Соединения, обладающие избирательностью в отношении рецепторов ретиноида, фармацевтическая композиция (варианты) , способ модулирования процессов (варианты), способ подавления патологических состояний

Соединения, обладающие избирательностью в отношении рецепторов ретиноида, фармацевтическая композиция (варианты) , способ модулирования процессов (варианты), способ подавления патологических состояний

Реферат

 

Описываются новые соединения общей формулы (I), где значения R₁-R₅, R₁₄, Q и n указаны в п. 1 формулы, обладающие избирательной активностью в отношении специфических рецепторов ретиноевой кислоты; они могут найти применение при ле чении различных патологических состояний. Описываются фармацевтические композиции на основе соединений формулы (I), способ подавления патологических состояний, а также способ модулирования процессов (варианты). 6 с. и 20 з.п.ф-лы, 12 ил., 6 табл.

Изобретение касается внутриклеточных рецепторов и их лигандов. Более конкретно, данное изобретение касается соединений, обладающих избирательной активностью в отношении специфических рецепторов ретиновой кислоты и способов применения таких соединений.

Давно известно, что метаболит витамина A - ретиноидная кислота - вызывает широкий спектр биологических эффектов. Было обнаружено, что множество синтезированных структурных аналогов ретиноидной кислоты обладают биологической активностью. Обнаружено, что некоторые, например Retin-A- (зарегистрированная торговая марка Джонсон энд Джонсон Johnson & Johnson) и Accutane (зарегистрированная торговая марка Гоффиан-ЛяРош Hoffmann-LaRoche), полезны в качестве терапевтических агентов при лечении различных патологических состояний. Метаболиты витамина A и их синтетические аналоги называются здесь обобщено "ретиноиды".

Было обнаружено, что синтетические ретиноиды имитируют многие фармакологические действия ретиновой кислоты. Однако широкий спектр фармакологического действия ретиновой кислоты не воспроизводится во всей полноте всеми биоактивными синтетическими ретиноидами.

Специалисты в области медицины проявили большой интерес к медицинским применениям ретиноидов. Среди их применений, одобренных FDA является лечение острых форм воспаления сальной железы (угрях) и псориаза. Существует также большое количество доказательств, что эти соединения могут быть использованы для сдерживания и, в большой степени, обращения эффекта кожного заболевания, вызванного в результате длительного пребывания на солнце. Существует другое доказательство того, что эти соединения могут быть полезными при лечении различных тяжелых раковых заболеваний, включающих меланому, рак шейки матки, некоторые формы лейкемии и базальную и эпителиальную клеточную карциному. Была показана также способность ретиноидов быть эффективными при лечении предраковых клеточных повреждений, таких как оральная лейкоплакия, и для профилактики возникновения злокачественности (магигнизации).

Применение ретиноидов связано с множеством значительных побочных эффектов. Наиболее серьезными из них являются те, что как класс, они известны среди наиболее сильных тератогенов. Тератогены - это соединения, которые вызывают сильные врожденные нарушения при воздействии в период развития плода. Другие побочные эффекты включают раздражение обрабатываемых тканей, подвергающихся лечению, которое может быть настолько сильным, что пациент не может переносить лечение.

Были проведены различные исследования для объяснения связей, управляющих способностью синтетических ретиноидов вызывать различные фармакологические последствия воздействия ретиноидной кислоты. Это было сложной задачей, так как тесты, доступные исследователям, были биотестами, проводимыми либо на животных, либо на изолированных тканях. Технические ограничения часто диктовали использование различных видов небольших животных для различных тестов. Интерпритация результатов усложнялась возможными фармакинетическими и метаболическими эффектами и возможными видовыми отличиями в вовлеченных в процессе рецепторах. Тем не менее, наблюдалось определенное различие фармакологических эффектов различных синтетических ретиноидов.

Основной вклад в понимании молекулярного механизма трансдукции сигнала ретиноидной кислоты было сделано в 1988 г. Для этого времени различные многочисленные белки клеток, связанные с ретиноидами, неправильно относились к сигнальным рецепторам трансдукции рецепторов ретиноидной кислоты. В 1988 было показано, что член суперсемейства стероид/тироид гормональных внутриклеточных рецепторов (Evancs, Science, 240-889-95 (1988)) трансдуцирует сигнал ретиноидной кислоты (Giquere et al., Nature, 330: 624-29 (1987); Petkovichetal, Nature, 330:444-50 (1987)). Это неожиданное обнаружение увязало ретиноидную кислоту с другими непетидными гормонами и объяснило механизм действия ретиноидной кислоты в изменении функции клетки. В данное время известно, что ретиноиды регулируют активность двух различных подсемейств межклеточных рецепторов; рецепторов ретиноидной кислоты (RAR) и рецепторов ретиноидов X (RXR).

Первый идентифицированный рецептор ретиноидной кислоты, определенный как альфа-RAR действует как модулирующий транскрипцию специфических генов-мишеней способом, который является лиганд-зависимым, как это было показано для случая многих членов суперсемейства стероид/тироид гормонального внутриклеточного рецептора. Эндогенный низкомолекулярный лиганд, от которого зависит транскриптор-модулирующая активность альфа-RAR, является полностью-транс-ретиноидной кислотой. Изменения рецептора, определяющего ретиноидную кислоту, при генной экспрессии, приводят к характеристическим изменениям в клеточном фенотипе, вследствие чего во многих тканях проявляется биологический ответ на ретиноидную кислоту. Недавно идентифицированы два дополнительных гена, очень родственные альфа-RAR и обозначенные как бета-RAR и гамма-RAR, и являющиеся очень близкими (Brandetal., Nature, 322-850-53 (1988); Jshikawaet al. , Mol. Endocrin., 4:837-44 (1990). В области ретиноидных рецепторов, на которых может быть показано присоединение лигандов, первичная аминокислотная последовательность среди трех подтипов или изоформ RAR расходится менее чем на 15%, Полностью-транс-ретиноидная кислота является природным лигандом для рецепторов ретиноидной кислоты (RAR) и способна связываться с этими рецепторами с высоким средством, приводя к регуляции генной экспрессии. Недавно обнаруженный региноидный метаболит, 9-цис-ретиноидная кислота, также является активаторон RAR.

Близкое, но неожиданное наблюдение было сделано недавно (Mansgelsrorf et al. , Nature, 345: 224-29 (1990), описан другой член суперсемейства стероид/тироидных рецепторов, откликающийся на рутеноидную кислоту. Этот новый подтип ретиноидного рецептора обозначен как рецептор ретиноидного рецептора обозначен как рецептор ретиноида X (RXR), поскольку некоторые более ранние данные предполагали, что производное полностью-транс-ретиноидной кислоты может являться эндогенным лигандом для RXR. Подобно RAR, известно также, что RXR обладают тремя подтипами или изоформами, называемыми, соответственно, альфа-RXR, бета-RXR и гамма-RXR, с соответствующими уникальными типами экспрессии (Mangelsdorf et al., Genes & Devel., 6:329-44 (1992)).

Несмотря на то, что оба RAR и RXR отвечают на полностью-транс-ретиноидную кислоту, рецепторы отличаются несколькими важными аспектами. Во-первых, RAR и RXR существенно отличаются по первичной структуре (например, домены и RXR связанные с лигандом, имеют только 27%-ную аминокислотную идентичность). Эти структурные различия отражаются в различных относительных степенях откликов RAR и RXR по отношению к различным метаболитам витамина A и синтетическим ретиноидам. Кроме того, для RAR и RXR отчетливо видны различные типы тканевого распределения. Например, в противоположность RAR, который не экспрессируется с высоким уровнем в висцеральных тканях, показано, что RXR и ДНК максимально изобилует в печени, почках, легких, мышцах и кишечнике. Наконец, RAR и RXR имеют различную специфичность относительно целевого гена. Например, элементы ответа недавно идентифицированы в тетинол связывающем типе клеток 11 (CRBPII) и генах аполипопротеина A1, которые соответствуют отвечаемости RXR, но не RAR. Более того, недавно было показано, что RAR подавляет RXR-опосредованную активацию посредством элемента ответа CRBPII RXR (Mengelsdorf et, al., Cell, 66:555-61 (1991)). Эти данные свидетельствуют о том, что два пути отклика на ретиноидную кислоту являются не просто лишними, но напротив, свидетельствуют о комплексном взаимодействии. Недавно, Heyman et al, (Cell, 68:397-406 (1992)) и Levin et al. (Nature, 355-359-61 (1992)) независимо продемонстрировали, что 9-цис-ретиноидная кислота является природным эндогенным лигандом для RXR. Показано, что 9-цис-ретиноидная кислота связывает и трансактивирует как RXR, так и RAR, и поэтому оказывается действует как "бифункциональный" лиганд.

С точки зрения родственной, но не ясно различимой, природы этих рецепторов, лиганды, которые более избирательны по отношению к суперсемейству рецептора ретиноида X, могли бы иметь большое значение для избирательно контролируемых процессов, опосредованных одним или более изофорами RXR, и могли бы обеспечивать способность независимо контроля физиологических процессов, опосредованных RXR. Лиганды, которые предпочтительно взаимодействуют с одним или более, но не всеми изоформами рецепторов, также предполагают возможность повышения терапевтической эффективности, когда применяются в медицинских целях.

Полное описание публикаций и ссылок, представленных выше и далее в настоящем описании включено здесь в качестве ссылки.

Настоящее изобретение касается соединений, композиций и способов модуляции процессов, опосредованных одним или более рецепторами ретиноида X. Более конкретно, изобретение касается соединений, которые избирательно или предпочтительно активирую рецептор ретиноида X по сравнению с рецепторами ретиноидной кислоты. Эти соединения избирательно модулируют процессы, опосредованные рецепторами ретиноида X. Соответственно, изобретение также касается способов модуляции процессов, избирательно опосредованных одним или более рецепторами ретиноида X по сравнению с рецепторами ретиноидной кислоты, путем использования соединений по данному изобретению. Примеры соединений, используемых в изобретении и составляющие часть изобретения, включают бициклические бензил, пиридинил, тиофен, фуранил и пиррол производные. Фармацевтические композиции, содержащие описанные соединения, также входят в объем данного изобретения. Включенными являются также способы идентификации и очистки рецепторов ретиноида X путем использования соединения по данному изобретению.

Настоящее изобретение может быть лучше понято и его преимущества оценены специалистами из прилагаемых рисунков.

Фиг. 1 представляет профили отклика на стандартизированную дозу, показывающие трансактивацию изоформ RAR и RXR с помощью 3-метил-TTNCB.

Фиг. 2 представляет профили отклика на стандартизированную дозу, показывающие трансактивацию изоформ RAR и RXR полностью-транс-ретиноидной кислотой.

Фиг. 3 представляет профили отклика на стандартизированную дозу, показывающие трансактивацию изоформ RAR и RXR 9-цис-ретиноидной кислотой.

Фиг. 4 представляет профили отклика на стандартизированную дозу, показывающие трансактивацию изоформ RAR и RXR с помощью 3-метил-TTNEB.

Фиг. 5 представляет профили отклика на стандартизированную дозу, показывающие трансактивацию изоформ RAR и RXR с помощью 3-бром-TTNEB.

Фиг. 6 представляет профили отклика на стандартизированную дозу, показывающие трансактивацию изоформ RAR и RXR с помощью 3-метил-TTNCBP.

Фиг. 7 представляет профили отклика на стандартизированную дозу, показывающее трансактивацию изоформ RAR и RXR с помощью 3-метил-TTNEHBP.

Фиг. 8 представляет ингибирование трансглутаминазной активности 9-цис-ретиноидной кислотой, полностью-транс-ретиноидной кислотой и 3-метил-TTNCB.

Фиг. 9 представляет точечный отклик на дозу, ответ, основанный на тесте на мышах Rhinc для 9-цис-ретиноидной кислоты, полностью-транс-ретиноидной кислоты, 3-метил-TTNCB, 1,25-дигидроксивитамина D.

Фиг. 10 представляет влияние на крысиный HPL холестерин полностью-транс-ретиноидной кислоты, 9-цис-ретиноидной кислоты, 3-метил-TTNCB и 3-метил-TTNEB.

Фиг. 11 представляет эффект, зависящий от концентрации, индивидуальных 3-метил-TTNEB и TTNPB на включение радиоактивномеченого тинидина в ДНК.

Фиг. 12 представляет эффект, зависящий от концентрации, сочетания 3-метли-TTNEB и TTNPB на включение радиоактивномеченого тинидина в ДНК.

Данное изобретение раскрывает ретиноидподобные соединения или лиганды, которые обладают избирательной активностью в отношении членов подсемейства рецепторов ретиноида X (РРХ) по сравнению с членами подсемейства рецепторов ретиноидной кислоты (РРК). Примерами таких соединений являются бициклические бензил, пиридинил, тиофен, фуранил и пирролпроизводные, которые могут быть представлены формулой: где Q может быть выбран из следующих групп a) - g): где R₁ и R₂, каждый независимо, представляют водород или низший алкил или ацил, имеющие 1-4 атома углерода; Y представляет C или O; R₃ представляет водород, ацил или низший алкил, имеющие 1-4 атома углерода, если Y является С; R₄ представляет водород, ацил или низший алкил, имеющие 1-4 атома углерода, где Y является С, но R₃ и R₄ не существуют, если Y является O; R' и R'' представляет водород, низший алкил или ацил, имеющие 1-4 атома углерода, OH; либо R' и R'', взятые вместе образуют оксо(кето), метано, эпокси или циклоалкильную группу; R''' и R'''' представляют водород, галоген, низший алкил или ацил, имеющие 1-4 атома углерода; либо R''' и R'''', взятые вместе образуют низшую циклоалкильную группу; R⁵ представляет водород, низший алкил, имеющий 1-4 атома углерода, галоген, нитро, OR₇, SR₇, NR₇R₈ или (CF)_nCF₃, но R⁵ не может быть водородом, если R' и R'' - водород, OH, или R' и R'', взятые вместе, образуют оксо или метаногруппу; R₆, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, каждый независимо, представляют водород, низший алкил, имеющий 1-4 атома углерода, галоген, нитро, OR₇, SR₇, NR₇R₈ или (CF)_nCF₃ и существуют только, если Z, Z', Z'', Z''', к которым они присоединены, являются C, и где один из R₆, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ является X; R₇ и R₈ представляет водород или низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, NR₇R₈, OR₇, SR₇; R₁₄ представляет водород, низший алкил, имеющий 1-4 атома углерода, оксо, гидрокси, C₁ - C₄ацил, галоген, при условии, что R₁₄ может быть отличен от водорода только в случае, когда Q - группа формулы g); X представляет COOH, тетразол, COOR₉, CONHR₉ (где R₉ представляет низший алкил, имеющий 1-4 атома углерода, фенил, ароматический алкил или фенил замещенный в q положении кольца; гидроксигруппой, галогеном или карбоксигруппой где q - 2-4е положение в фенильном кольце; или COOW, где W может быть связан с любым C или N в кольце, при условии, что X не может быть COOH, COOR₉, CONHR₉или COOW, когда X присоединен к углероду кольца, находящемуся во 2 или 6 положении цикла; Z, Z', Z'', Z''', каждый независимо, представляет C, S, O, N или фармацевтически приемлемую соль, но не O или S, если присоединен двойной связью к другому такому Z, который является O или S и не является N, если присоединен одинарной связью к другому такому Z, который является O или S и не является N, если присоединен одинарной связью к другому такому Z, который является N и не является O или S если кольцо его содержащее является 6-членным, n = 0 - 3, и пунктирной линией в структурах b) и g) показаны необязательно двойные связи.

Соединение I избирательно активирует рецепторы ретиноида X, предпочтительно относительно рецепторов ретиноидной кислоты, модулирует процесс избирательно опосредуемый рецепторами ретиноида X предпочтительно относительно рецепторов ретиноидной кислоты, и является по крайней мере в пять раз более сильным активатором рецепторов ретиноида X, чем рецепторов ретиноидной кислоты. Предпочтительны соединения I, выбранные из группы, в которую входят: 4-[(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)карбонил] бензойная кислота, 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)этенил]- N-(4-карбоксифенил)бензамид; 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)этенил]- N-(3-карбоксифенил)бензамид, 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)этенил]- бензойная кислота, 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) циклопропил]бензойная кислота, 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) этенил] бензолтетразол, 2-[1-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) этенил] пиридин-5-карбоновая кислота, 2-[1-(5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) этенил] пиридин-5-карбоновая кислота, этил 2-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) этенил]пиридин-5-карбоксилат, 5-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) этенил] пиридин-2-карбоновая кислота, 2-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) циклопропил]пиридин-5-карбоновая кислота, метил 2-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) циклопропил]пиридин-5-карбоксилат, 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) этенил] -N-(4-гидроксифенил)бензамид, из которых наиболее предпочтительны 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) этенил]бензойная кислота, 2-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) этенил] пиридин-5-карбоновая кислота, и 2-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) циклопропил] пиридин-5-карбоновая кислота.

Фармацевтическая композиция селективно активирующая рецепторы ретиноида X, содержащая активный компонент и фармацевтически приемлемый носитель, подходящий для энтерального, парентерального или местного применения, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента содержит одно или более соединение 1 в эффективном количестве.

Эффективное количество соответствует единичной дозе от 5 до 500 мг активного компонента.

Способ модулирования in vivo процессов опосредованных рецепторами ретиноида X, таких как процесса клеточного метаболизма в коже, липидного обмена; развития злокачественных клеток, предмалигнизационных повреждений клетки или запрограммированной гибели клетки, отличающийся тем, что включает введение соединения, которое избирательно активирует рецепторы ретиноида X по п. 1, причем указанная активация по крайней мере в 5 раз превосходит по силе активацию рецепторов, причем эффективное количество, составляет от 5 до 500 мг, рецептор ретиноида X является рецепторами ретиноида X.

Предпочтительно, что процесс in vivo является развитием и дифференциацией клетки или ветви морфогенеза. Следующим объектом изобретения является способ подавления патологических состояний в организме млекопитающего, связанных с процессами клеточной пролиферации или дифференциации, нуждающегося в терапии рецептора ретиноида X, отличающийся тем, что назначают такому млекопитающему эффективное количество одного или более соединений.

Предпочтительно, млекопитающему назначают одно или более соединений по п. п. 1-8 в единичной дозе от 5 до 500 мг. Еще одним объектом изобретения является фармкомпозиция, селективно активирующая рецепторы ретиноида X, включающая активный компонент и носитель, отличающаяся тем, что содержит первый активный компонент - соединение избирательно активирующее рецепторы ретиноида X в предпочтении рецепторам ретиноидной кислоты, в сочетании со вторым активным компонентом - соединение которое избирательно активирует рецепторы ретиноидной кислоты в предпочтении рецепторам ретиноида X, которая в качестве первого активного компонента содержит соединение избирательно активирующее рецепторы ретиноида X предпочтительно относительно рецепторов ретиноидной кислоты, выбранный из любого соединения 1.

Физиологическое действие на млекопитающих, вызываемое указанной композицией, при данной концентрации больше, чем дополнительный эффект, достигаемый использованием отдельно каждого одного указанного лиганда в указанной концентрации. Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель для энтерального, парентерального или местного применения.

Еще одним объектом изобретения является способ модуляции in vivo процесса, опосредуемого внутриклеточными рецепторами, такого как липидный метаболизм, кожные процессы, развитие злокачественных клеток, предраковых повреждений либо запрограммированной гибели клетки, отличающийся тем, что указанный процесс проводят в присутствии композиции, причем физиологическое действие на млекопитающих, вызываемое указанной композицией, при данной концентрации больше, чем эффект, достигаемый использованием отдельно каждого одного указанного соединения в указанной концентрации.

Предпочтительно указанное второе соединение избирательно предпочтительно активирует рецепторы ретиноидной кислоты относительно рецепторов ретиноида X.

Предпочтительно указанную композицию используют в концентрации, при которой каждое в отдельности указанное первое или второе соединение могло бы вызывать значительный терапевтический отклик.

Предпочтительно указанное второе соединение активирует рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами.

Предпочтительно указанное второе соединение активирует рецепторы витамина D.

Предпочтителен способ, где указанное второе соединение активирует рецепторы тироидного гормона, рецепторы HNF4 или рецепторы члены семейства COUP.

Как использовано в этом описании, фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются: солями с хлористоводородной, бромистоводородной, иодистоводородной, фтористоводородной, серной, лимонной, малеиновой, уксусной, молочной, никотиновой, янтарной, щавелевой, фосфорной, малоновой, салициловой, фенилуксусной, стеариновой кислотами, соли с пиридином, аммиаком, пиперазином, диэтиламином, никотинамидом, муравьиной кислотой, мочевиной, натрием, калием, кальцием, магнием, цинком, литием, коричной кислотой, метиламином, метансульфоновой кислотой, пировиноградной кислотой, триэтиламином, диметиламином и трис(гидроксиметил)аминометаном. Дополнительными фармацевтически приемлемыми солями являются такие, которые известны специалистам в данной области.

Показательные производные согласно настоящему изобретению включают следующие: n-[3,5,5,8,8-пентаметил-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил- (2-карбонил)] бензойная кислота, известная также как 4-[3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)- (2-карбонил] бензойная кислота и обозначаемая "3-метил-TTNCB"; n-[5,5,8,8-пентаметил-1,2,3,4-тетрагидро-3-изопропил-2- нафтил-(2-карбонил)] бензойная кислота, известная также как 4-[3-изопропил-3,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)- карбонил] бензойная кислота и обозначаемая "3-IPR-TTNCB" или соединение 37; n-[5,5,8,8-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидро-3-изопропил-2- нафтил-(2-метано)] бензойная кислота, известная также как 4-[1-(3-изопропилу-3,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)-этенил] бензойная кислота и обозначаемая "3-IPR-TTNEB" или соединение 42; n-[5,5,8,8-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидро-3-этил-2- нафтил-(2-метано)]бензойная кислота, известная также как 4-[1-(3-этил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) этенил] бензойная кислота и обозначаемая "3-этил-TTNEB" или соединение 45; n-[5,5,8,8-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидро-3-бром-2- нафтил-(2-метано)] бензойная кислота, известная также как 4-[1-(3-бром-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)этенил] бензойная кислота и обозначаемая "3-бром-TTNEB" или соединение 46; n-[5,5,8,8-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидро-3-хлор-2- нафтил-(2-метано)] бензойная кислота, известная также как 4-[1-(3-хлор-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)этенил] бензойная кислота и обозначаемая "3-хлор-TTNEB" или соединение 43; n-[3,5,5,8,8-пентаметил-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил-(2- метано)] бензойная кислота, известная также как 4-[1-(3,5,5-8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)этенил] бензойная кислота и обозначаемая "3-метил-TTNEB"; n-[3,5,5,8,8-пентаметил-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил-(2- гидроксиметил)] бензойная кислота, известная также как 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) гидроксиметил] бензойная кислота и обозначаемая "3-метил-TTNHMB"; n-[5,5,8,8-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил-(2- карбонил]бензойная кислота, известная также как 4-[(3-бром-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) карбонил] бензойная кислота и обозначаемая "3-бром-TTNHMB" или соединение 41; n-[5,5,8,8-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидро-3-хлор-2-нафтил- (2-карбонил)] бензойная кислота, известная также как 4-[(3-хлор-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) карбонил]бензойная кислота и обозначаемая "3-хлор-TTNCB" или соединение 38; n-[5,5,8,8-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидро-3-гидрокси-2- нафтил-(2-карбонил)] бензойная кислота, известная также как 4-[(3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) карбонил]бензойная кислота и обозначаемая "3-гидрокси-TTNCB" или соединение 39; n-[5,5,8,8-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидро-3-этил-2- нафтил-(2-карбонил)] бензойная кислота, известная также как 4-[(3-этил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) карбонил]бензойная кислота и обозначаемая "3-этил-TTNCB" или соединение 40; n-[3,5,5,8,8-пентаметил-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтил-(2-тиокето] бензойная кислота, известная также как 4-[(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) тиокето]бензойная кислота и обозначаемая "тиокетон"; n-[3,5,5,8,8-пентаметил-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтил-(2-карбонил)] -N-(4-гидроксифенил)бензамид, известный также как 4-[(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) карбонил] -N-(4-гидроксифенил)бензамид и обозначаемый "3-метил-TTNCHBP"; n-[3,5,5,8,8-пентаметил-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтил-(2-метано)]-N-(4-гидроксифенил)бензамид, известный также как 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) этенил] -N-(4-гидроксифенил)бензамид и обозначаемый "3-метил-TTNEHBP" или соединение 63; 2-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)-этенил)] -5 -карбоновая кислота, обозначаемая "TPNEP" или соединение 58; этил 2-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтил)этенил] пиридин-5-карбоксилат, обозначаемый "TPNEP" или соединение Et-58; 2-[1-(5,5,8,8-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтил)этенил] пиридин-5-карбоновая кислота, обозначаемая "TPNEP" или соединение 56; 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)эпокси]бензойная кислота, обозначаемая "TPNEP" или соединение 47; 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)циклопропил]бензойная кислота, обозначаемая "TPNCP" или соединение 48; 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)этенил] бензилтетразол, обозначаемый "3-метил-TTNEBT" или соединение 55; 5-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)этенил] пиридин-2-карбоновая кислота, обозначаемая "TTNEPC" или соединение 60; 2-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)циклопропил]пиридин-2-карбоновая кислота, обозначаемая "TTNCP" или соединение 62; и метил 2-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)циклопропил]пиридин-5-карбоксилат, обозначаемый соединением Me-62.

Показательные структуры для таких соединений являются следующими: 4-[(3-изопропил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)карбонил]бензойная кислота (3-изо-P_r-TTNCB) 4-[(3-хлор-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)карбонил] бензойная кислота (3-хлор-TTNCB) 4-[(3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)карбонил] бензойная кислота (3-гидрокси-TTNCB) 4-[(3-этил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)карбонил] бензойная кислота (3-E_t-TTNCB) 4-[(3-бром-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)карбонил] бензойная кислота (3-бром-TTNCB) 4-[(3-изопропил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)этенил] бензойная кислота (3-изо-P_r-TTNEB) 4-[(3-хлор-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)этенил] бензойная кислота (3-хлор-TTNEB) 4-[1-(3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)этенил] бензойная кислота (3-изо-P_r-TTNEB) 4-[1-(3-этил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)этенил] бензойная кислота (3-E_t-TTNEB) 4-[1-(3-бром-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)этенил] бензойная кислота (3-бром-TTNEB) 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)эпокси]бензойная кислота (3-бром-TPNEB) 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)циклопропил] бензойная кислота (TPNCB) 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)этил] бензойная кислота (TPNEB) 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)-метилидинциклопентан]бензойная кислота (PTNCB) 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)-2-метилпропенил]бензойная кислота (PTNIB) 2-[(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)карбонил]тиофен-5-карбоновая кислота (TTNCTC) 2-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)этенил]тиофен-5-карбоновая кислота (TTNETC) 4-[(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)карбонил] бензотетразол (3-метил-TTNCBT) 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)этенил] бензотетразол (TTNEBT) 2-[1-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)этенил] пиридин-5-карбоновая кислота (TTNEP) 2-[3-5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)карбонил]пиридин-5-карбоновая кислота 2-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)этенил] пиридин-5-карбоновая кислота (TPNEP) 5-[(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)карбонил] пиридин-2-карбоновая кислота (TTNCP) 5-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)этенил] пиридин-2-карбоновая кислота (TPNEPC) Этил-5-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)этенил] пиридин-2-карбоксилат (3TTNEPE) 2-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)этенил] пиридин-2-карбоновая кислота (TPNEPC) Метил-2-[1-(3,5,5-8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)циклопропил]пиридин-5-карбоксилат 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)этенил] -N-(4-гидроксифенил)бензамид (3-Me-TTNEHBP) 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)этенил] -N-(4-фторфенил)бензамид (3-Me-TTNEEFBP) 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)этенил] -N-(4-карбоксифенил)бензамид (3-Me-TTNECBP) 4-[(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)карбонил] -N-(3-гидроксифенил)бензамид (3-Me-m-TTCHBP) 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)этенил] -N-(3-гидроксифенил)бензамид (3-Me-m-TTNEHBP) 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)этенил] -N-(2-гидроксифенил)бензамид (3-Me-u-TTNCHBP) 4-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2- нафтил)этенил] -N-(3-карбоксифенил)бензамид (3-Me-m-TTNECBP) 4-[1-(3,5,5,7,7-пентаметил-2-инданил)этенил]бензойная кислота 4-[1-(3,5,5,7,7-гексаметил-2-инданил)этенил]бензойная кислота 4-[1-(3,5,5,7,7-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)- метил]бензойная кислота В дополнение, группы тиофен, фуранил, пиразин, пиразол, пиридазин, тиадиазол и пиррол действуют как изостеры для фенильных групп и могут быть замещенными для фенильной группы вышеуказанных бициклических бензильных производных.

Показательные производные настоящего изобретения могут быть получены согласно следующим иллюстративным синтетическим схемам: Соединения структуры 1, содержащие R₅ - низший алкил, получены в соответствии с патентом США N 2897237. Когда R₅ - галоген, OH, амино или тио, продукты получают в условиях обычной реакции Фриделя-Крафтца путем взаимодействия подходящего замещенного бензола с 2,5-дихлор-2,5-диметилгексаном в присутствии трихлорида алюминия.

Конденсацию 1 с монометилтерефталатом 2 проводят добавлением PCl₅ к 1 или 2 в CH₂Cl₁ с последующим прибавлением AlCl₃ при комнатной температуре.

Полученные метиловые эфиры 3 гидролизуют до карбоновой кислоты 4 путем кипячения с обратным холодильником в водной KOH-MeOH с последующим подкислением.

Обработка кетона 4NHaBH₄ приводит к спирту 5.

Обработка метилового эфира 3 с помощью метилтрифосфоний бромида - амида натрия в ТГФ приводит к метаносоединению 6.

Карбоновая кислота 7 получена добавлением KOH к метаносоединению 6 в MeOH с последующим подкислением.

Обработка метилового эфира 6 с помощью газообразного водорода и 5% палладия на угле в этилацетате приводит к гидрированному соединению 9.

Обработка 9 водным KOH при кипячении с обратным холодильником в MeOH с последующим подкислением приводит к получению соединению карбоновой кислоты 10.

Конденсацию 1 с тиофен-2,5-монометилдикарбоновой кислотой или фуранил-2,5-монометилдикарбоновой кислоты проводят добавлением PCl₃ в CH₂Cl₂ с последующим добавлением AlCl₃ при комнатной температуре с получением эфиров 11 или 12, которые затем гидролизуют KOH с последующим подкислением соответствующих кислот.

Соединения 4,4-диметилхромана и 4,4-диметил-7-алкилхромана типа 13 и 14, такие как и аналоги 4,4-диметилтиохромана, 4,4-диметил-7-алкилтиохромана, 4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и 4,4-диметил-7-алкил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина были синтезированы методами, подобными соединению 3, то есть в условиях реакции Фриделя-Крафтца путем взаимодействия подходящего диметилхромана, диметилтиохромана или диметилтетрагидрохинолина с хлорангидридом монометилтетефталевой кислоты в присутствии AlCl₃ или SnCl₄ с последующим основным гидролизом и подкислением с получением карбоновой кислоты. Для синтеза тетрагидрохинолиновых аналогов было необходимо ацилировать амин перед взаимодействием по Фриделю-Крафтцу с хлорангидридом монометилтерефталевой кислоты. Для синтеза подходящих диметилхроманов, диметилтиохроманов и диметилтетрагидрохинолинов см. патенты США NN 5053523 и 5023341 и Европейский патент N 02842288.

Соединения типа 18 были синтезировы нуклеофильным присоединением реактива Гриньяра 16 к бромтетралону, броминдану или другому производному бициклического кетона. Обработка полученного спирта метанольной HCl дает промежуточный продукт 17. Замещение брома с помощью CuCN в хинолине дает нитрил, который затем гидролизуют до кислоты 18 при кипячении с обратным холодильником в присутствии KOH. Бромистое соединение 15 было синтезировано из 2,5-дихлор-2,5-диметилгексана и 2-бромтолуола с каталитическим количеством AlCl₃.

Обработка соединений 3-метил-TTNCB и 3-метил-TTNEBDCC п-аминофенолом и ДМАР приводит к получению аминоэфиров 19 и 20.

Представленные пиридиновые производные (соединения 21, 23, 26 и 27) могут быть получены согласно иллюстративным синтетическим схемам (см. в конце описания). Синтез соединения 21 подобен синтезу соединения 7. Пентаметилтетрагидронафталин 1, хлорангидрид пиридиновой кислоты 24 и AlCl₃ перемешивают в CH₂Cl₂ с получением кетона 25. Обработка кетона 25 метилтрифосфонийбромидом-амидом натрия в ТГФ приводит к этенильному 26. Гидролиз 26 (КОН, MeOH) с последующим подкислением дает кислоту 21. Циклопропильный аналог 23 был синтезирован обработкой этенильного соединения 26 с помощью CH₂I₂, порошка цинка, CuCl при кипячении с обратным холодильником в эфире (реакция Симмонса-Смита). Гидролиз полученного циклопропилового эфира 27, осуществляемый с помощью метанольного КОН с последующим подкислением, дает соединение 23. Когда R₁-R₅ являются метилом, получают, например, соединение 62 (TPNCP), как показано в примере 33 далее.

Другие циклопропильные производные, какие как TPNCB (соединение 48), могут быть также получены способом, описанным для аналога 23: олефин 6 обрабатывают реагентом Симмонса-Смита, описанным выше, с последующим гидролизом метанольным КОН и подкислением (HCl) с получением желаемого циклопропильного производного, эпоксипроизводные, такие как TPNEB (соединение 47) могут быть синтезированы обработкой соединений 7 п-хлорпербензойной кислотой при комнатной температуре в CH₂Cl₂ в течение нескольких часов.

Альтернативно, пиридиновые аналоги, такие как соединения 58 (TPNEPC), 60 (TPNEPC) и 61 (3TTNEPE), могут быть получены следующим синтетическим путем (см. в конце описания).

Иллюстративные примеры получен