Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры в виде гидрата или соли с антибактериальной активностью, производные изоиндола в качестве промежуточных соединений для получения указанных производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты

Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры в виде гидрата или соли с антибактериальной активностью, производные изоиндола в качестве промежуточных соединений для получения указанных производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты

Реферат

 

Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты формулы T - Q (I), где Q - остаток формулы (а), в которой R¹ - C_1-4 алкил, возможно замещенный 1 - 2 атомами галогена, циклопропилом или фенилом, который двузамещен галогеном, R² - гидроксил, C_1-3 алкоксил, Х¹ - галоген, Х² - водород, галоген, метил, метокси, амино или винил, А - азот или группа С-R³ - водород, галоген, метил, метокси, -С=СН, метоксидифторид или вместе с остатком R¹ может образовывать мостик структуры -*CH₂-CH-CH₃, при этом маркированный знаком * атом связан с атомом углерода группы А, и Т - остаток формулы (б), где В - NH₂, R₄ - водород, смесь их изомеров или отдельные изомеры в виде гидрата или соли, обладают антибактериальной активностью. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новым химическим соединениям с ценными биологическими свойствами, в частности к производным хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты с антибактериальной активностью, а также к производным изоиндола в качестве исходных соединений для получения производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты.

Известно, что хинолонкарбоновые кислоты, замещенные бициклическим амином с одной ненасыщенной связью, обладают хорошими антибактериальными свойствами (см. заявки EP 520 240, DE 42 30 804, DE 43 29 600 и JP 4 253 973).

Задачей изобретения является расширение ассортимента производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты, обладающих хорошей антибактериальной активностью при одновременном снижении токсичности.

Представленная задача решается производными хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы (I) T - Q (I) где Q - остаток формулы где R¹ алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или однозамещенный галогеном, циклопропил, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, двузамещенный галогеном, R² - гидроксил, алкоксил с 1-3 атомами углерода, X¹ - галоген, X² - водород, галоген, метил, метокси, амино или винил, A - азот или группа C-R³, где R³ - водород, галоген, метокси, -C CH, метоксидифторид, метил или вместе с остатком R¹ может образовать мостик структуры -^*O-CH₂-CH-CH₃, при этом маркированный знаком ^* атом связан с атомом углерода группы A, и T - остаток формулы где B - группа NH₂, R⁴ - водород, смесь их изомеров или отдельные изомеры, каждый раз в виде гидрата или соли.

Предпочитаются фармацевтически приемлемые гидраты и кислотно- аддитивные соли, а также соли щелочных и щелочноземельных металлов, соли серебра и гуанидиния соответствующих карбоновых кислот.

В первую группу предпочтительных производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы (I) входят соединения, у которых Q - остаток формулы где R¹ - алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или однозамещенный галогеном, циклопропил, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, двузамещенный фтором, R² - гидроксил, алкоксил с 1 - 2 атомами углерода, X¹ - фтор или хлор, X² - водород, галоген, метил, амино или винил, A - азот или группа C-R³, где R³ - водород, галоген, метокси, -C CH, метоксидифторид, метил или вместе с остатком R¹ может образовать мостик структуры -^*O-CH₂-CH-CH₃, при этом маркированный знаком ^* атом связан с атомом углерода группы A, и T - остаток формулы где B - группа NH₂, R⁴ - водород, смесь их изомеров или отдельные изомеры, каждый раз в виде гидрата или соли.

Во вторую группу предпочтительных производных хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы (I) входят соединения, у которых Q - остаток формулы где R¹ - алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или однозамещенный фтором, циклопропил, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора, или фенил, двузамещенный фтором, R² - гидроксил, алкоксил с 1-2 атомами углерода, X¹ - фтор, X₂ - водород, фтор, метил, амино или винил, A - азот или группа C-R³, где R³ - водород, фтор, хлор, бром, метокси, -C CH, метоксидифторид, метил или вместе с остатком R¹ может образовать мостик структуры -^*O-CH₂-CH-CH₃, при этом маркированный знаком ^* атом связан с атомом углерода группы A, и T - остаток формулы где B - группа NH₂, R⁴ - водород, смесь их изомеров или отдельные изомеры, каждый раз в виде гидрата или соли.

Соединения формулы (I) получают, если соединение формулы (II) Y-Q (II) где Q имеет вышеуказанное значение и Y - означает удаляемую группу, такую как, например, галоген, в частности фтор или хлор, подвергают взаимодействию с соединениями формулы (III) где B и R⁴ имеют вышеуказанное значение, в случае необходимости в присутствии акцепторов кислоты, и снимают защитные группы, если такие имеются.

Если в качестве исходных соединений применяют, например, 6,7- дифтор-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту и 1,2,3,7а-тетрагидро-изоиндол-3a- иламин, то ход реакции можно изобразить следующей схемой: Используемые в качестве исходных соединений соединения формулы (II) известны или их можно получать известными приемами. При необходимости их можно применять в виде рацемических соединений, а также в виде чистых энантиомеров. В случае недостаточной реакционноспособности соединения формулы (II) можно применять также в виде хелатного соединения бора.

Необходимые в качестве исходных соединений бициклические амины формулы (III) новы и поэтому представляют собой дальнейший объект изобретения. Их можно получать приведенными в схеме 1 приемами: Аддукты по Дилсу-Альдеру формулы 2 или 3 получают путем взаимодействия сложного алкильного эфира 2,5- дигидропирролкарбоновой кислоты формулы 1 с подходящими диенами. Вместо диенов также можно применять подходящие диенсинтоны, такие как, например, - пирон. Из соединения формулы 2 путем присоединения брома в среде инертного растворителя и последующего дегидробромирования сильным основанием, таким как, например, трет.бутилат калия, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или этил-диизопропиламин можно получать диен формулы 4, который также можно получать из промежуточного продукта формулы 3 путем обработки кислотой. Сложный алкильный эфир диенкарбоновой кислоты формулы 4 гидролизуют с получением карбоновой кислоты, которую путем, например, перегруппировки Гофманна или Курциуса через уретан формулы 5 в качестве промежуточного продукта переводят в амин формулы 6. Вместо сложного алкильного эфира карбоновой кислоты формулы 1 для синтеза также можно использовать аналогичный 2,5- дигидропиррол-3-карбонитрил.

Промежуточный продукт соединения 6 соответствует общей формуле (III).

1-амино-8-азабицикло[4.3.0] нона-2,4-диен также можно получать переводом сложного метилового эфира 8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4- диен-1-карбоксамид-8-карбоновой кислоты путем перегруппировки Гофманна, например, гипохлоритом натрия, гипобромитом натрия или йодозобензолом в сложный метиловый эфир 1-амино-8- азабицикло[4.3.0] нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты с последующим снятием группы для защиты карбамата путем обработки кислотой или основанием.

Чисто энантиомерные исходные соединения формулы (III) можно получать следующими приемами: 1. Рацемические бициклические амины формулы (III) можно подвергать взаимодействию с энантиомерно чистыми кислотами, например карбоновыми кислотами или сульфокислотами, такими как, например, N-ацетил-L-глутаминовая кислота, N-бензоил-L-аналин, 3- бром-камфора-9-сульфокислота, камфора-3-карбоновая кислота, цис-камфорная кислота, камфора-10-сульфокислота, O,O'- дибензоилвинная кислота, D- или L-винная кислота, миндальная кислота, -метокси-фенилуксусная кислота, 1- фенил-этансульфокислота, - фенил-янтарная кислота, с получением смеси диастереомерных солей, которые фракционной кристаллизацией разделяются на диастереомерно чистые соли (см. П. Ньюман, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds; том 1), из которых путем обработки гидроокисями щелочных или щелочноземельных металлов можно выделять энантиомерно чистые амины.

2. Подобным приему, описанному в вышеприведенном пункте 1, приемом с применением вышеприведенных энантиомерно чистых кислот можно осуществлять рацемическое разделение основных промежуточных соединений (см. схема 1), получающихся при получении рацемических бициклических аминов.

3. Рацемические амины формулы (III), как и приведенные в схеме 1 промежуточные соединения, можно подвергать, при необходимости после предыдущего ацилирования, хроматографическому разделению на хиральных носителях (см., например, Г. Блашке, Angew.Chem., 14, 1980).

4. Рацемические амины формулы (III) также путем химического соединения с хиральными остатками ацила можно переводить в диастереомерные смеси, которые перегонкой, кристаллизацией или хроматографией разделяются на диастереомерно чистые производные ацила, из которых путем омыления можно выделять энантиомерно чистые амины. Примерами реагентов для соединения с хиральными остатками ацила являются: - метокси -- трифтор-метил-фенил- ацетилхлорид, ментилизоцианат, D- или L -- фенил-этил-изоцианат, сложный ментиловый эфир хлормуравьиной кислоты, хлорангидрид камфера-10-сульфокислоты.

5. В течение синтеза бициклических аминов формулы (III) вместо ахиральных защитных групп можно вводить и хиральные защитные группы. Таким образом получают диастереомерные смеси, подвергающиеся разделению. Например, при синтезе промежуточной стадии 4 схемы 1 имеется возможность замещения остатка бензила альфа-фенил-этиловым остатком с конфигурацией R или S, или замещения спиртового компонента сложного эфира формулы 4 энантиомерно чистым спиртом, например ментолом или пантолактоном.

Взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III), где соединения формулы (III) можно также применять в виде их солей, например гидрохлоридов, предпочтительно осуществляют в среде разбавителя, такого как, например, диметилсульфоксид, N,N- диметилформамид, N-метилпирролидон, трисамид гексаметил-фосфорной кислоты, сульфолан, ацетонитрил, вода, спирт, например метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, простой гликольмонометиловой эфир или пиридин. Можно также применять смеси данных разбавителей.

В качестве акцепторов кислоты можно применять любые стандартные неорганические или органические акцепторы кислоты, предпочтительно гидроокиси и карбонаты щелочных металлов, органические амины и амидины. В качестве особо пригодных веществ можно назвать триэтиламин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8- диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или избыточный амин (III).

Температуры реакции можно варьировать в широком диапазоне. В общем работают при температуре 20 - 200^oC, предпочтительно 80 - 160^oC.

Реакцию можно осуществлять при атмосферном давлении, а также при повышенном давлении. В общем работают при давлении примерно 1- 100 бар, предпочтительно 1-10 бар.

При осуществлении вышеописанного приема на 1 моль соединения формулы (II) применяют 1-15 моль, предпочтительно 1 - 5 моль соединения формулы (III).

Свободные аминогруппы можно защищать во время реакции с помощью пригодного защитного остатка для аминогруппы, например остатка трет.бутоксикарбонила, или защитной группы в виде азометина, который по окончании реакции можно опять удалять.

Предлагаемые соединения формулы (I), у которых X² означает амино, получают также путем взаимодействия соединений формулы (I), у которых X² означает фтор, с аммиаком в среде полярного растворителя, например диметилсульфоксида, при температуре 50 - 120^oC при атмосферном давлении или нагреванием в автоклаве. Предлагаемые соединения формулы (I), у которых A означает C-OCH₃, получают также путем взаимодействия соединений формулы (I), у которых A означает C-F, с метилатами щелочного металла, например метилатом натрия, в среде растворителя, такого как, например, диметилформамид, сложный гликольдиметиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, трисамид гексаметилфосфорной кислоты или спирты, при температуре 20 - 150^oC. В случае применения низкокипящих растворителей взаимодействие также можно осуществлять в автоклаве под давлением. Добавкой сложных кроновых эфиров, таких как, например, 15-краун-5 или 18-краун-6 можно ускорять реакцию.

Предлагаемые сложные эфиры получают в результате реакции соответствующей карбоновой кислоты предпочтительно в избыточном спирте в присутствии сильных кислот, таких как, например, сульфокислота, безводный хлористый водород, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота, или кислых ионитов, при температуре примерно 20 - 180^oC, предпочтительно 60 - 120^oC. Полученную при этом воду можно удалять, например, путем азеотропной перегонки с хлороформом, тетрахлорметаном или толуолом.

Получение сложных эфиров преимущественно можно осуществлять путем нагревания соответствующей кислоты вместе с диалкилацеталем диметилформамида в растворителе, например диметилформамиде.

Переводимые в активные вещества сложные эфиры, например сложный 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил-метиловый эфир, получают в результате взаимодействия соли щелочного металла соответствующей карбоновой кислоты, которая у атома азота может быть защищена защитной группой, с 4-бромметил- или 4-хлорметил-5-метил-1,3- диоксол-2-оном в растворителе, такого как, например, диметилформамид, диметилацетамид, N-метил-пирролидон, диметил- сульфоксид или тетраметилмочевина, при температуре примерно 0 - 100^oC, предпочтительно 0 - 50^oC.

Кислотно-аддитивные соли предлагаемых соединений получают известными приемами, например растворением в избыточном количестве водной кислоты и осаждением соли смешиваемым с водой органическим растворителем, таким как, например, метанол, этанол, ацетон, ацетонитрил. Эквивалентные количества соответствующих бетаина и кислоты также можно растворять в воде с последующей лиофилизацией раствора или нагревать в воде или спирте, например простом гликольмонометиловом эфире, после чего смесь упаривают досуха или отсасывают выпавшую соль. В качестве фармацевтически приемлемых солей можно применять, например, соли соляной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, 2- оксиглутаровой кислоты, метансульфокислоты, 4-толуолсульфокислоты, галактуроновой кислоты, глюкуроновой кислоты, 5- оксотетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты, эмбоновой кислоты, глутаминовой кислоты или аспарагиновой кислоты.

Соли щелочных или щелочноземельных металлов предлагаемых карбоновых кислот получают, например, путем растворения соответствующего бетаина в избыточном количестве щелочного или щелочноземельного раствора, фильтрации нерастворившегося бетаина и упаривания фильтрата досуха. Фармацевтически приемлемыми являются соли натрия, калия или кальция. Путем взаимодействия соли щелочных или щелочноземельных металлов с пригодной солью серебра, как, например, нитратом серебра, получают соответствующие соли серебра.

Соединения общей формулы (I) относятся к категории малотоксичных веществ.

Предлагаемые соединения проявляют высокую антибиотическую активность и при незначительной токсичности обладают широким антибактериальным спектром против грамположительных и грамотрицательных бактерий, в частности против бактерий, резистентных к различным антибиотическим средствам, таким как, например, пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, сульфонамиды, тетрациклины, а также против торговых хинолонов. Предлагаемые соединения отличаются, в частности, тем, что по сравнению с соединениями уровня техники они проявляют уменьшенное взаимодействие с дезоксирибонуклеиновой кислотой млекопитающих.

Благодаря этим ценным свойствам соединения могут применяться в качестве химиотерапевтических активных начал в медицине и ветеринарии, а также для консервирования неорганических и органических материалов, таких как, например, полимеры, смазочные вещества, краски, волокна, кожа, бумага и древесина, продовольственные продукты и вода.

Предлагаемые соединения проявляют активность против очень широкого спектра микроорганизмов. С их помощью можно бороться с грамположительными и грамотрицательными бактериями и бактериоподобными микроорганизмами, а также с заболеваниями, вызванными этими возбудителями.

Предлагаемые соединения отличаются усиленной активностью в отношении неактивных бактерий. В случае неактивных бактерий, т.е. у которых не наблюдается роста, соединения проявляют хорошую бактерицидную активность. Это относится не только к применяемому количеству, но и к темпу умерщвления. Такие результаты наблюдают у грамположительных и грамотрицательных бактерий, в частности у Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis и Escherichia coli.

Предлагаемые соединения особенно активны против типичных и атипичных микобактерий и Helicobacter pylori, а также против бактериоподобных микроорганизмов, таких как, например, микоплазмы и риккетсиозы. Благодаря этому они особенно пригодны в медицине и ветеринарии для профилактики и химиотерапии местных и системных инфекций, вызываемых этими возбудителями.

Кроме того, соединения особенно пригодны для борьбы с протозоонозами и гельминтозами.

Соединения по изобретению можно применять в разных фармацевтических препаратах. Предпочтительными фармацевтическими препаратами являются таблетки, драже, капсулы, пилюли, гранулы, суппозитории, растворы, суспензии, эмульсии, пасты, мази, гели, кремы, лосьоны, пудры и аэрозоли.

Соединения по изобретению могут также соединяться с производными бета-лактама, такими как, например, цефалоспорины или пенемы, через ковалентные связи с получением так называемых производных двойного действия.

В нижеследующих таблицах 1 и 2 приведены минимальные концентрации торможения (МКТ) в качестве меры антибактериальной активности и значения ИД₅₀ (ИД - ингибирующая доза) в качестве меры взаимодействия соединения с дезоксирибонуклеиновой кислотой млекопитающих для соединений по изобретению, а также для соединений по уровню техники (EP 520 240). Эти данные доказывают, что соединения по изобретению при высокой антибактериальной активностью проявляют значительно уменьшенное взаимодействие с дезоксирибонуклеиновой кислотой млекопитающих.

Минимальные концентрации торможения (МКТ) определяют путем метода серийного разбавления на агаре Изо-Сенситест. Для каждого испытуемого вещества приготовляют ряд агаровых пластинок, содержащих при двойном разбавлении уменьшающиеся концентрации активного вещества. Агаровые пластинки прививают с помощью многоточечного инокулятора фирмы Денлей. Для прививки применяют выращиваемые в течение ночи культуры возбудителей, которые сначала разбавляют так, чтобы каждая точка прививки содержала около 10⁴ образующих колонию частиц. Привитые агаровые пластинки инкубируют при температуре 37^oC и примерно через 20 часов определяют рост микробов. Значение минимальных концентраций торможения (мкг/мл) дает самую низкую концентрацию активного вещества, при которой невооруженным глазом нельзя обнаружить рост микробов.

Под ИД₅₀ подразумевается концентрация вещества, ингибирующая синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты в клетках из яичников китайского хомяка на 50%. Это значение определяют после инкубации соответствующих веществ в уменьшающих разбавлениях в течение определенного срока. Для получения значений фтор-фотометрическими методами определяют синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты в клетках яичников китайского хомяка по сравнению с контрольными пробами.

Сравнительное соединение 1: 7-(4-амино-7-метил-1,3,3а, 4,7,7а- гексагидро-изо-индол-2-ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро- 4-оксо-З-хинолинкарбоновая кислота Сравнительное соединение 2: 7-(4-амино-7-метил-1,3,3а,4,7,7а- гексагидро-изо-индол-2-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8- метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота Сравнительное соединение 3: 7-(4-амино-7-метил-1,3,3а, 4,7,7а- гексагидро-изо-индол-2-ил)-8-хлор-1 -циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота Нижеследующий пример поясняет получение соединений формулы (III), являющихся исходными соединениями для получения активных начал формулы (I).

Пример A A. Сложный этиловый эфир 8-бензил-8-азабицикло[4.3.0]нон-3- ен-1-карбоновой кислоты (= сложный этиловый эфир 2-бензил- 1,2,3,4,7,7a-гексагидро-изоиндол-3а-карбоновой кислоты) 231 г (1 моль) сложного этилового эфира 1-бензил-2,5- дигидропиррол-3-карбоновой кислоты и 10 г 4-трет.-бутилбренцкатехина растворяют в 1500 мл толуола, в автоклав добавляют азот до давления 20 бар, после чего в автоклав подают 350 г 1,3-бутадиена. Нагревают до температуры 120^oC в течение 3 дней, после чего охлаждают и давление сбрасывают до атмосферного. Раствор сгущают и перегоняют.

Выход: 264,9 г (87,6% теории) Температура кипения: 127 - 141^oC/0,1 мбар Чистота продукта (по газовой хроматографии): 94% Б. 1-сложный этиловый эфир-8-сложный метиловый эфир 8- азабицикло-[4.3.0] нон-3-ен-1.8-дикарбоновой кислоты (= 3a-сложный этиловый эфир-2-сложный метиловый эфир 1,2,3,4,7,7а-гексагидро- изоиндол-2,3а-дикарбоновой кислоты) 16,4 г (57,5 ммоль) 94%-ного сложного этилового эфира 8-бензил- 8-азабицикло[4.3.0] нон-3-ен-1-карбоновой кислоты растворяют в 130 мл абсолютного хлороформа, добавляют 7,5 г карбоната натрия, после чего каплями добавляют 12 г (0,12 моль) сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты. Нагревают с обратным холодильником в течение ночи, отсасывают соли, фильтрат сгущают и остаток перегоняют.

Выход: 14,4 г (90% теории) Температура кипения: 122 - 126^oC/0,2 мбар Чистота продукта (по газовой хроматографии): 91% В. 1-сложный этиловый эфир-8-сложный метиловый эфир 8- азабицикло[4.3.0] -нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты (= 3a- сложный этиловый эфир-2-сложный метиловый эфир 1,2,3,7а- тетрагидро-изоиндол-2,3а-дикарбоновой кислоты) К 46 г (0,17 моль) 94%-ного 1-сложного этилового эфира-8- сложного метилового эфира 8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен-1,8- дикарбоновой кислоты в 200 мл абсолютного хлороформа каплями с охлаждением в водяной ванне добавляют 30 г карбоната натрия, после чего каплями добавляют 12 г (0,187 моль) брома и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Сгущают, подают в 1 л абсолютного толуола и добавляют 61 г (0,4 моль) 1,8-диазаби- цикло[5.4.0] ундец-7-ен. Нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов, после охлаждения декантируют с выпавших кристаллов, раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния, сгущают и перегоняют.

Выход: 22,3 г (50% теории) Температура кипения: 125 - 135^oC/0,15 мбар Чистота продукта (по газовой хроматографии): 95,5% Г. 8-сложный метиловый эфир 8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен- 18-дикарбоновой кислоты (= 2-сложный метиловый эфир 1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2,3а-дикарбоновой кислоты) 1. 22 г (83,6 ммоль) 95,5%-ного 1-сложного этилового эфира-8- сложного метилового эфира 8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8- дикарбоновой кислоты вместе с 3,7 г (92,5 ммоль) гидроокиси натрия в 60 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Раствор сгущают, подают в 40 мл воды и однократно экстрагируют трет.-бутилметиловым эфиром. Водный раствор подкисляют 8 мл концентрированной соляной кислоты и многократно экстрагируют хлористым метиленом. После сушки над сульфатом магния сгущают.

Выход: 20,9 г в виде масла 2. К 170 г (0,61 моль) 90%-ного (по газовой хроматографии) 1- сложного этилового эфира-8-сложного метилового эфира 8- азабицикпо[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты в 300 мл тетрагидрофурана каплями при комнатной температуре добавляют 32 г (0,76 моль) LiOHH₂O в 300 мл воды и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Тетрагидрофуран отгоняют, водный раствор однократно экстрагируют трет.-бутилметиловым эфиром, после этого подкисляют концентрированной соляной кислотой и многократно экстрагируют дихлорметаном. Органический раствор сушат над сульфатом магния, сгущают, а кристаллизующий раствор перекристаллизуют из толуола.

Выход: 115 г (84,5% теории) Точка плавления: 107-110^oC Д. Сложный метиловый эфир 1-метоксикарбониламино-8- азабицикло[4.3.0]-нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты (= сложный метиловый эфир 3a-метоксикарбониламино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-карбоновой кислоты) 20,9 г сырого 8-сложного метилового эфира 8- азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты с 9,6 г (92 ммоль) триэтиламина, 26 г (107 ммоль) дифенилфосфорилацида и 5 г метанола в 300 мл абсолютного толуола в течение ночи нагревают с обратным холодильником. Раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и сгущают. Продукт используется в сыром состоянии.

Выход: 20 г Е. 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3а-иламин (= 1-амино-8- азабицикло[4,3,0]-нона-2,4-диен) 20 г сырого сложного метилового эфира 1-метоксикарбониламино- 8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты с 75 г (0,235 моль) Ba(OH)₂8H₂O в 250 мл воды нагревают в течение ночи с обратным холодильником. Карбонат бария отсасывают, фильтрат сгущают, а солевые остатки трижды кипятят с 1,4-диоксаном. Диоксановые растворы сгущают, остаток перегоняют.

Выход: 5 г (43,9% теории в пересчете на стадию Г) Температура кипения: 65^oC/0,2 мбар Ж. 8-сложный метиловый эфир (1S,6S)-8-азабицикло[4.3.0]нона- 2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты (= 2-сложный метиловый эфир (3aS.7aS)-1,2,3,7a-тетрагидроизоиндол-2,3а-дикаобоновой кислоты) Разделение энантиомеров, метод 1:100 г (0,448 моль) 8- сложного метилового эфира 8-азабицикло-[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8- дикарбоновой кислоты растворяют в смеси 750 мл сложного диизопропилового эфира с 750 мл тертагидрофурана и добавляют 27 г (0,223 моль) R-(+)-1-фенилэтиламина. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, кристаллы отсасывают, промывают и сушат на воздухе.

Выход: 57 г соли []_D = +156^o (с = 1,2, метанол) Кристаллы перекристаллизуют из 600 мл изопропанола.

Выход: 41 г (53,4% теории) []_D = =+197^o (с = 1,1, метанол) Разделение энантиомеров, метод 2:199 г (0,892 моль) 8- сложного метилового эфира 8-азабицикло-[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8- дикарбоновой кислоты растворяют в смеси 800 мл сложного диизопропилового эфира с 600 мл тертагидрофурана и добавляют 54 г (0,446 моль) S-(-)-1-фенил-этиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выпавшие кристаллы отсасывают, а выделенную соль перекристаллизуют из 1 л изопропанола.

Выход: 65,5 г (42,6% теории) []_D = -205,4^o (с = 0,97, метанол) Объединенные маточные растворы сгущают, а остаток подают в 1 л простого трет. -бутил-метилового эфира. Раствор экстрагируют со смесью 30 г концентрированной сульфокислоты с 200 мл ледяной воды, а водную фазу реэкстрагируют простым трет. -бутил-метиловым эфиром. Объединенные растворы простого трет. -бутил-метилового эфира сушат над сульфатом магния и сгущают.

Выход: 170,4 г Этот обогащенный 8-сложный метиловый эфир (+)-8-азабицикло- [4.3.0]-нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты растворяют в смесь 800 мл простого диизопропилового эфира с 600 мл тетрагидрофурана и добавляют 55 г R-(+)-1-фенилэтиламина. Соль отсасывают, промывают смесью тетрагидрофурана с простым диизопропиловым эфиром и сушат на воздухе.

Выход: 141 г (91,8% теории) []_D = +161,1^o (с = 1,928, метанол) Соль дважды перекристаллизуют из смеси изопропанола с простым диизопропиловым эфиром в соотношении 4:1.

Выход: 112,5 г []_D = +215,7^o (с = 1,1, метанол) Освобождение кислоты: 17 г (49,3 ммоль) полученных кристаллов суспендируют в 100 мл ледяной воды и подкисляют 3 мл концентрированной сульфокислоты. Трижды экстрагируют, каждый раз с применением 100 мл простого трет. -бутилметилового эфира, органические фазы сушат над сульфатом магния и сгущают.

Выход сырого продукта: 13,2 г Температура плавления: 79 - 81^oC ^oC (из простого диизопропилового эфира) []_D = +254 (с = 0,85, дихлорметан) З. Сложный метиловый эфир (1S,6R)-1-метоксикарбониламино-8- азабицикло-[4.3.0]нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты (= сложный метиловый эфир (3aS, 7aR)-3a-метоксикарбониламино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты) Аналогично стадии Д 13 г сырого 8-сложного метилового эфира (1S,6S)-8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 5 г (50 ммоль) триэтиламина, 3,2 г метанола и 13,7 г (55 ммоль) дифенилфосфорилацида в 160 мл абсолютного толуола и соответственно обрабатывают.

Выход сырого продукта: 11,2 г И. (3aS, 7aR)-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3a-иламин (= (1S,6R)-1-аммно-8-аза-бицикло[4.3.0]нона-2.4-диен) Аналогично стадии Е 11 г сырого сложного метилового эфира (1S,6R)-1-метоксикарбониламино-8-азабицикло[4.3.0] -нона-2,4-диен- 8-карбоновой кислоты с 42 г Ba(OH)₂8H₂O в 150 мл воды подвергают омылению и соответственно обрабатывают.

Выход: 3 г (44,6% теории в пересчете на стадию Ж) Температура кипения: 70^oC/0,1 мбар []_D = +235,9^o (с = 1,14, метанол) Й. 8-метиловый эфир (1R,6R)-8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4- диен-1,8-дикарбоновой кислоты (= 2-сложный метиловый эфир(3aR,7aR)-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2,3а-дикарбоновой кислоты Аналогично стадии Ж (метод 1) разделение рацемата осуществляют при помощи S-(-)-фенилэтиламина с получением 8- сложного метилового эфира (1R, 6R)-8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4- диен-1,8-дикарбоновой кислоты.

[]_D = -233,6^o (с = 0,6, дихлорметан) К. Сложный метиловый эфир (1R,6S)-1-метоксикарбониламино-8- азабицикло-[4.3.0]нона-2.4-диен-8-карбоновой кислоты (= сложный метиловый эфир (3aR, 7aS)-3a-метоксикарбониламино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты) Продукт стадии Й реагируют аналогично стадии 3 с получением сложного метилового эфира (1R, 6S)-1-метоксикарбониламино-8- азабицикло-[4.3.0]-нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты, который применяют в сыром состоянии.

Л. (3aR, 7aS)-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3а-иламин (= (1R,6S)-1-амино-8-аза-бицикло[4.3.0]нона-2.4-диен) Полученный на стадии К продукт реагируют приемом, аналогичным стадии Е. []_D -224^o (с = 0,8, метанол) М. Сложный метиловый эфир 8-азабицикло-[4.3.0]нона-2,4-диен- 1-карбоксамид-8-карбоновой кислоты (= сложный метиловый эфир 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3a-карбоксамид-2-карбоновой кислоты) В 4,5 г (20 ммоль) 8-сложного метилового эфира 8-азабицикло- [4.3.0]-нона-2,4-диен-1,8-дикарбоновой кислоты в 20 мл абсолютного дихлорметана подают 2,2 г (22 ммоль) триэтиламина. Охлаждают до температуры -20^oC, каплями добавляют 2,6 г (25 ммоль) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты и перемешивают в течение 1 часа при температуре -20^oC. После этого при той же температуре каплями добавляют 20 мл 25%-ного водного раствора аммиака, дают нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Многократно экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом магния и сгущают. Продукт выкристаллизуется.

Выход сырого продукта: 4,4 г (99% теории) Температура плавления: 117 - 120^oC (из толуола) Н. Сложный метиловый эфир 1-амино-8-азабицикло-[4.3.0]нона- 2,4-диен-8-карбоновой кислоты (= сложный метиловый эфир 3a-амино- 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-карбоновой кислоты) 4,3 г (19,4 ммоль) сложного метилового эфира 8-азабицикло- [4.3.0]-нона-2,4-диен-1-карбоксамид-8-карбоновой кислоты с 7,9 г (20,2 ммоль) 1-окси-1-тозил-оксийодбензола в 100 мл абсолютного ацетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Раствор сгущают, подают в 100 мл хлороформа, промывают 15%-ным раствором гидроокиси калия, сушат над сульфатом магния, сгущают и перегоняют в высоком вакууме.

Выход: 1,5 г (40% теории) Температура кипения: 122 - 125^oC/0,07 мбар О. 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3а-иламин (= 1-амино-8-аза- бицикло[4.3.0]-нона-2,4-диен) Аналогично стадии Е 1,4 г (7,2 ммоль) сложного метилового эфира 1-амино-8-азабицикло[4.3.0]-нона-2,4-диен-8-карбоновой кислоты с 4 г Ba(OH)₂8H₂O в 20 мл воды подвергают омылению и соответственно обрабатывают.

Выход: 0,6 г (61% теории) Температура кипения: 65^oC/0,1 мбар Следующие примеры поясняют получение активных начал общей формулы (I) 265 мг (1 ммоль) 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты вместе со смесью 4 мл ацетонитрила и 2 мл диметилформамида с 170 мг (1,5 ммоль) 1,4- диазабицикло[2.2.2]октана и 150 мг (1,1 ммоль) 1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-3a-иламина нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Выпавший осадок отсасывают, промывают 30 мл воды и сушат.

Выход: 288 мг (75,6% теории) 7-(3а-амино-1,2,3,7a- тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты Точка плавления: 272 - 274^oC (разложение) Аналогично примеру 1 с применением 1-циклопропил-6,7,8- трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6,8- дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.

Выход: 85% теории Температура плавления: 232 - 233^oC (разложение) Аналогично примеру 1 с применением 8-хлор-1-циклопропил-6,7- дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-8-хлор-1-циклопропил- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.

Выход: 58% теории Температура плавления: 179 - 182^oC (разложение) 295 мг (1 ммоль) 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4- дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в смеси 4 мл ацетонитрила и 2 мл диметилформамида с 330 мг (2,4 ммоль) 1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-3а-иламина нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь сгущают и остаток перемешивают с 40 мл воды. Медленно выпадающий осадок отсасывают, промывают водой и сушат при температуре 60^oC в высоком вакууме.

Выход: 175 мг (43% теории) 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты Температура плавления: 195 - 196^oC (разложение) 289 мг (1 ммоль) 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в смеси 4 мл ацетонитрила и 2 мл диметилформамида с 170 мг (1,5 ммоль) 1,4- диазабицикло[2.2.2]октана и 150 мг (1,1 ммоль) 1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-3a-иламина нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь сгущают и остаток перемешивают с водой (pH 8), после чего добавкой концентрированной кислоты pH доводят до 7. Выпавший осадок отсасывают, промывают водой и сушат.

Выход: 382 мг (94% теории) 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты Температура плавления: 176 - 177^oC (разложение) Аналогично примеру 5 с применением 1-циклопропил-8- дифторметокси-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-1- циклопропил-8-дифторметокси-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту.

Выход: 66% теории Температура плавления: 215 - 217^oC (разложение) Аналогично примеру 1 с применением (S)-9,10-дифтор-2,3- дигидро-3-метил-7-оксо-7H-пиридо[1,2,3-d,e][1,4]бензоксацин-6- карбоновой кислоты получают 10-(3а-амино-1,2,3,7a-тетрагидро- изоиндол-2-ил)-9-фтор-2,3-дигидро-3(S)-метил-7-оксо-7H- пиридо[1,2,3-d,e][1,4]бензоксацин-6-карбоновую кислоту.

Выход: 45% теории Температура плавления: 242 - 243^oC (разложение) Аналогично примеру 1 с применением рацемического 6,7,8- трифтор-1-(цис-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты получают 7-(3а- амино-1,2,3,7a-тетрагидро-изоиндол-2-ил)-6,8-дифтор-1-(цис- 2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.

Выход: 66% теории Температура плавления: 210 -211^oC (разложение) К 283 мг (1 ммоль) 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кисл