатки алифатических углеводородов, остатки алициклических углеводородов, остатки алициклических-алифатических углеводородов, остатки ароматических-алифатических углеводородов и остатки ароматических углеводородов. В число примеров указанных остатков алифатических углеводородов входят остатки насыщенных алифатических углеводородов с 1-8 атомами углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, гептил и октил; а также остатки C_2-8 ненасыщенных алифатических углеводородов с 2-8 атомами углерода, такие как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 1-гексенил, 3-гексенил, 2,4-гексадиенил, 5-гексенил, 1-гептенил, 1-октенил, этенил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентенил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 3-гексинил, 2,4-гексадиинил, 5-гексинил, 1-гептинил и 1-октинил. Среди них предпочтительны алифатические углеводороды с числом атомов углерода не больше 4. В число примеров указанных остатков или алициклических углеводородов входят остатки насыщенных алициклических углеводородов с числом атомов углерода от 3 до 7, также как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, а также остатки C_5-7 ненасыщенных алициклических углеводородов с 5-7 атомами углерода, такие как 1-циклопентенил, 2-циклопентенил, 3-циклопентенил, 1-циклогексенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексeнил, 1-циклогептенил, 2-циклогептенил, 3-циклогептенил и 2,4-циклогептадиенил. Среди них предпочтительны остатки алициклических углеводородов с 5 и 6 атомами углерода. В число примеров остатков алициклических-алифатических углеводородов входят вместе с остатками, образованными путем связи вышеуказанных остатков алициклических углеводородов с остатками алифатических углеводородов, остатки с 4-9 атомами углерода, такие как циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил, 2-циклопентенилметил, 3-циклопентенилметил, циклогексилметил, 2-циклогексенилметил, 3-циклогексенилметил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, циклогептилметил и циклогептилэтил. В число примеров указанных остатков ароматических алифатических углеводородов входят фенилалкилы с 7-9 атомами углерода, такие как бензил, фенэтил, 1-фенилэтил, 3-фенил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил и 1-фенилпропил; а также нафтилалкил с 11-13 атомами углерода, такой как -нафтилметил, -нафтилэтил, -нафтилметил и -нафтилэтил. В число примеров указанных остатков ароматических углеводородов входят фенил и нафтил ( -нафтил, -нафтил).

Указанная гетероциклическая группа является 5-6-членным кольцом, которое кроме атомов углерода содержит 1-3 атома, выбранных из N, O и S как атомы, образующие кольцо, связанные через атомы углерода. Специальные примеры гетероциклической группы включают гетероциклические группы, такие как тиенил (2-тиенил, 3-тиенил), фурил (2-фурил, 3-фурил), пиридил (2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), тиазолил (2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), оксазолил (2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), имидазолил (2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил), пиримидинил (2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил), пиразинил, пиридазинил (3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил и 6-пиридазинил); а также насыщенную гетероциклическую группу, такую как пиперидинил (2-пирролидинил, 3-пирролидинил), морфолинил (2-морфолинил) и тетрагидрофурил (2-тетрагидрофурил, 3-тетрагидрофурил и т.д.).

Аминогруппа может быть замещенной. Под замещенной аминогруппой имеются в виду N-монозамещенная аминогруппа и N,N-дизамещенная аминогруппа.

"N-монозамещенная аминогруппа" означает аминогруппу с одним заместителем. В число примеров заместителей входят низшая алкильная группа (например, группа с 1-4 атомами углерода, такая как метил, этил, пропил, бутил, изобутил, трет-бутил и т.д.), циклоалкильная группа (например, с 3-7 атомами углерода, такая как циклопентил, циклогексил и т.д.), арильная группа (например, фенил, нафтил и т.д.), ароматическая гетероциклическая группа (например, пиридил, тиенил, фурил, оксазолил, тиазолил и т.д.), неароматическая гетероциклическая группа (например, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил и т.д.), арилалкильная группа (например, бензил, фенэтил и т.д.), ацильная группа (например, ацетил, пропионил и т.д.), карбамоильная группа, N-монозамещенная карбамоильная группа (например, N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N-пропилкарбамоил и т.д.), N,N-дизамещенная карбамоильная группа (например, N, N-диметилкарбамоил, N-метил-N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил и т.д.), низшая алкоксикарбонильная группа (например, с 2-5 атомами углерода, такая как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и т.д.), гидроксигруппа, низшая алкоксигруппа (например, группа с 1-4 атомами углерода, такая как метокси-, этокси-, пропокси-, бутоксигруппа и т.д.), а также арилалкилоксигруппа (например, бензилокси-, фенэтилокси-, нафтилоксигруппа и т.д.).

"N,N-дизамещенная аминогруппа" означает аминогруппу с двумя заместителями. В число примеров заместителей входят, с одной стороны, в основном указанные для вышеупомянутой "N-монозамещенной аминогруппы", а с другой стороны - алкильная группа, циклоалкильная группа, арильная группа и арилалкильная группа. Кроме того, в некоторых случаях два заместителя могут образовывать циклическую аминогруппу, замкнутую через атом азота. Примеры такой циклической аминогруппы включают 1-азетидини-, 1-пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, пиперазиногруппу, а также пиперазиногруппу, содержащую в положении 4, например, низшую алкильную группу (например, с 1-4 атомами углерода, такую как метил, этил, пропил и т.д.), арилалкильную группу (например, бензил, фенэтил, нафтилметил и т.д.) или арильную группу (например, фенил, нафтил и т.д.).

Вышеупомянутый остаток углеводорода или остаток гетероциклического кольца как заместители в гетероциклическом остатке А могут иметь заместитель или заместители в возможных положениях. Когда остаток углеводорода содержит алициклическую группу или когда остаток гетероциклического кольца является насыщенным, каждый из них может содержать от одной до трех низших алкильных групп с 1-3 атомами углерода (например, метил, этил, пропил и изопропил) при кольце (включая атомы кольца). Кроме того, когда остаток углеводорода содержит остаток ароматического углеводорода или когда гетероциклическая группа является ненасыщенной, они могут содержать от 1 до 4 одинаковых или различных заместителей. В число этих заместителей входят галогены (фтор, хлор, иод), гидрокси-, циано-, нитро-, трифторметильная группы, низшая алкоксигруппа (например, группы с 1-4 атомами углерода, такие как метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси- и бутоксигруппа), низшая алкильная группа (например, группы с 1-4 атомами углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил и бутил), низшая алкоксикарбонильная группа (например, группы с 2-4 атомами углерода, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил и пропоксикарбонил), низшая алкилтиогруппа (например, группы с 1-3 атомами углерода, такие как метилтио-, этилтио-, пропилтио- и изопропилтиогруппа), а также низшая алкиламиногруппа (например, группа с 1-4 атомами углерода, такая как метиламино-, этиламино- и диметиламиногруппа).

Когда гетероциклический остаток, изображенный символом A, содержит два или более остатка углеводорода в качестве заместителей, и когда эти углеводородные остатки расположены в соседних положениях ароматического 6-членного гетероциклического кольца, они могут быть соединены вместе и образовывать конденсированное кольцо. Это означает, что два углеводородных остатка связываются друг с другом с образованием насыщенного или ненасыщенного бивалентного линейного углеводородного остатка с 3-5 атомами углерода. Конкретные примеры линейного углеводородного остатка включают -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH= CHCH₂-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH= CH-CH₂ и -CH=CH-CH₂CH₂CH₂-.

Из числа гетероциклических остатков, изображенных символом A, предпочтительны те, которые представлены формулой где B¹ представляет атом серы, атом кислорода или группу NR [где R обозначает водород, низшую алкильную группу (например, группы с 1-3 атомами углерода, такие как метил и этил) или арилалкильную группу (например, бензильную группу и фенэтил)]; а B² представляет атом азота или -C-R² {(R² - водород или низшая алкильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой); R¹ - водород, необязательно замещенный углеводородный остаток или гетероциклический остаток; при условии, что R¹ и R² могут быть объединены друг с другом и образовывать конденсированное кольцо, если R¹ соединен с одним из образующих кольцо атомов углерода, соседним с атомом углерода, при котором находится заместитель R²}. Углеводородный остаток, гетероциклический остаток, изображенный как R¹ и заместители в этих группах те же, что были описаны выше для 5-членного гетероциклического остатка.

Примерами низшей алкильной группы, обозначенной R², являются группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил; предпочтение отдается группам, содержащим 1-3 атома углерода. Хотя эта алкильная группа может содержать гидроксигруппу в одном из возможных положений, особенно предпочтительным является - положение. Когда B² представляет C-R², а R² - водород, кольцо может быть замещено R¹ в положении B². Этот гетероциклический остаток связан через подходящий атом кольца, и предпочтительной является группа, связанная через атом углерода, соседний с атомом азота. Например, когда B¹ представляет NR, B² представляет C-R² и R² - водород, предпочтительным примером также является группа (III), связанная через B.

Среди гетероциклических групп, представленных вышеприведенной формулой, особенно предпочтительными являются тиазолил или оксазолил, представленные формулой [где R¹ и R² имеют указанные выше значения; каждый из R³ и R⁴ представляет водород, необязательно замещенный углеводородный остаток или необязательно замещенный гетероциклический остаток, и они могут путем связывания друг с другом образовывать конденсированное кольцо; B - атом кислорода или серы] . Углеводородный остаток или гетероциклический остаток, изображенные как R³ или R⁴, а также заместители в них те же, что описанные выше для остатка ароматического 5-членного гетероциклического кольца, R³ и R⁴ могут образовывать конденсированное кольцо, такое же, как конденсированное кольцо, образованное остатком ароматического 5-членного гетероциклического кольца, имеющего два углеводородных остатка как заместители в соседних положениях.

Кольцо, содержащее X как составляющий его атом, является бензольным кольцом, когда X представляет CH, или пиридиновым кольцом, когда X представляет N. Предпочтительно, чтобы X представлял CH. Символ n = 1, 2, 3, предпочтительно 1 или 2. Бивалентный углеводородный остаток, изображенный символом Y, может быть линейным или разветвленным, может быть насыщенным или ненасыщенным и обычно включает алкилены и алкенилены, содержащие от 1 до 5 атомов углерода. Алкилен включают метилен, 1,1-этилен, 1,2-этилен, 1,1-пропилен, 1,3-пропилен, 1-метил-1,2-этилен и 1,4-бутилен. Алкенилены включают -CH= CH-CH=CH- и т.д. Среди них предпочтительны 1,3-пропилен и 1,4-бутилен.

Соединение I по данному изобретению содержит кислый атом азота в его тетразольном кольце или основной атом азота, когда оно содержит пиридиновое кольцо, и таким образом включает соли с кислотами и с основаниями. В качестве таких солей предпочтительны фармацевтически приемлемые соли, примерами которых являются соли с неорганическими основаниями, соли с органическими основаниями, соли с органическими кислотами и соли с основными или кислотными аминокислотами. Предпочтительные примеры солей с неорганическими основаниями включают соли щелочных металлов, такие как натриевая соль и калиевая соль; соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевая соль или магниевая соль; а также алюминиевую соль и аммонийную соль. Предпочтительные примеры солей с органическими основаниями включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином и N, N-дибензилэтилендиамином. Предпочтительные примеры солей включают соли с соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой. Предпочтительные примеры солей с органическими кислотами включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфокислотой, бензолсульфокислотой или пара-толуолсульфокислотой. Предпочтительные примеры солей с основной аминокислотой включают соли с аргинином, лизином или орнитином, а предпочтительные примеры солей с кислотной аминокислотой включают соли с аспарагиновой кислотой или глутаминовой кислотой.

Соединение I по данному изобретению или его фармацевтически приемлемые соли обладают гипогликемической активностью и низкой токсичностью. Например, когда соединение по примеру 1 в течение 4 суток перорально применяли к мышам в количестве 15 мг/кг, не происходило никаких изменений в весе тела или в весе печени по сравнению с контрольными испытаниями. Кроме того, ни одно из испытуемых животных не было убито при пероральном применении соединения, полученного в примере 14, с дозой 100 мг/кг или при его внутрибрюшинном применении с дозой 50 мг/кг. Соединения по данному изобретению можно использовать в качестве терапевтических средств лечения диабета и гиперлипемии для млекопитающих, в том числе людей. Соединение I можно применять перорально или неперорально в виде твердых композиций, таких как таблетки, капсулы, гранулы или порошки, либо в виде жидких композиций, таких как сиропы или препараты для инъекций, приготовленные с использованием фармацевтически приемлемых носителей.

В качестве фармацевтически приемлемых носителей используют обычные органические или неорганические носители для фармацевтических препаратов, более конкретно, например, наполнители, смазки, связующие вещества, и дезинтеграторы для твердых препаратов, а также растворители, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, изотонизирующие средства, буферные агенты и средства местной анестезии. Кроме того, при необходимости дополнительно используют такие добавки, как антисептики, антиоксиданты, подкрашивающие вещества и подсластители. Предпочтительные примеры наполнителей включают лактозу, сахарозу, D-маннит, крахмал, кристаллическую целлюлозу и легкий диоксид кремния. Предпочтительные примеры смазок включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк и коллоидный диоксид кремния. Предпочтительные примеры связующих веществ включают кристаллическую целлюлозу, сахар, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Предпочтительные примеры дезинтеграторов включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль кросскармеллозы и натриевую соль карбоксиметилпроизводного крахмала. Предпочтительные примеры растворителей включают дистиллированную воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло и кукурузное масло. Предпочтительные примеры солюбилизаторов включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трис-аминометан, холестерин, три-этаноламин, карбонат натрия и цитрат натрия. Предпочтительные примеры суспендирующих агентов включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионат, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, моностеарат глицерина, а также гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза. Предпочтительные примеры изотонизирующих средств включают хлорид натрия, глицерин и D-маннит. Предпочтительные примеры буферных агентов включают буферные растворы фосфатов, ацетатов, карбонатов и цитратов. Предпочтительные примеры местных анестезирующих средств включают бензиловый спирт. Предпочтительные примеры антисептиков включают сложные эфиры пара-оксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидрацетовую кислоту и сорбиновую кислоту. Предпочтительные примеры антиоксидантов включают сульфиты и аскорбиновую кислоту.

Соединение I обычно используют перорально в форме, например, таблеток, капсул (включая мягкие капсулы и микрокапсулы), порошков и гранул, однако в ряде возможных случаев его можно применять отличным от перорального способом в форме, например, препаратов для инъекций, суппозиториев или шариков. Дневная доза для перорального применения для взрослых лежит в диапазоне от 0,05 до 10 мг/кг; предпочтительно разделить ее на одну-три дневные дозы.

Соединения I по данному изобретению получают следующим образом.

(Способ A) Производное тетразола I получают реакцией нитрильного производного II с азидным соединением. Реакцию превращения соединения II в соединение I проводят, например, в соответствии со способом, описанным в Journal of American Chemical Society, 80, p. 3908 (1958), путем взаимодействия соединения II с азидом натрия и хлоридом аммония в N,N-диметилформамиде. Соответствующие количества хлорида аммония и азида натрия лежат в диапазоне от 1 до 7 моль, предпочтительно от 1 до 5 моль в расчете на 1 моль соединения II. Эту реакцию проводят при температурах в диапазоне от 50 до 180^oC в течение 1-50 ч. Кроме того, реакцию превращения соединения II в соединение I можно также осуществить, например, в соответствии со способом описанном в Journal of Organic chetistru, 56, p. 2395 (1991), проводя реакцию соединения II с азидом триметилолова или азидом трибутилолова с последующей обработкой кислотой.

Полученные таким образом производные тетразола и их соли могут быть выделены и очищены известными средствами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос и хроматография.

(Способ Б) [где Y¹ - ненасыщенный бивалентный углеводородный остаток, Y² - насыщенный бивалентный углеводородный остаток, а остальные символы имеют описанные выше значения].

Ненасыщенный бивалентный углеводородный остаток, изображенный как Y¹, является ненасыщенным остатком, изображенным как Y, а насыщенный бивалентный углеводородный остаток, изображенный как Y, является насыщенным остатком, изображенным как Y.

По данному способу соединение I-I из числа соединений, полученных способом A, подвергают восстановлению с образованием соединения I-2. Хотя эта реакция восстановления может быть проведена самим по себе известным способом, ее выгодно проводить путем каталитического гидрирования с использованием металлического катализатора. В соответствии с обычным способом это каталитическое гидрирование проводят в растворителе в присутствии катализатора в атмосфере водорода при давлении от 1 до 150 атм. Примеры растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и 2-метоксиэтанол, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и 1,1,2,2-тетрахлорэтан, этилацетат, уксусная кислота или смесь этих растворителей. Для благоприятного протекания реакции в качестве катализатора используют, например, переходный металл, такой как палладий, платина или родий. Температуры реакции лежат в диапазоне от 0 до 100^oC, предпочтительно от 10 до 80^oC, а время реакции составляет от 0,5 до 50 ч.

Полученные таким образом производные тетразола и их соли могут быть выделены и очищены с использованием обычных средств, таких как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос и хроматография.

Нитрильные производные II, используемые в качестве исходного материала в способе по данному изобретению, могут быть получены, например, следующим образом.

(Способ В) [в формуле IV Z обозначает атом галогена, в формуле VIII-1 Q обозначает удаляемую группу, а остальные символы имеют определенные выше значения].

Под атомом галогена, изображенным символом Z, подразумевается фтор, хлор, бром и иод. Под удаляемой группой, изображенной символом Q, в числе других подразумеваются, например, метансульфонилокси- и пара-толуолсульфонилоксигруппы, помимо атомов галогенов, включая хлор, бром и иод.

Стадии получения, включающие конденсацию соединения III с соединением IV с получением соединения V, которое затем переводят в альдегидное производное VI-1, осуществляют в соответствии со способами, описанными, например, в Chemical and Pharmacentical Bulletin, 39, p. 1440 (1991) и в Journal of Medicinal Chemistry, 35, p. 2817 (1992).

После этого соединение VI-1 восстанавливают и получают спирт VII-1. Это восстановление можно провести известным методом, например, восстановлением с использованием гидрида металла, восстановлением с использованием металлгидридного комплекса, восстановлением с использованием диборана и замещенного борами, а также каталитическим гидрированием. Другими словами, эту реакцию проводят обработкой соединения VI-1 восстановителем. Примеры восстановителей среди прочих включают металлгидридный комплекс, такой как боргидрид щелочного металла (например, боргидрид натрия и боргидрид лития); металлгидридный комплекс, такой как литийалюминийгидрид; гидрид металла, такой как гидрид натрия; металл или соль металла, такую как оловоорганическое соединение (например, гидрид трифенилолова), соединение никеля и соединение цинка; каталитический восстановитель, использующий катализатор на основе переходного металла, такого как палладий, платина и родий, и водород; а также диборан. Эту реакцию проводят в органическом растворителе, который не влияет на реакцию. Используют растворитель, адекватно выбранный в зависимости от типов восстановителя из числа, например, ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол и ксилол; галогенированных углеводородов, таких как хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и 1,1,2,2-тетрахлорэтан; простых эфиров, таких как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; спиртов, таких как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и 2-метоксиэтанол; амидов, таких как N,N-диметилформамид; или смесей этих растворителей. Температуры реакции лежат в диапазоне от -20 до 150^oC, особенно предпочтительно от 0 до 100^oC. Время реакции составляет от около 1 до 24 ч.

После этого соединение VII-1 вводят в реакцию с галогенирующим агентом или с сульфирующим агентом для получения соединения VII-1. В качестве галогенирующего агента предпочтительно использовать, например, соляную кислоту, тионилхлорид и трибромид фосфора; в этом случае получают соединение VIII-1, где Q - хлор или бром. Эту реакцию проводят в подходящем инертном растворителе (например, в бензоле, толуоле, ксилоле, хлороформе и дихлорметане) или используют избыточное количество галогенирующего агента как растворитель при температурах в диапазоне от -10 до 80^oC. Количество используемого галогенирующего агента составляет 1-20 моль относительно соединения VII-1. В качестве сульфирующего агента предпочтительно использовать, например, метансульфонилхлорид, пара-тозилхлорид и бензолсульфонилхлорид; получается соединение VIII-1, где Q обозначает метансульфонилокси-, пара-толуолсульфонилокси- и бензолсульфонилоксигруппу соответственно. Эту реакцию проводит в подходящем инертном растворителе (например, бензоле, толуоле, ксилоле, диэтиловом эфире, этилацетате, тетрагидрофуране, хлороформе и дихлорметане) в присутствии основания (например, триэтиламина, N-метилморфолина, гидрокарбоната натрия, гидрокарбоната калия, карбоната натрия и карбоната калия) при температурах от -10 до 30^oC. Количества сульфирующего агента и основании лежат в диапазоне от 1 до 2 моль по отношению к 1 моль соединения VIII-1 соответственно. Путем проведения реакции 1 моль соединения VIII-1, где Q - хлор, бром или сульфонилоксигруппа, с 1-1,5 моль иодида натрия или иодида калия можно также получить соединение VIII-1, где Q - иод. В этом случае реакцию можно проводить в растворителе, таком как ацетон, метилэтилкетон, метанол и этанол при температурах в диапазоне от 20 до 80^oC. После этого проведением реакции соединения VIII-1 с цианидом калия или цианидом натрия получают соединение II-1. Реакцию обычно проводят в растворителе (например, в эфире, тетрагидрофуране, диоксане, хлороформе, дихлорметане, 1,2-дихлорэтане, метаноле, этаноле, этилацетате, ацетоне, 2-бутаноне, N,N-диметилформамиде и диметилсульфоксиде) при температурах в диапазоне от 0 до 100^oC. Используемое количество цианида калия или цианида натрия составляет от 1 до 8 моль по отношению к 1 моль соединения VIII-1.

Полученное таким образом нитрильное производное II-1 можно выделить и очистить с помощью обычных процедур выделения и очистки, например концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, перекристаллизацией, фазовым переносом и хроматографией.

(Способ Г) [где J - водород или низшая алкильная группа, R⁵ - низшая алкильная группа, q = 0 или 1, а остальные символы имеют определенное выше значение].

Примеры низшей алкильной группы, обозначенной как J или R⁵, включают группы, содержащие 1-4 атома углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т.д.

По данному способу альдегидное производное VI-2 вводят в реакцию со сложноэфирным производным цианометилфосфоновой кислоты XX и получают ненасыщенное нитрильное производное II-2. В соответствии с обычным способом реакцию соединения VI-2 с соединением IX проводят в подходящем растворителе в присутствии основания. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран и диметоксиэтан; спирты, такие как метанол, этанол и пропанол; N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан и смесь этих растворителей. Примеры оснований включают соли щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбомат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; амины, такие как пиридин, триэтиламин, N,N-диметиланилин; гидриды металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия; этоксид натрия, метоксид натрия и трет-бутоксид калия, а количество этих используемых оснований изменяется от 1 до 5 мольных эквивалентов по отношению к соединению VI-2. Используемое количество соединения IX изменяется от 1 до 5 мольных эквивалентов, предпочтительно от около 1 до 3 мольных эквивалентов относительно соединения VI-2. Эту реакцию обычно проводят при температурах в диапазоне от -50 до 150^oC, предпочтительно от около -10 до 100^oC. Время реакции изменяется от 0,5 до 30 ч. Путем восстановления полученного таким образом соединения II-2 получают соединение II-3. Данное восстановление проводят в основном так же, как и в способе Б.

Полученные таким образом нитрильные производные можно выделить и очистить с помощью обычных процедур выделения и очистки, таких как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос и хроматография.

(Способ Д) [где R⁶ и R⁷ независимо представляют низшую алкильную группу, q = 0 или 1; а остальные символы имеют определенное выше значение].

Примеры низшей алкильной группы, обозначенной как R⁶ и R⁷, включают группы, содержащие 1-4 атома углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т.д.

По этому способу вначале альдегидное или кетоновое производное VI-3 вводят в реакцию с производным фосфоноуксусной кислоты или производным - фосфонокротоновой кислоты X и получают ненасыщенном сложное эфирное производное XI. Реакцию соединения VI-3 с соединением X проводят в основном так же, как реакцию соединения VI-2 с соединением IX по способу Г. После этого соединение XI восстанавливают и получают спиртовое производное VII-2. Данная реакция восстановления может быть осуществлена самим по себе известным способом, например, восстановлением гидридом металла, восстановлением металлгидридным комплексом и восстановлением дибораном и замещенным бораном. Другими словами, эту реакцию проводят обработкой соединения XI восстановителем. В качестве восстановителя упомянем, например, металлгидридный комплекс, такой как боргидрид щелочного металла (например, боргидрид натрия и боргидрид лития) и литийалюминийгидрид, а также диборан; наиболее лучшим образом реакция проводится при использовании диизобутилалюминийгидрида. Эту реакцию проводят в органическом растворителе, который не влияет на реакцию. Используют растворитель, адекватно выбранный в зависимости от типов восстановителя из числа, например, ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол и ксилол; галогенированных углеводородов, таких как хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и 1,1,2,2-тетрахлорэтан; простых эфиров, таких как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; спиртов, таких как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и 2-метоксиэтанол; амидов, таких как N,N-диметилформамид; или смешанный из них растворитель. Температуры реакции лежат в диапазоне от -20 до 150^oC, особенно предпочтительно от 0 до 100^oC. Время реакции составляет от около 1 до 24 ч. После того восстановлением соединения VII-2 получают соединение VII-3. Эту реакцию восстановления проводят в основном так же, как в способе Б. Соединение VII-3 обрабатывают в основном так же, как в методе В, включая превращение соединения VII-1 в соединение VIII-2 и далее в соединение II-1 для получения нитрильного производного II-4.

Полученные таким образом нитрильные производные II-1 можно выделить и очистить с помощью обычных процедур выделения и очистки, таких как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстракция, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос и хроматография.

Пиридиновые альдегидные производные VI-4, которые используются в способе Г и способе Д, можно получить, например, по способу Е.

(Способ Е) [в формуле XV Z' - хлор, бром или иод, а остальные символы имеют определенные выше значения].

По данному способу вначале 2-хлор-5-нитропиридин XII вводят в реакцию со спиртовым производным III и получают соединение XIII. Обычным методом проводят реакцию соединения XII с соединением XIII в подходящем растворителе в присутствии основания. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран и диметоксиэтан; N, N-диметилформамид, диметулсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан; а также смешанный из них растворитель. Примеры основания включают соли щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбомат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; амины, такие как пиридин, триэтиламин и N, N-диметиланилин; гидриды металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия; трет-бутоксид калия и т. д.; используемое количество этих оснований предпочтительно составляет около 1-5 мольных эквивалентов по отношению к соединению III. Данную р