Производные 4,1-бензоксазепина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования скваленсинтетазы у млекопитающих, способ ингибирования роста грибков у млекопитающих

Производные 4,1-бензоксазепина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования скваленсинтетазы у млекопитающих, способ ингибирования роста грибков у млекопитающих

Реферат

 

Производное 4,1-бензоксазeпин-2-она формулы I, где R₁ - водород или низший алкил, алкен, алкин, C₃ - C₉-циклоалкил, возможно замещенные 1 - 5 заместителями, такими как фенил, нафтил, C₁-C₆-циклоалкил, фурил, индолин или галоген; R₂ и R₃ - водород, низший алкил, фенил, возможно замещенный 1 - 3 заместителями, такими как галоген, алкил, галоген, C₁ - C₄-алкокси, гидрокси, и два соседних заместителя на фенильной группе могут вместе образовывать кольцо или пиридил; Х - связь или группа -(CH₂)_m-E-(chr₆)_n-, m и n = 0, 1, 2 или 3, E - связь или атом кислорода, серы, сульфоксид, сульфон, -NR₅-, -NHCO-, -CONR₇-, -NHCONH- (другие обозначения см. в п.1 ф-лы изобретения). Соединения формулы I полезны для ингибирования скваленсинтетазы и роста грибков. 5 с. и 17 з.п. ф-лы, 90 табл.

Изобретение относится к производным 4,1-бензоксазепин-2-она или их солям, которые являются полезными для ингибирования скваленсинтетазы и роста грибков, и к их применению.

Гиперхолестеринемия, высокое кровяное давление и курение являются тремя основными известными факторами, вызывающими ишемические заболевания. Адекватный контроль концентрации холестерина в крови является крайне важным для профилактики или лечения помимо ишемической болезни также и коронарного склероза.

В качестве фармацевтических композиций для понижения холестерина в крови было обращено внимание на композиции для контроля биосинтеза холестерина наряду с теми, что ингибируют его абсорбцию путем связывания желчной кислоты, включая, наряду с другими, холестерин, колестипол (описанный, например, в патенте США 4 027 009), и теми, что подавляют кишечное поглощение холестерина путем ингибирования ацикофермента А холестерин ацилтрансферазы (АСАТ), включая мелинамид (описанный во французском патенте N 1 476 569). В качестве фармацевтических препаратов для контроля биосинтеза холестерина предназначены для медицинского использования ловастатин (описан в патенте США 4 231 938), симвастатин (описан в патенте США 4 444 784), правастатин (патент США 4 346 227) и т.д., которые способны ингибировать особенно 3-окси-3-метилглутарилкофермент (HMG-CoA) редуктазу. Однако при ингибировании HMG-CoA редуктазы ингибируется не только биосинтез холестерина, но и биосинтез некоторых других компонентов, таких как убихинон, долихол и гем А, которые являются необходимыми для живого организма, так что имеется опасность возникновения вызванных в результате нежелательных побочных эффектов.

Скваленсинтетаза является ферментом, вовлеченным в фиксированную стадию "де ново" биосинтетического холестеринового пути. Этот фермент катализирует восстановительную димеризацию двух молекул фамезилпирофосфата в форму сквалена.

С другой стороны, соединения, предполагаемые в качестве ингибиторов биосинтеза холестерина при ингибировании скваленсинтетазы, описаны в JPA H1 (1989) - 213 288, JPA H2 (1990) - 101 088, JPA H2 (1990) - 235 820, JPA H2 (1990) - 235 821, JPA H3 (1991) - 20 226, JPA H3 (1991) - 68 591, JPA H3 (1991) - 48 288, патенте США 5 019 390, Journal of Medicinal Chemistry 51(10), стр. 1869 - 1871 (1988), патенте США 5 135 935 и WO 9 215 579.

Также, соединения, предполагаемые как ингибиторы роста грибков при ингибировании скваленсинтетазы, описаны в JPA Н4 (1992) - 279 589, EP 475 706 - A, EP 494 622 - А и EP 503 520 - A.

Среди производных 4,1-бензоксазепина производные 4,1-бензоксазепин-2-она, у которых 2-положение замещено кетогруппой, те, у которых один из атомов водорода в 3-положении замещен другим заместителем, описаны в JPA 557 (1982) - 345 765 и в Chem. Pharm. Bull., 34, 140 (1986).

Известно, что убихинон, долихол и гем А синтезируются из фарнезилпирофосфата по пути биосинтеза холестерина. Следовательно, чтобы избежать побочных эффектов из-за отсутствия этих веществ желательно ингибировать ферменты после фарнезилпирофосфата, особенно скваленсинтетазу, по пути биосинтеза холестерина.

После интенсивных исследований с приведенной выше точки зрения настоящие изобретатели нашли, что производные 4,1-бензоксазепин-2-она обладают отличным ингибирующим скваленсинтетазу действием и противогрибным действием, и разработали настоящее изобретение.

Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает: (1) производные 4,1-бензоксазепин-2-она общей формулы I где R₁ является атомом водорода или необязательно замещенной углеводородной группой; R₂ и R₃ независимо являются атомом водорода, необязательно замещенным низшим алкилом, необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным гетероциклом; X является связью или спейсером, имеющим цепь длиной 1 - 7 атомов; Y является необязательно этерифицированной или тиоэтерифицированной карбоксильной группой, необязательно замещенным гидроксилом, необязательно замещенной аминогруппой, необязательно замещенным фенилом, необязательно замещенным карбамоилом или N-содержащим гетероциклическим остатком, имеющим атом водорода, способный быть депротонированным, при условии, что, когда X является метиленом и R₁ не является алкилом, имеющим более 4 атомов углерода, Y не является ни карбоксилом, ни алкоксикарбонилом, и кольцо А может быть необязательно замещено, или их соли; (2) производные 4,1-бензоксазепин-2-она формулы I' где R₁ является атомом водорода или необязательно замещенной углеводородной группой; R₂ и R₃ независимо являются атомом водорода, необязательно замещенным низшим алкилом, необязательно замещенным фенилом, или необязательно замещенным гетероциклом; X является связью или спейсером с длиной цепи 1 - 7 атомов; Y является необязательно этерифицированным или тиоэтерифицированным карбоксилом, необязательно замещенным гидроксилом, необязательно замещенной аминогруппой, необязательно замещенным фенилом, необязательно замещенным карбамоилом или N-содержащим гетероциклическим остатком, имеющим атом водорода, способный к депротонизации, при условии, что, когда X является метиленом, Y не является ни карбоксилом, ни алкоксикарбонилом; и кольцо A необязательно может быть замещено, или его соли; (3) ингибитор скваленсинтетазы, состоящий в качествe активного ингредиента из производного 4,1-бензоксазепин-2-она общей формулы I'' где R₁ является атомом водорода или необязательно замещенной углеводородной группой, R₂ и R₃ независимо являются атомом водорода, необязательно замещенным низшим алкилом, необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным ароматическим гетероциклом; X является связью или спейсером, имеющим длину цепи 1 - 7 атомов; Y является необязательно этерифицированным или тиоэтерифицированным карбоксилом, необязательно замещенным гидроксилом, необязательно замещенной аминогруппой, необязательно замещенным фенилом, необязательно замещенным карбамоилом или N-содержащим гетероциклическим остатком, имеющим атом водорода, способный к депротонизации; и кольцо A может быть необязательно замещено, или их соли; (4) ингибитор роста грибков, состоящий в качестве активного ингредиента из производного 4,1-бензоксазепин-2-она общей формулы I'' где R₁ является атомом водорода или необязательно замещенной углеводородной группой; R₂ и R₃ независимо являются атомом водорода, необязательно замещенным низшим алкилом, необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным ароматическим гетероциклом; X является связью или спейсером с длиной цепи 1 - 7 атомов; Y является необязательно этерифицированным или тиоэтерифицированным карбоксилом, необязательно замещенным гидроксилом, необязательно замещенной аминогруппой, необязательно замещенным фенилом, необязательно замещенным карбамоилом или N-содержащим гетероциклическим остатком, имеющим атом водорода, способный к депротонизации; и кольцо A может быть необязательно замещено, или его соли.

Далее настоящее изобретение обеспечивает способ получения новых соединений, представленных общими формулами I или I', или их солей.

В приведенных выше формулах I, I' и I'' в качестве углеводородной группы - "необязательно замещенной углеводородной группы", представленной R₁, упоминаются углеводородные группы с алифатической цепью, алициклические углеводородные группы и арильные группы, предпочтение имеют углеводородные группы с алифатической цепью.

В качестве углеводородной группы с алифатической цепью указанной углеводородной группы упоминаются углеводородные группы с прямой или разветвленной алифатической цепью, например алкилы, алкенилы и алкинилы, предпочтительными являются низшие алкилы, низшие алкенилы и низшие алкинилы. В качестве низших алкильных групп предпочтительными являются C₁-C₇-низшие алкилы, примерами которых являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.бутил, трет.бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет.пентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилпропил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил и 1-этилпропил, предпочтительными являются C₂-C₅-алкилы, более предпочтительными являются C₄-C₅-алкилы. В качестве низших алкенильных групп предпочтительными являются C₂-C₆-низшие алкенилы, примерами которых являются винил, аллил, 2-метилаллил, изопропенил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексeнил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил. Среди них особенно предпочтительными являются винил, аллил, изопропенил, 2-метилаллил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил и 3-метил-2-бутенил. В качестве низших алкинильных групп предпочтительными являются C₂-C₆-низшие алкинильные группы, примерами которых являются этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил. Среди них особенно предпочтительными являются этинил, 1-пропинил и 2-пропинил.

В качестве алициклической углеводородной группы указанной углеводородной группы упоминаются насыщенные и ненасыщенные алициклические углеводородные группы, примерами которых являются циклоалкильные группы, циклоалкенильные группы или циклоалкадиенильные группы. В качестве циклоалкильных групп предпочтительными являются C₃-C₉-циклоалкильные группы, примерами которых являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и циклононил. Среди них особенно предпочтительными являются C₃-C₉-циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Примеры циклоалкенильных групп включают 2-циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1-ил, 1-циклобутен-1-ил и 1-циклопентен-1-ил. Примерами циклоалкадиенильных групп являются 2,4-циклопентадиен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил и 2,5-циклогексадиен-1-ил.

В качестве арильной группы указанных углеводородных групп упоминаются моноциклические и конденсированные полициклические ароматические углеводородные группы, примерами которых являются фенил, нафтил, антрил, фенантрил и аценафтилен. Среди них особенно предпочтительными являются фенил, 1-нафтил и 2-нафтил.

В качестве заместителя "необязательно замeщенной углеводородной группы", представленной R₁, упоминаются необязательно замещенные арильные группы, необязательно замещенные циклоалкильные группы, или циклоалкенильные группы, необязательно замещенные гетероциклические группы, необязательно замещенные аминогруппы, необязательно замещенные гидроксильные группы, необязательно замещенные тиольные группы и атомы галоида (например, фтор, хлор, бром и иод). Количество этих необязательных заместителей находится в интервале от 1 до 5 (предпочтительно 1-3). В качестве арильных групп указанных необязательно замещенных арильных групп, упоминаются фенил, нафтил, антрил, фенантрил и аценафтиленил. Среди них предпочтительными являются фенил, 1-нафтил и 2-нафтил. В качестве заместителя на указанной необязательно замещенной арильной группе могут быть упомянуты C₁-C₃-алкоксигруппы (например, метокси, этокси и пропокси), атомы галоида (например, фтор, хлор, бром и иод) и C₁-C₃-алкильные группы (например, метил, этил и пропил). Количество этих необязательных заместителей колеблется от 1 до 2. В качестве циклоалкильной группы указанной необязательно замещенной циклоалкильной группы могут быть упомянуты C₃-C₇-циклоалкилы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Вид и количество заместителей на необязательно замещенной циклоалкильной группе являются такими же, как и упомянутые заместители для вышеупомянутых необязательно замещенных арильных групп. В качестве циклоалкенильной группы необязательно замещенной циклоалкенильной группы могут быть упомянутые C₃-C₆-циклоалкенильные группы, включая циклопропанил, циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил. Вид и количество заместителей на необязательно замещенной циклоалкенильной группе являются такими же, как упоминалось для заместителей вышеупомянутых необязательно замещенных арильных групп. В качестве гетероциклической группы необязательно замещенной гетероциклической группы упоминаются ароматические гетероциклические группы и насыщенные и ненасыщенные неароматические гетероциклические группы (алифатические гетероциклические группы), имеющие по крайней мере один гетероатом, выбранный среди кислорода, серы и азота, предпочтение отдается ароматическим гетероциклическим группам. В качестве указанной ароматической гетероциклической группы упоминаются ароматические моноциклические гетероциклические группы (например, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и т.п.) и ароматические конденсированные гетероциклические группы (например, бензофуранил, изо-бензофуранил, бензо(b)тиенил, индолил, изоиндолил, 1H-индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, 1,2-бензоизоксазолил, бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, 1H-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, нафтилидинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, -карболинил, -карболинил, -карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксaтинил, тиантренил, фенантридинил, фенантролинил, индолидинил, пирроло(1,2-b)пиридазинил, пиразоло(1,5-a)пиридил, имидазо-(1,2-a)пиридил, имидазо(1,5-a)пиридил, имидазо(1,2-b)пиридазинил, имидазо(1,2-a)пиримидинил, 1,2,4-триазоло(4,3-a)пиридил, 1,2,4-триазоло(4,3-b)пиридазинил и т.д.), предпочтение отдается фурилу, тиенилу, пиридилу, пиримидинилу, пиразинилу, индолилу и изоиндолилу. В качестве указанных неароматических гетероциклических групп можно упомянуть, например, оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоранил, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил и т.д. В качестве заместителя указанных необязательно замещенных гетероциклических групп упоминаются C₁-C₃-алкилы (например, метил, этил, пропил). В качестве заместителя указанной необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенного гидроксила или необязательно замещенной тиольной группы могут быть упомянуты C₁-C₃-алкилы (например, метил, этил, пропил). В случае когда углеводородная группа в необязательно замещенной углеводородной группе, представленной R₁, является алициклической углеводородной группой или арилом, она может дополнительно иметь C₁-C₃-алкильную группу (например, метил, этил, пропил).

В вышеупомянутых формулах I, I' и I'' в качестве необязательно замещенных низших алкильных групп, представленных R₂ и R₃, можно упомянуть C₁-C₆-низшие алкильные группы (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.бутил, трет.бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил и изогексил), предпочтительно C₁-C₄-алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет.бутил. В качестве заместителя указанных необязательно замещенных низших алкильных групп можно упомянуть атомы галоида (например, фтор, хлор, бром и иод), C₁-C₄-низшую алкоксигруппу (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и трет.бутокси) наряду с другими.

Заместителями "необязательно замещенной фенильной группы", представленной R₂ и R₃, являются независимо представленные атом галоида (например, фтор, хлор, бром и иод), необязательно замещенные C₁-C₄-низшие алкильные группы (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет.бутил), необязательно замещенные C₁-C₄-низшие алкоксигруппы (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и трет.бутокси), необязательно замещенные гидроксил, нитрогруппа и цианогруппа, и "необязательно замещенная фенильная группа" может иметь 1 - 3 таких заместителя. В качестве заместителя указанной необязательно замещенной низшей C₁-C₄-алкильной группы или необязательно замещенной низшей C₁-C₄-алкоксигруппы можно среди других упомянуть атомы галоида (например, фтор, хлор, бром или иод), и 1 - 3 из них могут быть замещены в произвольных положениях. В качестве заместителя необязательно замещенной гидроксильной группы среди других можно упомянуть низшие C₁-C₄-алкильные группы (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет.бутил), C₃-C₆-циклоалкильные группы (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил), арильные группы (например, фенил, 1-нафтил и 2-нафтил) и аралкильные группы (например, бензил, фенетил). Далее два соседних заместителя в фенильной группе могут объединяться вместе с образованием кольца. Примерами таких колец являются следующие формулы: В качестве ароматической гетероциклической группы "необязательно замещенной гетероциклической группы", представленной R₂ и R₃, можно упомянуть те же самые ароматические гетероциклические группы, что приводились для R₁. Среди них предпочтительными являются фурин, тиенил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, индолил и изоиндолил. В качестве заместителя указанной ароматической гетероциклической группы можно привести низшие C₁-C₃-алкильные группы (например, метил, этил и пропил) наряду с другими.

В качестве спейсера, имеющего цепь длиной 1 - 7 атомов, представленного X, может быть приведена двухвалентная цепь, у которой число атомов, составляющих прямую цепь, равно 1 - 7, она может иметь боковую цепь.

Например, указанный спейсер включает спейсер, представленный формулой где m и n означают независимо 0, 1, 2 или 3; E является связью или атомом кислорода, атомом серы, сульфоксидом, сульфоном, -NHCO-, или -NHCONH-, где R₆ и R₇ независимо означают атом водорода, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный фенил, R₅ является атомом водорода, низшим алкилом, аралкилом или ацилом.

В качестве алкильных групп в "необязательно замещенных низших алкилах", представленных R₆ и R₇, могут быть C₁-C₆-алкильные группы с прямой или разветвленной цепью (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет. бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и т.п.). В качестве заместителей необязательно замещенных алкильных групп можно упомянуть ароматические гетероциклические группы (например, фурил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, индолил, имидазолил и изоиндолил), необязательно замещенные аминогруппы, необязательно замещенные гидроксильные группы, необязательно замещенные тиольные группы, необязательно этерифицированные карбоксильные группы и атомы галоида (например, фтора, хлора, брома и иода). В качестве заместителя необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенной гидроксильной группы или необязательно замещенной тиольной группы могут быть приведены низшие C₁-C₃-алкильные группы (например, метил, этил и пропил). В качестве необязательно этерифицированной карбоксильной группы можно упомянуть метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, феноксикарбонил, 1-нафтоксикарбонил, 2-нафтоксикарбонил, предпочтительными являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил.

В качестве аралкильной группы "необязательно замещенных аралкильных групп", представленных R₆ и R₇, можно упомянуть бензил, нафтилметил, фенилэтил, фенилпропил, фенилбутил и т.п. В качестве заместителя указанной "необязательно замещенной аралкильной группы" можно упомянуть атомы галоида (например, фтор, хлор, бром и иод), C₁-C₃-алкоксигруппы (например, метокси, этокси, пропокси и т.п.), гидроксил, аминогруппу, карбоксил, сульфoгидрил и т.п.

В качестве заместителя необязательно замещенной фенильной группы, представленной R₆ и R₇, можно упомянуть атомы галоида (например, фтор, хлор, бром и иод), C₁-C₃-алкоксигруппы (например, метокси, этокси, пропокси и т.п. ) и C₁-C₃-алкильные группы (например, метил, этил, пропил и т.п.).

R₆ может быть различным в зависимости от соответствующей метиленовой цепи.

Примерами "низших алкильных групп" и "аралкильной группы", представленных R₅, являются C₁-C₄ низший алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, трет. бутил и т. п.), C₇-C₁₅-аралкил (например, бензил, фенетил, фенилпропил, фенилбутил, нафтилметил и т.п.).

В качестве ацильной группы, представленной R₅, можно упомянуть низшие алканоильные группы (формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил и гексаноил), низшие алкеноильные группы (акрилоил, метакрилоил, кротоноил и изокротоноил), циклоалканкарбонил (циклопропанкарбонил, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил и циклогексанкарбонил), низшие алкансульфонильные группы (мезил, этансульфонил и пропансульфонил), ароильные группы (бензоил, п-толуоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил), арил низший алканоильные группы (фенилацетил, фенилпропионил, гидроатропоил и фенилбутирил), арил низший алкеноильные группы (циннамоил и атропоил) и аренсульфонильные группы (бензолсульфонил и п-толуолсульфонил) наряду с другими.

Примеры необязательно этерифицированных карбоксильных групп, представленных Y, включают низшие алкоксикарбонильные группы (метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет. бутоксикарбонил, втор. бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил и трет.пентилоксикарбонил) и арилоксикарбонильные группы (феноксикарбонил, 1-нафтоксикарбонил и бензилоксикарбонил).

Указанные низшиe алкоксикарбонильные группы могут иметь 1 и более заместителей в любых возможных положениях. Примеры таких заместителей включают необязательно замещенный гидроксил, необязательно этерифицированные карбоксильные группы, необязательно замещенные карбамоильные группы, необязательно замещенные фенильные группы, необязательно замещенные C₃-C₆-циклоалкильные группы (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил), низшиe C₁-C₃-алкенильные группы (например, винил, аллил и т. п.) и 5-членный гетероциклический остаток, содержащий 1 - 3 атома кислорода. В качестве заместителя указанной необязательно замещенной гидроксильной группы можно упомянуть низшие алканоильные группы (например, пивалоил и т.п. ), и необязательно этерифицированные карбоксильные группы (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и циклогексилоксикарбонил). В качестве заместителя в указанной необязательно этерифицированной карбоксильной группе можно упомянуть низшие C₁-C₄-алкоксикарбонильные группы (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет.бутоксикарбонил и втор. бутоксикарбонил). В качестве заместителя в указанной необязательно замещенной карбамоильной группе можно упомянуть низшие C₁-C₃-алкильные группы (например, метил, этил и пропил), C₃-C₆-циклоалкильные группы (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил), фенил, бензил и необязательно этерифицированные карбоксильные группы (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил). В качестве заместителя в указанных необязательно замещенной фенильной группе или необязательно замещенной C₃-C₆-циклоалкильной группе можно привести низшие C₁-C₃-алкильные группы (например, метил, этил, пропил) и низшие C₁-C₃-алкоксигруппы (например, метокси, этокси и пропокси). Указанный 5-членный гетероциклический остаток может иметь 1 или более заместителей в любом возможном положении. Примеры таких заместителей включают низшие C₁-C₃-алкильные группы (например, метил, этил и пропил) и оксо. Далее указанная гетероциклическая группа может быть объединена с бензольным кольцом с образованием сконденсированного цикла.

Указанная арилоксикарбонильная группа может иметь один или более заместителей в любом возможном положении. Примеры таких заместителей включают низшие C₁-C₃-алкильные группы (например, метил, этил и пропил), низшие C₁-C₃-алкоксигруппы (например, метокси, этокси, пропокси) и необязательно этерифицированные карбоксильные группы (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил и пропоксикарбонил).

Также необязательно этерифицированная карбоксильная группа, представленная Y, может быть тиоэтерифицированной.

Примеры заместителей в необязательно замещенной гидроксильной группе, представленной Y, включают C₁-C₄-низший алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет.бутил), C₃-C₆-циклоалкильные группы (циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил), арильные группы (например, фенил, 1-нафтил и 2-нафтил) и аралкильные группы (например, бензил и фенетил).

Примеры заместителей в необязательно замещенной аминогруппе, представленной Y, включают низшие C₁-C₄-алкильные группы (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет. бутил), C₃-C₆-циклоалкильные группы (циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил), арильные группы (например, фенил, 1-нафтил и 2-нафтил), и аралкильные группы (например, бензил и фенетил). Также два заместителя у атома азота могут быть объединены с образованием циклической аминогруппы. Примеры таких циклических аминогрупп включают 1-азетидинил, 1-пирролидинил, пиперидино, морфолино, 1-пиперазинил и 1-пиперазинил, имеющий низшую C₁-C₃-алкильную группу (например, метил, этил, пропил и т.п.), аралкильную группу (например, бензил, фенетил и т.п.), арильную группу (например, фенил и т.п.) или подобную в 4-положении.

Примеры заместителей в необязательно замещенной фенильной группе, представленной Y, включают необязательно замещенный низший C₁-C₄-алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет.бутил), низшую C₁-C₄-алкоксигруппу (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет. бутокси), необязательно этерифицированную карбоксильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет.бутоксикарбонил и втор.бутоксикарбонил), необязательно замещенный фенил, необязательно замещенные аминогруппы и N-содержащий гетероциклический остаток, имеющий атом водорода, способный к депротонизации.

В качестве заместителя в необязательно замещенной низшей C₁-C₄-алкильной группе или необязательно замещенной фенильной группе могут быть упомянуты необязательно этерифицированные карбоксильные группы (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет.бутоксикарбонил и втор.бутоксикарбонил). В качестве заместителя в указанной необязательно замещенной аминогруппе можно упомянуть низшие C₁-C₃-алкильные группы (например, метил, пропил и этил). Указанный N-содержащий гетероциклический остаток включает тетразол-5-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил.

Примеры заместителей в необязательно замещенной карбамоильной группе, представленной Y, включают низшие C₁-C₄-алкильные группы (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет.бутил), C₃-C₆-циклоалкильные группы (циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил), арильные группы (например, фенил, 1-нафтил и 2-нафтил) и аралкильные группы (например, бензил и фенетил). Также два заместителя у атома азота могут быть объединены с образованием циклической аминогруппы. Примеры таких циклических аминогрупп включают 1-азетидинил, 1-пирролидинил, пиперидино, морфолино, 1-пиперазинил и 1-пиперазинил, имеющий низшую C₁-C₃-алкильную группу (например, метил, этил, пропил и т.п.), аралкильную группу (например, бензил, фенетил и т.п.), арильную группу (например, фенил и т.п.), необязательно замещенную галоидом (например, фтором, хлором, бромом или иодом), или т.п. в 4-положении. Далее указанный пиперидинo может быть объединен с бензольным кольцом с образованием конденсированного цикла.

Примеры N-содержащего гетероциклического остатка, имеющего атом водорода, способный к протонизации, представленного Y, включают тетразол-5-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил.

В качестве заместителя кольца A можно привести атомы галоида (например, фтор, хлор, бром, иод), C₁-C₄ необязательно замещенные алкильные группы (например, метил, этил, пропил, бутил и трет.бутил), C₁-C₄ необязательно замещенные алкоксигруппы (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и трет.бутокси), нитрогруппы и цианогруппы. Кольцо A может иметь 1 - 3, предпочтительно один или два таких заместителя. И эти заместители могут образовать цикл с каждым из соседних заместителей. В качестве заместителя в необязательно замещенной низшей алкильной группе или необязательно замещенной низшей алкоксигруппе может быть упомянут атом галоида (например, фтор, хлор, бром, иод), и 1 - 3 таких атома галоида могут быть замещены в произвольных положениях.

И когда X имеет формулу где символы имеют указанные ранее значения, E предпочтительно является связью или -CONH-. Когда E является -CONH-, предпочтительно m = 1, n = 1 или m = 2, n = 1, особенно m = 1, n = 1. В этом случае R₆ предпочтительно является водородом, бензилом и 3-индолилметилом, особенно атомом водорода и 3-индолилметилом. Когда E является -CONH-, Y предпочтительно является карбоксилом и этерифицированным карбоксилом, особенно карбоксилом.

Далее предпочтительные заместители кольца A включают отсутствие заместителя, низшую алкоксигруппу или атом галоида, особенно предпочтительными являются метокси или атом хлора.

В качестве солей соединений I, I' или I'' можно упомянуть фармацевтически приемлемые соли, включающие неорганические соли, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, нитрат, фосфат и т.п., соли органических кислот, такие как ацетат, тартрат, цитрат, фумарат, малеат, толуолсульфонат, метансульфонат и т.п., соли металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль, кальциевая соль, алюминиевая соль и т.п., и основные соли, такие как триэтиламинная соль, гуанидиновая соль, аммонийная соль, гидразиновая соль, хининовая соль, цинхониновая соль и т.п.

Далее настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения, представленного формулой I или формулой I' где каждый из символов имеет значения, определенные выше, или их фармацевтически приемлемых солей, заключающийся в реакции циклизации соединения, представленного формулой где W означает где R₁ - галоген (например, фтор, хлор, бром и иод) или группа -OSO₃CH₃, а другие символы имеют значения, указанные выше.

Способы получения соединений настоящего изобретения описаны ниже.

Среди соединений формул I и I' соединения формулы Ia где R₄ является C₁-C₈-алкилом или аралкилом, а другие символы имеют указанные ранее значения, могут быть получены способами A, B, C (см. в конце описания).

2-Аминобензофеноны в качестве исходного материала могут быть синтезированы по или в соответствии со способом, описанным D.A. Walsh, Synthesis, 677 (1980) или по способу, указанному в приведенной ссылке.

Реакции между соединениями формулы II и формулы IV и формулы VIII с соединением формулы IX в способе A или реакции соединения формулы X с соединением формулы XI и соединения формулы XIV с соединением формулы XII в способе B могут быть проведены при использовании известной вообще реакции ацилирования. Например, реакция ацилирования настоящего изобретения может быть проведена в растворителе, примером которого является растворитель типа простого эфира, такого как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., растворителе галоидированного типа, таком как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, четыреххлористый углерод и т.п., растворителе углеводородного типа, таком как бензол, толуол, гексан, гептан и т.п., диметилформамиде, диметилсульфоксиде и т.п., и в зависимости от необходимости в присутствии воды и основания (например, органического основания, такого как 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, триэтилендиамин, тетраметилэтилендиамин и т.п., неорганического основания, такого как бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п., гидрид натрия, гидрид калия) среди других. Относительно одного моля соединения, представленного формулами II, VIII, X и XIV, хлорангидрид кислоты и метансульфонилхлорид формулы III и сложный эфир 4-хлорформилмасляной кислоты обычно применяют в количестве от 1 до 10 моль, предпочтительно 1 - 3 моль. Время реакции обычно находится в интервале от примерно 1 до 48 ч, предпочтительно от примерно 5 до 10 ч. Температура реакции находится в интервале от -50 до 100^oC, предпочтительно от примерно 0 до 50^oC.

И реакцию соединения формулы IV с соединением формулы VI в способе А, и реакции соединения формулы II с соединением формулы X и соединения формулы XIII с соединением формулы XIV в способе В можно проводить в растворителе типа простого эфира, такого как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., растворителе типа углеводорода, таком как бензол, толуол, гексан, гептан и т.п., растворителе типа спирта, таком как метанол, этанол, пропанол, бутанол и т.п., ацетоне или диметилформамиде, и в зависимости от необходимости в присутствии основания (например, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, карбоната натрия, карбоната калия, гидрида натрия, гидрида калия или т. п. ). В отношении одного моля соединения, представленного формулой II, формулой IV или формулой XIII, соединение формулы V обычно используют в количестве от 1 до 10 моль, предпочтительно примерно 1 - 2 моль. Температура реакции находится в интервале от 0 до 100^oC, предпочтительно от примерно 20 до 50^oC. Время реакции находится в интервале от 1 до 24 ч, предпочтительно оно составляет примерно 3 - 10 ч.

И реакция восстановления карбонильной группы в соединении формулы IX в соединение формулы Iа' в cпособе А, в соединении формулы II в соединение формулы XIII и в соединении формулы XI в соединение формулы XII в cпособе В может быть проведена в протонном растворителе (например, метаноле, этаноле, пропаноле, бутаноле и т.п.) или в апротонном растворителе (например, этиловом эфире, тетрагидрофуране, диоксане и т.п.) в присутствии комплексного гидрида металла (например, литийалюминийгидрида, натрийалюминийгидрида, натрийтриэтоксиалюминийгидрида, боргидрида натрия и т.п.). По отношению к 1 моль каждого из соединений, представленных формулой IX, формулой II и