Нитроксисоединения и фармацевтическая композиция на их основе, имеющие противовоспалительную, анальгетическую и антитромбоцитарную активности

Нитроксисоединения и фармацевтическая композиция на их основе, имеющие противовоспалительную, анальгетическую и антитромбоцитарную активности

Реферат

 

Изобретение относится к нитроксисоединениям общей формулы А-Х₁-NО₂ или их солям, где А и Х₁ имеют значения, указанные в формуле изобретения, а также к фармацевтической композиции на их основе. Соединения и композиция могут быть использованы в медицине, как продукты, обладающие противовоспалительной, анальгетической и антитромботической активностями, а также активностью против септического шока. 2 c. и 2 з.п. ф-лы, 4 табл.

Настоящее изобретение относится к новым продуктам, имеющим противовоспалительную, анальгетическую и антитромбоцитную активности.

В частности, это относится к ингибиторам циклооксигеназы (COX).

Известно, что противовоспалительная и антитромбоцитная активность, но главным образом толерантность NSAID (нестероидных противовоспалительных лекарственных средств), также известных как FANS, по-видимому значительно определяется их циклооксигеназной (COX)-ингибирующей активностью в воспаленном участке так же хорошо, как в здоровой ткани. Смотри, например, FACEB Journal 1, 89, 1987; Bioch. Biophys. Acta 1083, 1, 1991. В основном предполагается, что наиболее сильнодействующий COX-ингибитор является наиболее эффективным.

Недостатком этих продуктов является их токсичность.

Кроме того, также известно, что COX-ингибирующие свойства определяются несколькими факторами, связанными с физико- химическими и структурными характеристиками их молекул, таких, как, например, кислотная функция. Смотри, например, J. Pharmacol. Exp. Therap. 196, 226, 1976; Arch. Toxicol. 60, 261, 1987.

Известные ингибиторы циклооксигеназы - в основном кислоты, которые могут быть сведены к общим структурам, включающим: - карбоновые кислоты, или их ацетилированные производные, например, аспирин или трифлюсал, или неацетилированные, такие как, например, салицилат, дифлюнисал, салсалат; - уксусные кислоты, например, диклофенак, индометацин, толметин, сулиндак, этодолак, кеторолак: - пропионовые кислоты, такие как, например, ибупрофен, напроксен, пирпрофен, тиапрофеновая кислота, локсопрофен, индопрофен, оксапрозин, кетопрофен, фенопрофен, фенбуфен, фторбипрофен, карпрофен, супрофен: - энольные кислоты, такие как, например, оксифенбутазон, фенилбутазон, пироксикам, судоксикам, теноксикам, изоксикам, мелоксикам.

Смотри патенты USP 3558690; USP 3755427; USP 3641127; FR 2112111; USP 4035376; USP 3997669; USP 3784701; USP 3896145; USP 3600437; USP 3843681; USP 3904682; USP 3228831; USP 4161538; USP 4233299; USP 3591584; DE 2537070; USP 3161654; USP 4061779; USP 4556672; USP 4089969.

Недостаток этих продуктов в том, что они очень эффективны, но высокотоксичны.

Важность кислотной функции доказывается тем фактом, что маскировка этой функции в COX-ингибиторах приводит фактически к полной потере их простаноид-ингибирующих свойств. Смотри Drugs, 35, 504, 1988.

Также известны продукты, которые высокоэффективны в ингибировании циклооксигеназы и даже имеют низкую токсичность, хотя они не содержат кислотной функции в своих молекулах.

Эти продукты известны как эфиры азотной кислоты с некислотными концами. Смотри, например, патенты PCT WO 94/04484, который описывает определенную группу соединений, включающую хорошо известный коммерческий продукт диклофенак; PCT/EP 93/03193, который описывает другую специфическую группу соединений, включающую коммерческие продукты фторбипрофен и индопрофен.

Заявитель неожиданно обнаружил, что другие соединения, имеющие концевую группу -NO₂, когда X₁=-YO-, как показано здесь ниже, имеют противовоспалительную, анальгетическую и антитромботическую активности при использовании в качестве лекарственных средств с высокой эффективностью в ингибировании циклооксигеназы и имеют низкую токсичность.

Следующей целью изобретения является то, что известные продукты, как описано в PCT WO 94/04484 и PCT/EP 93/03193, и новые соединения, найденные заявителем, имеющие X₁=-YO-, имеют фармакологические недостатки. Фактически, в биохимических тестах, оценивающих ингибирующую активность циклооксигеназы, эксперименты, проведенные заявителем, показали высокую реакционную вариабельность, порядка 10-40%.

В большинстве случаев эти результаты случайного и непредсказуемого действия, и таким образом, определение точной дозы затруднено.

На практике, чтобы ограничить вышеуказанную вариабельность, должны быть применены более высокие дозы. Недостатком этого является повышение риска побочных эффектов.

Другой недостаток этих продуктов заключается в трудности рецептуры с той точки зрения, что оральные или парентеральные препараты более трудны для приготовления, чем традиционные препараты, основанные на кислотных FANS.

Молекулярная растворимость, как известно, является одним из наиболее важных свойств, определяющих молекулярную фармокинетику и динамику процессов.

Например, для парентерального введения, особенно внутривенно, лекарства должны быть представлены в растворимой форме.

Аналогично, при оральном введении процесс растворения является решающим для всасывания и взаимодействия с эффектором.

В этом отношении выбор особых растворителей и/или наполнителей, включая сурфактанты, также является решающим с точки зрения токсикологии. Например, внутривенное применение не должно вызывать гемолизис или несовместимость с компонентами крови.

Между тем, имеется большое количество фактов, которые показывают, что сурфактанты и неполярные растворители могут обладать раздражающими свойствами. Смотри, например, J. Pharm. Science 72, 1014, 1983.

Испытания, проведенные заявителем, с использованием 0.1% Твин 80 и 1%диметилсульфоксида с суспендированным нитроксибутилфторбипрофеном, показали, что этот растворитель раздражает слизистую желудка.

Однако, было неожиданно найдено, что при использовании NO-фторбипрофена производного, как описано ниже, который является частью объекта настоящего изобретения, количества Твин 80 и диметилсульфоксида, необходимого для приготовления суспензии, были меньше, благодаря чему не возникло раздражающего эффекта, хотя растворимость при этом оказалась аналогичной.

Было неожиданно и непредсказуемо обнаружено после множества исследований, что возможно получить противовоспалительные продукты, как описано ниже, имеющие высокую ингибирующую циклооксигеназную активность в сочетании с низкой токсичностью и удовлетворительной фармакокинетикой и имеющие очень ограниченную вариабельность ответных реакций со средним коэффициентом около половины того, что у известных продуктов, и более легких в приготовлении как для приема внутрь, так и для парентерального введения.

Это было неожиданно и непредсказуемо также в отношении факторов, которые определяют противовоспалительное и антитромботическое действие NSAIDS, зависимое от разных параметров. Следовательно, невозможно предсказать фармакокинетику, например, продуктов фракционного всасывания, фармакодинамическую активность, токсичность и COX-ингибиторные свойства, и более всего, нельзя прогнозировать или ограничивать вариабельность результата.

Объектом настоящего изобретения являются соединения или их композиции общей формулы: A - X₁ - NO₂ или их соли, для использования в качестве лекарственных средств, в частности противовоспалительных и антитромбоцитарных агентов, где: A=R(COX_u)_t, где t означает ноль или 1; u означает ноль или 1: X=О, NH, NR_1C, где R_1C означает линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов; R выбирают из следующих групп: - группа I), где t = 1 и u = 1 где R₁ означает OCOR₃ группу, где R₃ означает метил, этил или линейный или разветвленный C₃-C₅ алкил, или остаток гетероцикла с одним кольцом, имеющим 5 или 6 атомов, которое может быть ароматическим, частично или полностью гидрированным, содержащим один или более гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S; R₂ означает водород, гидрокси, галоген, линейный или, когда возможно, разветвленный алкил, имеющий от 1 до 4 C атомов, линейный или, когда возможно разветвленный алкоксил, имеющий от 1 до 4 углеродных атомов, линейный или, когда возможно, разветвленный перфторалкил, имеющий от 1 до 4 C атомов, например, трифторметил, нитро, амино, моно- или ди-(C_1-4)алкиламино: R₁ и R₂ вместе означают диоксиметиленовую группу, при условии, что когда X=NH, тогда X₁ означает этилен и R₂=H; R₁ не может быть OCOR₃ в положении 2, когда R₃ означает метил: nI является 0 или 1.

Предпочтительно, в Ia) X равен O или -NH, R₁ означает ацетокси, предпочтительно в орто-положении по отношению к -CO-, X₁ означает (CH₂-CH₂-O)₂, R₂ - водород, наиболее предпочтительны следующие A-X₁-NO₂ соединения: 3-ацетокси-N-(2-нитроксиэтил)-бензамид, 4- ацетокси-N-(2-нитроксиэтил)-бензамид, 3-ацетокси-N-(2- нитроксипентил)-бензамид; 2-ацетокси-н-(5-нитроксипентил)- бензамид, N-2-(5-нитроксиэтил)-2-пропионокси-бензамид, 2-ацетокси- 2-нитрокси-этилбензоат, 2-ацетокси-N-(цис-2-нитроксициклогексил)- бензамид, 2-ацетокси-4-хлор-N-(2-нитроксиэтил)-бензамид, N-(2- нитроксиэтил)-бензамид, N-(2-нитроксиэтил)-((4- тиазолилдинил)карбонилокси)-бензамид гидрохлорид, 2- никотиноилокси-N-(2-нитроксиэтил)-бензамид, 2-ацетокси-5- нитропентилбензоат; предпочтительно, в Ib) R₃=CH₃, nI=0; X равен 0, X₁ означает этилен: в этом случае Ib) означает остаток ацетилсалициловой кислоты; Соединения Ic) класса Ic₁) производные 5-аминосалициловой кислоты (5-амино-2-гидроксибензойная кислота), известны как месаламин, когда валентность насыщена -COOH.

В соединениях Ic₂) по крайней мере одна -COOH реагирует с образованием соединений изобретения. Когда реагируют обе -COOH; получают бифункциональные соединения. Когда соединение насыщено -COOH, оно известно как олсалазин.

Соединение Ic₃) известно, когда исходный радикал имеет -COOH, как сульфалазин: 2-гидрокси-5-[(4-[(2- пиридиниламино)сульфонил]фенил)азо]бензойная кислота.

Предпочтительные соединения Ic) имеют X=О и u=1 и x₁ отличается от -YO-, - группа II) где t = 1, u = 1 где R_II5 означает водород, линейный или разветвленный C₁-C₃алкил, когда возможно, R_II6 имеет те же значения, как R_II5, или, когда R_II5 означает водород, он может быть бензилом; R_II1, R_II2 и R_II3 независимо друг от друга означают водород, линейный или, когда возможно, разветвленный C₁-C₆ алкил, или C₁-C₆ алкокси, или Cl, F, Br; R_II4 означает R_II1 или бром; предпочтительны соединения, где R_II1, R_II2 и R_II4 означают водород и R_II3 означает хлор, и R_II3 находится в орто-положении по отношению к NH; R_II5 и R_II6 означают H, X равен O и X₁ означает (CH₂-CH₂-O)₂; IIb) означает остаток 2-[(2-метил-3-(трифторметил)фенил)амино]- 3-пиридинкарбоновой кислоты, и когда -COOH присутствует, известно как флюниксин.

Предпочтительны соединения, в которых u=1 и X=О; - группа III), где t = 1, u = 1 и R означает: где: R_2a и R_3a означают H, линейный или, когда возможно, разветвленный, замещенный или незамещенный C₁-C₁₂ алкил, аллил, при условии, что когда одна из двух групп означает аллил, другая означает водород; предпочтительно R_2a означает H, алкил, имеющий от 1 до 4 C, R_3a означает H; R_1a выбирают из III D) имеет следующие соединения: где значения следующие: - в соединении формулы (IV) остаток Кетопрофена; R_III1 означает H, SR_III3, где R_III3 содержит от 1 до 4 C атомов, линейные или, когда возможно, разветвленные; R_III2 означает H, гидрокси; предпочтительные соединения, где R_III1 и R_III2 означают H, R_3a означает H и R_2a означает метил, X=О; в соединениях формулы (XXI), остаток карпрофена: R_xxi0 означает H, линейный или, когда возможно, разветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 C атомов, C₁-C₆ алкоксикарбонил, связанный с C₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ карбоксилалкил, C₁-C₆ алканоил, необязательно замещенный галогенами, бензил или галоидбензил, бензоил или галоидбензоил; R_xxi означает H, галоген, гидрокси, CN, C₁-C₆ алкил, необязательно содержащий OH группы, C₁-C₆ алкокси, ацетил, бензилокси, SR_xxi2, где R_xxi2 означает алкил C₁-C₆; перфторалкил, имеющий от 1 до 3 C атомов, C₁-C₆ карбоксиалкил, необязательно содержащий OH группы, NO₂, амино, сульфамоил, диалкилсульфамоил с алкилом, имеющим от 1 до 6 C атомов, или дифторалкилсульфонил с алкилом, имеющим от 1 до 3 C атомов: R_xxi1 означает галоген, CN, C₁-C₆ алкил, содержащий одну или более OH группы, C₁-C₆ алкокси, ацетил, ацетамид, бензилокси, SR_III3 как показано выше, перфторалкил, имеющий от 1 до 3 C, гидрокси, карбоксиалкил, имеющий от 1 до 3 C, гидрокси, карбоксиалкил, имеющий от 1 до 6 C, NO₂, амино, моно- или диалкиламино, имеющий от 1 до 6 C, сульфамоил, диалкил сульфамоил, имеющий от 1 до 6 C, или дифторалкилсульфамоил, как показано выше; или R_xxi вместе с R_xxi1 означают алкилендиокси, имеющий от 1 до 6 C; предпочтительные соединения, где R_xxi0 означает H, связывающий мостик находится в положении 2, R_xxi означает H, R_xxi1 означает хлор в параположении по отношению к азоту; R_3a означает H, R_2a означает метил и X означает O; - в соединениях формулы (XXXV), остаток тиапрофеновой кислоты: Ar означает фенил, гидроксифенил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном, алканоил и алкокси, имеющий от 1 до 6 C, триалкил, имеющий от 1 до 6 C, предпочтительно от 1 до 3 C, циклопентил, циклогексил, циклогептил, гетероарил, предпочтительно тиенил, фурил, необязательно содержащий OH, пиридил; предпочтительные (XXXV) соединения такие, где Ar означает фенил, R_3a означает H, R_2a означает метил и X означает O; - в соединении формулы (II) остаток супрофена, из которых один предпочтительный показан, где R_3a означает H, R_2a означает метил и X=O; его эквиваленты, как описано и получено в USP 4035376, который приведен здесь полностью как эталон, можно также использовать; - в соединении формулы (VI) одно из которых предпочтительно индопрофен, когда R_2a означает CH₃ и индобуфен, когда R_2a равен H, R_3a=-CH₃ и X=O, было показано; его эквиваленты, как описано и получено в соответствии с USP 3997669, который приведен здесь полностью как эталон, можно также использовать; - в соединениях формулы (VIII), из которых одно предпочтительно этодолак, где R_2a=R_3a=H и X=O, было показано; его эквиваленты, как описано и получено в соответствии с USP 3843681, который приведен здесь полностью, как эталон, можно также использовать; - в соединениях формулы (VII), из которых одно предпочтительно фенопрофен, где R_3a=X, R_2a=-CH₃ и X=O, было показано; его эквиваленты, как описано и получено в соответствии с USP 3600437, который приведен здесь полностью как эталон, можно также использовать, - в соединениях формулы (III), из которых предпочтителен фенбутен, где R_2a= R_3a= H и X=O был показан; его эквиваленты, как описано и получено в соответствии с USP 3784701, который приведен здесь полностью как эталон, можно также использовать; - в соединениях формулы (IX), остаток фторбипрофена, где R_3a означает H, R_2a означает -CH₃ и X=O; - в соединениях формулы (X), остаток толметина, где R_2a=R_3a=H и X=O; его эквиваленты, как описано и получено в соответствии с патентом FR 1574570, который приведен здесь полностью как эталон, может быть также использован; В классе III D) значения следующие: III а) когда оно содержит -CH(CH₃)-COOH, показано как пранопрофен: -метил-5H-[1]бензопиран[2,3-b]пиридин-7-уксусная кислота.

В предпочтительном соединении R_2a=H, R_3a=CH₃, u=1 и X=O.

Остаток (XXX), который содержит -CH(CH₃)-COOH, известен как бермопрофен: дибензо[b,f]оксепин-2-уксусная кислота.

Предпочтительное соединение имеет u=1, X=O, R_2a=H, R_3a=CH₃.

Остаток (XXXI) показан как CS-670: 2-[4-(2-оксо-1- циклогексилиденметил)фенил]пропионовая кислота, когда радикал означает -CH(CH₃)-COOH.

Предпочтительное соединение имеет R_2a=H, R_3a=CH₃, u=1, X=O.

Остаток (XXXII) - производное из известного пемедолака, который содержит -CH₂COOH группы.

Предпочтительное соединение имеет R_2a=R_3a=H, u=1 и X=O.

Этот остаток (XXXIII) известен как пиразолак, когда он насыщен -CH₂COOH: 4-(4-хлорфенил)-1-(4-фторфенил)-3-пиразолил производные кислоты. Предпочтительные соединения имеют R_2a=R_3a=H, u=1 и X=O.

Группа, когда R_1a является остатком (XXXVI), R_2a=H, R_3a=CH₃, t=1, u=1 и X=O, известна как залтопрофен.

Когда остаток насыщен гидрокси или аминогруппой или солями кислоты, соединения известны как дибензотиепин производные.

Предпочтительные продукты имеют R_2a=H, R_3a=CH₃, u=1, X=O.

Остаток (XXXVII) - производное из известного мофезолака: 3,4-ди(п-метоксифенил)изоксазол-5-уксусная кислота, когда остаток -CH₂-COOH.

Предпочтительные соединения R_2a=R_3a=H, t=1, X=O.

группа IV), в которой t=1, u=1 и R означает где: R_IVd и R_IVd1 означают по крайней мере одна H, а другая - линейный или, когда возможно, разветвленный C₁-C₆ алкил, предпочтительно C₁ и C₂, или дифторалкил с алкилом, имеющим от 1 до 6 C, C₁ предпочтителен, или R_IVd и R_IVd1 вместе образуют метиленовую группу; R_IV имеет следующие значения: где соединения группы IV) имеют следующие значения: в соединениях формулы (II): R_iv-ii означает 1-6 C алкил, циклоалкил, имеющий от 3 до 7 C, алкоксиметил, имеющий от 1 до 7 C, трифторалкил, имеющий от 1 до 3 C, винил, этинил, галоген, алкокси, имеющий от 1 до 6 C, дифторалкокси с алкилом, имеющим от 1 до 7 C, алкоксиметилокси, имеющий от 1 до 7 C, алкилтиометилокси с алкилом, имеющим от 1 до 7 C, алкилметилтио с алкилом, имеющим от 1 до 7 C, циано, дифторметилтио, фенил- или фенилалкил, замещенный алкилом, имеющим от 1 до 8 C; предпочтительно R_iv-ii означает -CH₃O, R_ivd означает H и R_ivd1 означает -CH₃, и известен как радикал напроксена; X= NH и X₁ равен -(CH₂-CH₂-O)₂; также предпочтительным является такое же соединение, где X равен O; в соединениях формулы (X), в которых показан остаток локсопрофена, радикалы, описанные в USP 4161538, который приведен здесь полностью как эталон, могут быть использованы как эквиваленты. Предпочтительны соединения, в которых R_ivd означает H и R_ivd1 означает -CH₃, X=NH и X₁ равен (CH₂-CH₂-O); также предпочтительным является такое же соединение, где X равен O; - в соединениях формулы (III): R_iv-iii означает C₂-C₅ алкил, даже разветвленный когда возможно, C₂ и C₃ алкилокси, аллилокси, фенокси, фенилтио, циклоалкил, имеющий от 5 до 7 C атомов, необязательно замещенный в позиции 1 C₁-C₂ алкилом; предпочтительным является соединение, где R_iv-iii означает и R_ivd= H, R_ivd1 означает -CH₃, соединение известно как остаток ибупрофена; X=NH и X₁ равен (CH₂-CH₂-O)₂; также предпочтительно такое же соединение, где X равен O; группа V) В группе V) соединения имеют следующие значения: - в соединениях формулы (II) R_vii означает H или линейный или, когда возможно, разветвленный алкил, имеющий от 1 до 4 C; R_vii-i означает R_vii или линейный или, когда возможно, разветвленный алкокси, имеющий от 1 до 4 C; Cl, Br, F; положение R_vii-i в о-, м- или п-; предпочтительным является радикал, известный как кеторолак, где R_vii и R_vii-i означают H, и A=R и t=0 - в соединениях формулы (V), в котором остаток известного тенидапа показан, их эквиваленты, описанные и полученные в USP 4556672, который приведен здесь полностью как эталон, можно также использовать: в этих соединениях формулы (V) A=R и t=0, - в соединениях формулы (VII), в которых остаток известного теноксикама показан, A означает RCO и t=1 и u=0 или A означает R и t=0: их эквиваленты, описанные и полученные в патенте DE 2537070, который приведен здесь полностью как эталон, можно также использовать; - в соединениях формулы (IX) где A= R и t=0, или A=RCO с t=1 и u=0, в которых остаток известного пироксикама показан; их эквиваленты, описанные и полученные в USP 3591584, который приведен здесь полностью, можно использовать; - в соединениях формулы (III), где A= RCOO, t= 1 и u=0 или 1; или t=0 и A=R, остаток представлен известным набуметоном, их эквиваленты описаны и получены в USP 4061779, который представлен здесь полностью как эталон, можно также использовать: - в соединениях формулы (IV), где A= RCOO, t=1 и u=1, остаток представлен известным индометацином, их эквиваленты, описанные и полученные в USP 3161654, который представлен здесь полностью как эталон, можно также использовать.

- в соединениях формулы (X): остаток (X) известен как мелоксикам.

Предпочтительными являются соединения с t=0.

- Остаток (XI) известен как ампироксикам, концевой группой является -COOC₂H₅.

Предпочтительные соединения имеют u=1 и X=O; или t=0.

- Радикал (XII), насыщенный -CH₂COO-, означает, как известно бромфенак.

Предпочтительные соединения имеют u= 1, X=O и R_2a=R_3a=H; или t=0.

Группу XIII) получают из известного Лорноксикама, когда валентность насыщена H.

Предпочтительные соединения имеют t=0.

X₁ в формуле A-X₁-NO₂ означает бивалентный связывающий мостик, выбранный из следующего: -YO- где Y означает: линейный или, когда возможно, замещенный C₁-C₂₀ алкилен, предпочтительно имеющий от 2 до 5 углеродных атомов, исключая связывающий мостик, когда R: радикал группы I), исключая класс Ib) и Ic); радикал группы II), исключая IIb); радикал группы III), исключая класс соединений из IIID) радикал группы IV); радикал группы V), исключая X) и включая -(CH₂)₄- для соединений формул (III) и (IV); - или циклоалкилен, имеющий от 5 до 7 углеродных атомов, необязательно замещенных; где n₃ означает 0 или целое число от 1 до 3 где nf означает целое число от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3; где R_1f=H, -CH₃ и nf означает целое число от 1 до 6, предпочтительно от 2 до 4.

Соединения, содержащие R из группы I типа Ia) описаны в патенте WO92/01668, где также описан метод получения. Этот патент приведен здесь полностью как эталон. Соединения типа Ib) получают, например, используя метод, описанный в Merck Index, XI Ed., 1989, p. 16, n.95, для остатка ацетилсалицилсалициловой кислоты. Изменения в соединениях формулы Ib) могут быть получены, при использовании способа, описанного в патенте WO 92/01668.

Соединения Ic) класса Ic₁), в которых радикал означает производное 5-аминосалициловой кислоты (5-амино-2-гидроксибензойная кислота), известное как месаламин, когда начальный радикал содержит -COOH, получены восстановлением м-нитробензойной кислоты Zn пылью и HCl (смотри H. Weil et al., Ber. 55В, 2664 (1992)); или электролитическим восстановлением: Le Guyader, Peltier, Compt. Rend. 253, 2544 (1961). Эти публикации приведены здесь как эталон.

Начальный радикал Ic₂), когда он содержит -COOH, известен как олсалазин: 3,3'-азобис(6-гидроксибензойная кислота); его получают согласно EP 36636 или USP 4528367, здесь приведены оба как эталон.

Соединения Ic₃) получают согласно USP 2396145, здесь приведенному как эталон. Эквивалентные соединения у Ic₁), Ic₂) и Ic₃) содержат заместители, указанные в вышеприведенных ссылках.

Продукты настоящего изобретения, имеющие главную формулу A-X₁-NO₂ со связывающими мостиками X₁, как приведено выше по отношению к соединениям группы I), могут быть получены при использовании вышеуказанных известных методов или изменяя известные методы по введению мостиков X₁, описанных в вышеуказанных патентах.

Соединения, где R означает группу II), описаны в патентах WO94/04484 и USP 3558690, где методы получения также описаны. Эти патенты приведены здесь полностью как эталон.

Начальное соединение из IIb), когда валентность насыщена -COOH (флюниксин), получено согласно USP 3337570 и USP 3689653 здесь приведены как эталон. Соединения, содержащие заместители, указанные в вышеприведенных патентах, эквивалентны флюнексину.

В соответствии с соединениями группы II), связывающие мостики X₁, как определено выше, могут быть получены при использовании вышеуказанных известных методов или изменяя известные методы по введению мостиков X₁, описанных в вышеуказанных патентах.

Соединения, где R из группы III), описаны и получены способами, представленными в следующих патентах: заявка на изобретение PCT/EP/93 03193; для соединений формулы (IV) также смотри USP 3641127; для соединений формулы (XXI) также смотри USP 3896145: для соединений формулы (IX), остаток фторбипрофена, также смотри USP 3755427; для соединений формулы (II) также смотри USP 4035376; для соединений формулы (VI) также смотри USP 3997669; для соединений формулы (VIII) также смотри USP 3843681: для соединений формулы (VII) также смотри USP 3600437; для соединений формулы (III) также смотри USP 3784701. Все эти патенты приведены здесь полностью как эталон.

Способы получения соединений класса IIID) следующие: IIIa) остаток получают обработкой кислотным соединением, согласно USP 3931205, валентность насыщена -CH(CH₃)-COOH. Соединения, содержащие заместители, указанные в вышеприведенном патенте, эквивалентны пранопрофену.

Остаток (XXX) получен через соединение с -CH(CH₃)- COOH (бермопрофен) согласно USP 4238620, здесь приведен как эталон.

Другие эквивалентные продукты перечислены в вышеуказанном патенте.

Остаток (XXXI) получают, начиная с соответствующей кислоты -CH(CH₃)-COOH, согласно USP 4254274. Эквивалентные соединения перечислены в том патенте.

Остаток (XXXII) получают согласно EP 238226, здесь приведен как эталон, когда валентность насыщена -CH₂COOH. Эквивалентные продукты приведены в вышеупомянутом патенте как замещенный 1,3,4,9 тетрагидропиран[3,4-b]индол-1-уксусные кислоты.

Остаток (XXXIII) получают из пиразолака (валентность насыщена - CH₂COOH), как показано в EP 54812, здесь приведен как эталон. Эквивалентные продукты перечислены в вышеупомянутом патенте.

Остаток (XXXVI) получают согласно патенту UK 2035311, здесь приведен как эталон, начиная с залтопрофена, имеющего конец -CH(CH₃)-COO-. Эквивалентные соединения перечислены в вышеупомянутом патенте.

Способ получения радикала XXXVII) начинают с Мофезолака и его получают согласно EP 26928. Эквивалентные продукты приведены там.

По отношению к соединениям группы III), связывающие мостики X₁, как выше указано, можно получить, используя вышеупомянутыми методами, или изменяя известные методы при введении мостиков X₁, когда они отличаются от связывающих мостиков, описанных в вышеуказанных патентах.

Соединения, где R означает группу IV), описаны в английской заявке на изобретение 93205995, где методы получения также описаны. Этот патент приведен здесь полностью как эталон.

В группе IV) соединения могут быть также получены: для соединений формулы (II), используя патент USP 3904682; для соединений формулы (X), согласно патенту USP 4161538; для соединений формулы (III), согласно патенту 3228831. Эти патенты полностью включены в настоящую заявку как эталон.

По отношению к соединениям группы IV), связывающие мостики X₁, как указано выше, могут быть получены, используя вышеуказанные известные методы или изменяя известные методы введения мостиков X₁, когда они отличаются от связывающих мостиков, описанных в вышеупомянутых патентах.

Соединения, где R означает группу V), описаны в итальянском патенте М194Ф 000916, где методы получения также описаны. Этот патент приведен здесь полностью как эталон. В группе V) соединения могут быть также получены: для соединений формулы (II), используя патент USP 4089969, который приведен здесь полностью как эталон: соединения формулы (V) могут быть получены согласно патенту USP 4556672, который приведен здесь полностью как эталон.

Остаток (X) получают согласно немецкому патенту 2756113. Эквивалентные продукты перечислены в вышеупомянутом патенте.

Остаток (XI) получают согласно патенту EP 147177, приведен здесь как эталон, начиная с ампироксикама, имея концевую группу -COOC₂H₅.

Эквивалентные продукты перечислены в вышеупомянутом патенте.

Остаток (XII) получают согласно J. Medicinal Chem., vol. 27, N 11, Nov. 1984, Walsh et al, Antiinflammatory Agents. 3. Synthesis and Pharmacological Evaluation of 2-Amino-3-Benzoylphenilacetic Acid and Analogues, здесь приведен как эталон. Эквивалентные продукты перечислены в вышеупомянутой публикации.

Радикал (XIII) получают, начиная с Лорноксикама, где валентность насыщена H. Его готовят согласно GBP 2003877. Эквивалентные продукты описаны в вышеупомянутом патенте.

Что касается соединений группы V), связывающие мостики X₁, как указано выше, могут быть получены при использовании известных методов или изменяя известные методы введения мостиков X₁, когда они отличны от связывающих мостиков, описанных в вышеуказанных патентах.

Связь между A и X₁ является, как мы видим, главным образом сложноэфирного или амидного типа (NH или NR_1c, как определено в X), когда R выбран из групп I), II), III), IV). Все хорошо известные пути для образования этих связей могут быть использованы для получения этой связи.

В случае сложных эфиров группы I), III) и IV) главное направление пути синтеза включает реакцию ацилхлоридов R-CO-Cl с галогенированными спиртами типа HO-Y-Cl, HO-Y-Br, HO-Y-I в известных экспериментальных условиях.

Реакционные продукты формулы R-CO-O-Y-Cl(Br, I) могут быть также получены для класса II реакцией солей натрия или калия вышеупомянутых R-CO-OH кислот с дигалоген производными основной формулы YCl₂, YBr₂ или YI₂.

Реакционные продукты превращают в конечные продукты реакцией с AgNO₃ в ацетонитриле в соответствии с литературными источниками.

Основные пути для групп I), III), IV) следующие: R-CO-Cl+HO-Y-Br ---> R-CO-O-Y-Br+AgNO₃ ---> A-X₁-NO₂, где X₁=YO.

Основной путь для группы II следующий: R-CO-ONa + Br₂Y ---> R-CO-O-Y-Br + AgNO₃ ---> A-X₁-NO₂, где X₁=YO.

В случае амидов путь синтеза включает реакцию таких же ацилхлоридов RCOCl с аминоспиртами главной формулы NH₂-Y-OH, NHR_1c-Y-OH для получения амидов главной формулы: R-CO-NH-Y-OH и R-CO-NR_1c-Y-OH в соответствии с известными методами.

Реакция вышеупомянутых амидов с галогенирующими агентами, такими как, например, PCl₅, PBr₃, SOCl₂ и т.д., приводит к галогенпроизводным основной формулы: R-CO-NH-Y-Br(Cl) и R-CO-NR_1c-Y-Br(Cl).

Они, реагируя с AgNO₃ в ацетонитриле согласно известным из литературы методам, приводят к конечным продуктам A-X₁-NO₂.

Этот путь может быть в общих словах следующим: PCl₅ R-CO-Cl + NHR_1c-Y-OH ---> R-CO-NR_1c-Y-OH ---> R-CO-NR_1c-Y-Cl + AgNO₃ ---> R-CO-NR_1c-Y-ONO₂ где YO означает X_x1.

Альтернативным путем образования сложных эфиров является реакция солей натрия или калия кислот с нитроэфирами галогенированных спиртов общей формулы: NO₂-O-Y-Cl(Br,I) получая прямо продукт изобретения.

Путь реакции следующий: R-CO-ONa + Br-Y-ONO₂ ---> R-CO-O-Y-ONO₂ где YO означает X₁.

Пути синтеза подобные этим, описанные выше, могут быть использованы для продуктов Va и Vb группы V), где дигалогенпроизводные Br₂Y реагируют с енолятами, например, теноксикама или пироксикама. Продукты реакции затем превращаются в ацетонитриле, реагируя с AgNO₃ согласно вышеуказанной реакции.

Основной путь, показанный ниже, относится к пироксикаму формулы IX в группе V).

Указанные выше продукты в различных группах используют для противовоспалительных, анальгетических и антитромбоцитарных активностей. Для группы I) нет необходимости исключать значения X₁.

Для групп II), III), IV) и V) значения X₁ ограничены, как указано выше, для тех способов, когда X₁=-YO- для некоторых соединений.

Следующим объектом изобретения является неожиданное открытие, что продукты изобретения, содержащие -ONO₂ группы способны иметь эффект ингибирования воспаления, вызванного липополисахаридом (ЛПС), и, следовательно, могут быть использованы при септическом шоке.

Это было неожиданно, так как хорошо известно, что обычно противовоспалительная активность не изменяется значительно активностью нитросинтетазы, вызванной липополисахаридами у крыс и, таким образом, не может использоваться для септического шока.

Продукты, которые могут быть использованы для такого фармацевтического применения, являются продуктами общей формулы: A-X₁-NO₂ описанные выше, где бивалентный связывающий мостик X₁ не имеет ограничений в этом случае, т.е. известные связывающие мостики не могут быть исключены, как и те, что были описаны в предыдущих патентах для этой цели.

Нужно понимать, что когда соединения различных групп содержат по крайней мере один асимметрический углерод, продукты могут использоваться в рацемической форме или как отдельные изомеры. Хорошо известен факт, что при терапевтическом использовании изобретения вообще изомерная форма более активна, чем другие.

Следующие примеры даны для пояснения, но они не ограничивают настоящее изобретение.

Примеры Пример 1: Химические примеры - полученный продукт.

Пример 1a: Получение соединения A-X₁-NO₂, где R относится к классу I, X₁ означает -(CH₂-CH₂-O)₂-; здесь обозначен как ASA.NO-DEG, и имеет общую формулу: 2-ацетокси-бензоат 2-[2-(нитрокси)этокси]этила Получение промежуточного продукта формулы: 2-ацетокси-бензоат 2-[2-(хлор)этокси]этила 1.0 г гидрида натрия (NaH) (80% суспензия в светлом минеральном масле) было добавлено порционно к раствору: ацетилсалициловая кислота - 5.6 г и диметилформамид - 20 мл выдержали при 0^oC в токе азота.

Смесь перемешивали один час и затем добавляли по каплям около 5 часов в перемешиваемый раствор 2,2'-дибромодиэтилэфир - 10 г и диметилформамид - 15 мл при 25^oC. Смесь перемешивали 3 дня, затем высушивали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали: вода - 50 мл и дихлорметан - 50 мл.

Фазы разделили и водную фазу проэкстрагировали дихлорметаном 10 мл.

Объединенные органические фазы промыли водой (3х25 мл), высушили (MgSO₄), обесцветили животным углем (1 г) и поместили сушить в вакуум.

Остаток (11.2 г) использовали сырым для следующей реакции.

Получение ASA-NO-DEG: 8.6 г нитрата серебра добавили к раствору ASA-(CH₂)-O-(CH₂)₂Cl - 11.2 г и ацетонитрил - 25 мл выдержали при температуре окружающей среды и в отсутствие света. После перемешивания в течение двух дней 2.2 г нитрата серебра добавили.

После следующих двух дней в тех же условиях, нерастворимые соли отфильтровали и фильтрат был освобожден от растворителя при пониженном давлении.

Остаток 7.0 г был получен и хроматографирован на колонке с силикагелем (500 г двуокиси кремния), элюируя смесью толуол/этилацетат 95/5 об/об.

Фракции, которые были найдены однородными по ТСX (тонкослойная хроматография) объединили и высушили.

Выход 3.0 г ASA-NO-DEG.

¹H-ЯМР анализ (CDCl₃) (80 МГц) дал следующие результаты: 2.28 (3H, с); 3.7 (4H,м); 4.35 (2H, т); 4.52 (2H, т); 7.3 (3H, м); 7.98 (1H, дд).

ИК-анализ (нуйол) показал следующие результаты.

_OCO=1780 см^-1; _COO=1725 см^-1; =1641 и 1287 см^-1.

Масс-спектрометрия показала молекулярный вес 313.

Пример 1b: Получение соединения A-X₁-NO₂, где R относится к классу II), X₁ означает -(CH₂-CH₂-O)₂-, здесь обозначен как Диклофенак - NO-DEG и имеет формулу: 2-{N-[2-6-(дихлор)фенил]амино}фенилацетат 2-[2-(нитрокси)этокси] этила Получение промежуточного продукта, имеющего формулу: 2-{N-[2,6-(дихлор)фенил]амино}фенилацетат 2-[2-(бром)этокси]этила Раствор Диклофенак натриевая соль - 13.3 г и диметилформамид - 25 мл добавили к раствору 2,2'-дибромдиэтилэфир - 12.3 г и диметилформамид - 15 мл выдерживали при температуре окружающей среды в токе азота.

Смесь оставили реагировать на два дня, а затем растворитель был удален при пониженном давлении. Остаток обработали этилацетатом (50 мл), промыли 5% раствором карбоната калия (2х10 мл), затем водой (20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток весил 16 г и был использован для следующей реакции без очистки.

Получение Диклофенак-NO-DEG: Нитрат серебра - 8 г в ацетонитриле - 16 мл добавили к раствору Диклофенак-(CH₂)₂-O- (CH₂)₂-Br - 16 г и ацетонитрил - 30 мл выдержали при