Трициклические дикарбонильные производные и лекарственный препарат на их основе

Трициклические дикарбонильные производные и лекарственный препарат на их основе

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве защитных веществ для нервной системы. Раскрыты трициклические дикарбонильные производные формул Ia, Ib, II, где R¹ и R² каждый независимо друг от друга обозначают водород, (низший)алкил, (низший)алкокси, нитро, трифторметил, амино, галоген и R² может дополнительно обозначать морфолино, 5- или 6-членный гетероцикл с 1 - 3 атомами азота, необязательно замещенный (низшим)алкилом, гидроксигруппой, или группу -NR⁵R⁶, где R⁵ и R⁶ могут быть идентичными или различными и обозначают водород, (низший)алкил, и Х в формуле II обозначает -CH=CH-, -CH=N-, -NH-, -CO- или -О-, а также фармацевтически приемлемые соли соединений общих формул Ia, Ib и II, за исключением 2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-с] хиназолин-2,5-диона, а также лекарственный препарат на их основе. 2 с. и 9 з.п. ф-лы, 3 табл.

Настоящее изобретение относится к трициклическим дикарбонильным производным общих формул где R¹ и R² каждый независимо друг от друга обозначают водород, (низший)алкил, (низший)алкокси, нитро, трифторметил, амино, галоген, циано или R³R⁴NS(O)₂- и R³ и R⁴ обозначают (низший)алкил, и R² может дополнительно обозначать морфолино или триморфолино, 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 атомами азота, необязательно замещенными (низшим)алкилом, гидроксигруппой, аминогруппой или группой -CH₂NHCH₃, бициклический гетероцикл с 1-3 атомами азота или группу -NR⁵R⁶ или -OR⁵, где R⁵ и R⁶ могут быть идентичными или различными и обозначают водород, (низший)алкил, гидрокси(низший)алкил, (низший)алкокси(низший)алкил, амино(низший)алкил или (низший)алкиламино(низший)алкил, и X в формуле II обозначает -CH = CH-, -CH = N-, -NH-, -CO- или -O-, а также к фармацевтически приемлемым солям соединений общих формул Ia, Ib и II.

Указанные соединения и их соли являются новыми, за исключением 2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4]триазол[1,5-c]хиназолин-2,5-диона, и было обнаружено, что они обладают ценными фармакодинамическими свойствами в качестве неконкурентных антагонистов NMDA- и/или AMPA/KA-рецептора, поэтому они могут использоваться в качестве защитных веществ для нервной системы, в частности для лечения или предупреждения ишемической болезни, гипогликемии, гипоксии, мозговых сосудистых спазмов, мышечной спастичности, травм, кровотечений, инфекций (вирусных, бактериальных, амебных, приональных), эпилептических припадков, аутоиммунных заболеваний, симптомов синдрома отмены, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Гентингтона, интоксикаций, оливопонтоцеребеллярной атрофии, повреждений спинного мозга, шизофрении, депрессий, состояний тревоги, лекарственной зависимости, болей, аутизма и задержки умственного развития.

Предметами настоящего изобретения являются указанные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли как индивидуально, так и в виде терапевтически активных веществ, способ получения этих новых соединений и солей, лекарственных препаратов, содержащих такое соединение или его соль, получение таких лекарственных препаратов, применение указанных выше соединений и солей в качестве защитных веществ для нервной системы, в частности для лечения или предупреждения ишемической болезни, гипогликемии, гипоксии, мозговых сосудистых спазмов, мышечной спастичности, травм, кровотечений, инфекций (вирусных, бактериальных, амебных, приональных), эпилептических припадков, аутоиммунных заболеваний, симптомов синдрома отмены, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Гентингтона, интоксикаций, оливопонтоцеребеллярной атрофии, повреждений спинного мозга, шизофрении, депрессий, состояний тревоги, лекарственной зависимости, болей, аутизма и задержки умственного развития и применение указанных ранее соединений и солей для получения лекарственных препаратов.

Понятие "низший" включает соединения или группы, содержащие максимально 7, предпочтительно максимально 4 атома углерода.

Понятие "алкил" включает насыщенные углеводородные группы с прямой или разветвленной цепью, такие, как метил, этил, пропил и т.п.

Понятие "алкокси" включает алкильные группы в соответствии с вышеприведенным определением, связанные через атом кислорода, такие, как метокси и т.п.

Понятие "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод.

Понятие "5- или 6-членный гетероцикл" включает циклические системы, состоящие из насыщенных или ненасыщенных колец, такие, как, например, пирролил, пирролидинил, имидазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, пиримидинил, пиперазинил, пиперидинил и т. п., причем циклическая система необязательно может быть замещена (низшим)алкилом, гидрокси-, аминогруппой или группой -CH₂NHCH₃.

Понятие "бициклический гетероцикл" означает циклическую систему, состоящую из двух колец, сконденсированных друг с другом, причем одно из колец представляет собой гетероциклическое кольцо, а второе кольцо обычно представляет собой бензольное кольцо, например, хиноксалинильную группу.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли неорганических и органических кислот, таких, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота и т.п., а также соли неорганических оснований, таких, как гидроксид натрия или калия. Такие соли могут быть легко получены любым специалистом в данной области техники на основе имеющегося опыта в данной области техники и с учетом природы соединения, которое требуется перевести в соль.

Соединения формул Ia, Ib и II в соответствии с изобретением также могут быть представлены в виде таутомеров, таким образом, объем изобретения 5 включает все их изомеры, а также смеси изомеров.

Предпочтительными соединениями формулы Ia являются соединения, в которых R¹ и R² каждый обозначают водород, галоген, нитро, метил или метокси, прежде всего следующие соединения: 8,9-дихлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион; 9-хлор-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин- 3,5-дион; 9-бром-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин- 3,5-дион; 8,10-дихлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион; 8,9-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион; 8-метокси-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион; 8-йод-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион; 8-хлор-9-фтор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион; 8,9-динитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион; и 8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион.

Кроме того, предпочтительны соединения формулы Ia, в которых R¹ обозначает нитро, R² обозначает пирролидинил или диметиламино. Они, в частности, представляют собой следующие соединения: 9-диметиламино-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин- 3,5-дион; и 8-нитро-9-пирролидин-1-ил-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4- триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион.

Ниже приведены наиболее предпочтительные соединения формулы Ib: 9-хлор-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[1,5-c]хиназолин- 2,5-дион; и 9-имидазол-1-ил-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4- триазол[1,5-c] хиназолин-2,5-дион.

Предпочтительными соединениями общей формулы II являются таковые, в которых R¹ и R² каждый обозначают водород, галоген или нитро, в частности следующие соединения: 7-хлор-2,3,4,5-тетрагидроизоксазол[4,5-c]хинолин-3,4-дион; 7-нитро-2,3,4,5-тетрагидроизоксазол[4,5-c]хинолин-3,4-дион; 7,8-дихлор-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пиразол[4,3-c]хинолин-3-он; и 7-хлор-4-гидрокси-2,3-дигидро-1H-пиразол[4,3-c]хинолин-3-он.

Соединения общих формул Ia, Ib и II могут быть получены следующим образом: а) циклизацией соединения общей формулы где R¹ и R² имеют указанные выше значения, а R⁷ обозначает (низший)алкил, с получением соединений общей формулы Ia, или б) перегруппировкой соединения общей формулы Ia под действием соответствующего основания в протонном растворителе с получением соединений общей формулы Ib, или в) взаимодействием соединения общей формулы III, в котором R¹ обозначает NO₂ и R² обозначает F, с соответствующим гетероциклом с получением соединений формулы Ia, в которых R¹ обозначает NO₂ и R² обозначает 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 атомами азота, необязательно замещенный (низшим) алкилом, гидрокси-, аминогруппой или группой -CH₂NHCH₃, или г) циклизацией соединения общей формулы где R¹, R² и R⁷ имеют указанные выше значения, с получением соединений общей формулы II, в которых X обозначает -CH = CH-, или д) взаимодействием соединения общей формулы где R¹ и R² имеют указанные выше значения с гидратом гидразина с получением соединений общей формулы II, в которых X обозначает -CH = N-, или е) гидрированием соединения общей формулы где R¹, R² и R⁷ имеют указанные выше значения, в присутствии катализатора, циклизацией и спонтанным окислением кислородом с получением соединений общей формулы II, в которых X обозначает -CO-, или ж) циклизацией соединения общей формулы где R¹, R² и R⁷ имеют указанные выше значения, с получением соединений общей формулы II, в которых X обозначает -NH-, или з) циклизацией соединения общей формулы где R¹ и R² имеют указанные выше значения, с получением соединений общей формулы II, в которых X обозначает -O-, и и) при необходимости превращением полученного соединения формул Ia, Ib или II в фармацевтически приемлемую соль.

Соединения общей формулы Ia могут быть получены в соответствии с вариантом а) указанного выше способа путем циклизации соединения общей формулы III, в котором R¹ и R² имеют приведенные выше значения. Эту реакцию обычно осуществляют путем кипячения при температуре дефлегмации в пригодном растворителе, например, в диметилформамиде.

Соединения общей формулы Ib могут быть получены в соответствии с вариантом б) указанного выше способа путем перегруппировки Димрота соединения общей формулы Ia. Эту реакцию обычно осуществляют в присутствии сильного основания, например, NaOH, и в протонном растворителе, например, в диметилсульфоксиде.

Соединения общей формулы Ia, в которых фенильное кольцо замещено гетероциклом и NO₂, обычно получают в соответствии с вариантом в) указанного выше способа. Используя в качестве исходного вещества соединение формулы III, в котором R¹ обозначает NO₂ и R² обозначает F, реакцию проводят с соответствующим гетероциклом путем кипячения в течение нескольких часов в растворителе, например, в спирте.

Соединения общей формулы II, в которых X обозначает -CH = CH- и R¹ и R² имеют указанные выше значения, могут быть получены в соответствии с вариантом г) указанного выше способа путем циклизации соединения формулы IV. Эту реакцию обычно проводят в условиях кипячения с обратным холодильником в кислотно-водной реакционной смеси, причем в этом случае наиболее предпочтительна смесь серной кислоты, уксусной кислоты и воды.

Соединения общей формулы II, в которых X обозначает -CH = N- и заместители R¹ и R² имеют указанные выше значения, могут быть получены в соответствии с вариантом д) указанного выше способа. Для этого соединение общей формулы V растворяют в растворителе, например, в диметилсульфоксиде, обычно в атмосфере защитного газа, а затем после добавления гидрата гидразина перемешивают в течение длительного периода времени при комнатной температуре.

Соединения общей формулы II, в которых X обозначает -CO- и R¹ и R² имеют приведенные выше значения, получают в соответствии с вариантом е) указанного выше способа. Эту реакцию обычно проводят путем гидрирования азида формулы VI в присутствии катализатора. Пригодными для этой цели являются катализаторы на основе платины или палладия. Каталитическое гидрирование осуществляют в токе водорода при комнатной температуре после растворения соединения общей формулы VI в смеси, состоящей из спирта, например, метанола, и диметилформамида. Требуемое соединение общей формулы II получают после окисления диметилформамидного раствора в токе кислорода.

В случае, когда X в формуле II обозначает -NH-, такие соединения могут быть получены в соответствии с вариантом ж) указанного выше способа, что может быть осуществлено аналогично тому, как описано для варианта а). Соединение формулы VII обычно подвергают циклизации для получения соединения формулы II путем кипячения при температуре дефлегмации в приемлемом растворителе, например, в диметилформамиде.

Кроме того, соединения общей формулы II, в которых X обозначает -O- и R¹ и R² имеют указанные выше значения, получают путем циклизации соединения общей формулы VIII. Эту реакцию обычно осуществляют в соответствии с вариантом з) указанного выше способа путем суспендирования соответствующего соединения формулы VIII в тетрагидрофуране и последующей обработки тионилхлоридом. Соединения формулы II по изобретению образуются после добавления основания, например, триэтиламина.

Соединения общих формул Ia, Ib и II могут быть переведены в фармацевтически приемлемые соли в соответствии с вариантом и) указанного выше способа. При этом под объем изобретения подпадают не только соли неорганических кислот, но также и соли органических кислот и соли с неорганическими основаниями. Примерами таких солей являются гидрохлориды, гидробромиды, нитраты, сульфаты, фосфаты, цитраты, формиаты, фумараты, малеаты, ацетаты, сукцинаты, тартраты, метансульфонаты, паратолуолсульфонаты, а также натриевые или калиевые соли и т.п. Указанные соли могут быть получены в соответствии с известными способами, которые очевидны для специалистов в данной области техники.

Соединения, используемые в качестве исходных веществ, могут быть получены, например, в соответствии с нижеприведенными реакционными схемами и приведенными далее пояснениями различных реакций.

где R¹, R² и R⁷ имеют указанные выше значения.

Исходные вещества для получения соединений общей формулы Ia по изобретению могут быть получены в соответствии со схемой I.

Соединение формулы X может быть получено с помощью общеизвестных методов взаимодействием 2-аминобензойной кислоты, содержащей в качестве заместителей R¹ и R², с мочевиной при нагревании в течение нескольких часов. Полученный таким образом хиназолиндион формулы X далее превращают с использованием галогенирующего агента, предпочтительно оксихлорида фосфора, в соединение формулы XI путем перемешивания реакционной смеси при температуре дефлегмации в течение нескольких часов. Соединение формулы IlIa получают взаимодействием соединения формулы XI с алкилкарбазатом в диметилсульфоксиде. В зависимости от природы заместителей R¹/R² это можно осуществлять прямым взаимодействием (например, когда R¹ обозначает алкил или алкокси) или с помощью соединений формулы XII (например, когда R¹ обозначает галоген). Температура реакции может варьироваться между 70^oC и 95^oC. Далее полученное таким образом соединение формулы III может быть превращено, следуя варианту а) указанного выше способа, в соединения формулы Ia по изобретению.

где R¹, R² и R⁷ имеют указанные выше значения.

Исходные вещества для получения соединений общей формулы II по изобретению, в которых X обозначает -CH = CH-, могут быть получены в соответствии со схемой 2.

(2-аминофенил)алканон формулы XIII превращают при нагревании и перемешивании в течение нескольких часов с алкилцианацетатом в соединения общей формулы XIV. Полученный таким образом 2-гидроксихинолин-3-карбонитрил общей формулы XIV далее хлорируют в соответствии с общеизвестными методами, например, с помощью оксихлорида фосфора, с получением соединений формулы XV, которые далее суспендируют в спирте, обрабатывают натрием и кипятят с обратным холодильником в течение нескольких часов. Полученное таким образом соединение общей формулы XVI затем обычно подвергают взаимодействию с N,N-диметилформамиддиалкилацеталем в течение нескольких часов при температуре дефлегмации, получая соединение общей формулы IV. Полученные таким образом промежуточные продукты далее могут быть подвергнуты циклизации, следуя варианту г) указанного выше способа, с получением соответствующих соединений общей формулы II по изобретению.

где R¹ и R² имеют указанные выше значения.

Исходные вещества для получения соединений общей формулы II по изобретению, в которых X обозначает -CH = N-, могут быть получены в соответствии со схемой 3.

Соединения формулы XVIII могут быть получены с помощью общеизвестных методов путем растворения натрия в метаноле, предпочтительно в атмосфере защитного газа, и превращения после добавления метанолового раствора соответствующего производного 3,3-дихлорхинолиндиона в соединения формулы XVIII. Далее это соединение обычно суспендируют в диэтилмалонате и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение нескольких часов. Полученный таким образом эфир карбоновой кислоты общей формулы XIX затем обычно обрабатывают соляной кислотой, получая соединения обшей формулы V.

Еще один возможный способ получения соединений общей формулы V включает растворение соединения формулы XVIII в растворителе, предпочтительно в дихлорметане, обработку раствора триэтиламином и этилмалонилхлоридом и перемешивание в течение нескольких минут при охлаждении. Полученное таким образом соединение формулы XX далее обычно перемешивают в смеси, состоящей из уксусной кислоты, воды и серной кислоты, при температуре дефлегмации в течение нескольких часов с получением соединений общей формулы V.

Соединения формулы V служат в качестве исходных веществ для получения соединений общей формулы II, следуя варианту д) указанного выше способа.

где R¹, R² и R⁷ имеют приведенные выше значения.

Исходные вещества для получения соединений общей формулы II по изобретению, в которых X обозначает -CO-, могут быть получены в соответствии со схемой 4.

Азотсодержащие соединения формулы XXI, полученные в соответствии с "Helv. Chem. Acta, 1937, 20, 913", восстанавливают до аминосоединений формулы XXII в растворителе, обычно используя серную кислоту, и в присутствии металла, например, медного порошка, при температуре приблизительно 50^oC. Затем осуществляют обработку метанольным раствором азида натрия с помощью общеизвестных методов. Полученное соединение формулы XXIII обрабатывают триэтиламином в растворителе, например, в дихлорметане, в атмосфере защитного газа и обрабатывают алкилмалонилхлоридом при 0^oC. После перемешивания при комнатной температуре и последующего кипячения с обратным холодильником получают соединения формулы VIa, которые могут быть превращены, следуя варианту е) указанного выше способа, в соответствующие соединения формулы II по изобретению.

где R¹, R² и R⁷ имеют приведенные выше значения.

Исходные вещества для получения соединений общей формулы II по изобретению, в которых X обозначает -NH-, могут быть получены в соответствии со схемой 5.

Для получения соединения формулы XXV магниевую стружку обычно обрабатывают в атмосфере защитного газа смесью этанол/четыреххлористый углерод и затем добавляют раствор диалкилмалоната, этанола и простого эфира до тех пор, пока смесь слегка не закипит. После добавления по каплям соответствующего замещенного 2-нитробензоилхлорида в приемлемой смеси растворителей, например, в простом эфире/тетрагидрофуране, получают соединения общей формулы XXV. Далее эти соединения обрабатывают раствором диазометана, получая соединения формулы XXVI. Затем осуществляют гидрирование азотсодержащего соединения до получения аминосоединения формулы VII. Эту реакцию обычно проводят с использованием металлического катализатора, например, с использованием палладиевого катализатора в токе водорода при комнатной температуре.

Соединения формулы VII представляют собой исходные вещества для получения соединений формулы II по изобретению, следуя варианту е) указанного выше способа.

где R¹ и R² имеют приведенные выше значения.

Исходные вещества для получения соединений формулы II по изобретению, в которых X обозначает -O-, могут быть получены в соответствии со схемой 6.

Раствор соединения формулы XXVIII, предпочтительно в ацетоне, обрабатывают триэтиламином, а затем метилмалонилхлоридом. После проведения реакции в течение нескольких часов при комнатной температуре концентрированный раствор обрабатывают этилатом натрия и полученное таким образом хинолиновое соединение формулы XXIX далее превращают с помощью триметилсилилгидроксиламина в соединения формулы VIII.

Образовавшиеся соединения представляют собой исходные вещества для получения соединений формулы II по изобретению, следуя варианту з) указанного выше способа.

Как указано выше, соединения формул Ia, Ib и II по изобретению обладают фармакологической активностью в качестве неконкурентных антагонистов NMDA- и/или AMPA/KA-рецептора. Вследствие этой активности соединения формул Ia, Ib и II и их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться в качестве защитных веществ для нервной системы, в частности для лечения или предупреждения ишемической болезни, гипогликемии, гипоксии, мозговых сосудистых спазмов, мышечной спастичности, травм, кровотечений, инфекций (вирусных, бактериальных, амебных, приональных), эпилептических припадков, аутоиммунных заболеваний, симптомов синдрома отмены, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Гентингтона, интоксикаций, оливопонтоцеребеллярной атрофии, повреждений спинного мозга, шизофрении, депрессий, состояний тревоги, лекарственной зависимости, болей, аутизма и задержки умственного развития.

Описанные соединения конкурентно ингибируют связывание ³H-DCKA (3H-5,7-дихлоркинуреновой кислоты) с NMDA-рецептором (NMDA = N-метил-D-аспартат) и ³H-AMPA (DL-(3H)-амино-3-гидрокси- 5-метилизоксазол-4-пропионовой кислоты) с каинат/AMPA-рецептором. ³H-DCKA и ³H-AMPA представляют собой специфические лиганды для сайта связывания глицина на NMDA-рецепторе и соответственно сайта связывания глутамата на каинат/AMPA-рецепторе. Эксперименты по связыванию осуществляли аналогично тому, как это описано в следующих работах: связывание ³H-DCKA: у B.M. Baron и др., Eur. J. Pharmacol. 206 (1991) 149-154; связывание ³H-AMPA: у D. E. Murphy и др., Neurochem. Res. 12 (1987) 775-782.

Для изучения связывания использовали тщательно промытые препараты мембран головного мозга крыс. Использовали следующие концентрации радиолигандов: ³H-DCKA - 20 нМ и соответственно ³H-AMPA - 10 нМ.

Для определения неспецифического связывания добавляли соответствующие лиганды с концентрациями 1 мМ глицина и соответственно 1 мМ глутамата. Связанный с мембраной радиолиганд отделяли от несвязанных лигандов путем центрифугирования (15 минут при 40000 кг; ³H-DCKA) или фильтрации (комбинация фильтров Whatmann GF/C и GF/B; ³H-AMPA).

Описанные соединения применяли в экспериментах по связыванию в различных концентрациях. Концентрации, при которых происходит 50%-ное ингибирование связывания, определяли на основе кривых доза-активность в отношении ингибирования связывания соответствующих радиолигандов. Эти значения (IC₅₀) (в нМ) приведены в таблицах 1-3.

Соединения формул la, lb и II, а также их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных препаратов, например, в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут вводиться энтерально, например, орально, в том числе в форме таблеток, таблеток с оболочкой, драже, желатиновых капсул с твердыми и мягкими оболочками, растворов, эмульсий или суспензий; назально, например, в форме назальных аэрозолей; или ректально, например, в форме суппозиториев. Введение также может осуществляться парентерально, например, подкожно, внутримышечно или внутривенно, например, в виде растворов для инъекций. Для изготовления таблеток, таблеток с покрытием, драже и желатиновых капсул с твердой оболочкой соединения, а также их фармацевтически приемлемые соли могут быть объединены с фармацевтически инертными неорганическими или органическими эксципиентами. В качестве таких эксципиентов, например, для таблеток, драже и желатиновых капсул с твердой оболочкой, могут быть использованы лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д. Пригодными эксципиентами для желатиновых капсул с мягкой оболочкой являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д. Пригодными эксципиентами для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д. Пригодными эксципиентами для растворов для инъекций являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д. Пригодными эксципиентами для суппозиториев являются, например, натуральные или гидрогенизованные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.д. Фармацевтические препараты, кроме того, могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества, повышающие вязкость, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, агенты для образования покрытия или антиокислители. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически полезные вещества.

В соответствии с изобретением соединения общих формул I и II, а также их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве защитных веществ для нервной системы, в частности для лечения или предупреждения ишемической болезни, гипогликемии, гипоксии, мозговых сосудистых спазмов, мышечной спастичности, травм, кровотечений, инфекций (вирусных, бактериальных, амебных, приональных), эпилептических припадков, аутоиммунных заболеваний, симптомов синдрома отмены, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Гентингтона, интоксикаций, оливопонтоцеребеллярной атрофии, повреждений спинного мозга, шизофрении, депрессий, состояний тревоги, лекарственной зависимости, болей, аутизма и задержки умственного развития. Дозы могут варьироваться в широких пределах, и их, разумеется, необходимо подбирать в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. При оральном введении суточная доза составляет приблизительно 50-500 мг, хотя верхний предел может быть превышен в том случае, если это показано.

Приведенные ниже примеры служат для более подробной иллюстрации настоящего изобретения. Однако они не ограничивают объем изобретения. Все температуры указаны в градусах Цельсия.

Получение соединений формул Ia и Ib Пример 1 2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион а) 1,2 г (7,4 ммоля) 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона суспендировали в 10 мл (74 ммоля) оксихлорида фосфора и нагревали до 120^oC в течение 24 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Коричневый осадок сушили и хроматографировали на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента. Выход: 331 мг (22%) 2,4-дихлорхиназолина в виде белых кристаллов; МС: me/e = 198,200 (M⁺).

б) К раствору, содержащему 360 мг (1,80 ммоля) 2,4-дихлорхиназолина в 5 мл диметилсульфоксида, добавляли 281 мг (2,7 ммоля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при 80^oC в течение 4 ч и затем сливали на ледяную воду. Коричневый осадок отфильтровывали и сушили. Коричневые кристаллы суспендировали в 20 мл н-бутанола и суспензию выдерживали при 90^oC в течение 2 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, кристаллы отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 140 мг (31%) этил-2-гидрокси-4-хиназолинкарбазата в виде белых кристаллов; МС: me/e = 248 (M⁺).

в) 150 мг (0,6 ммоля) этил-2-гидрокси-4-хиназолинкарбазата в 5 мл диметилформамида выдерживали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, промывали метанолом и сушили под вакуумом. Таким путем получали 66 мг (54%) 2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона в виде белых кристаллов; МС: me/e = 202 (M⁺).

Пример 2 7-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион а) Смесь, содержащую 5,0 г (0,03 моля) 2-амино-3-хлорбензойной кислоты и 3,5 г (0,06 моля) мочевины, нагревали до 140^oC в течение 2 ч и дополнительно выдерживали при 180^oC в течение 24 ч. Полученную коричневую массу перемешивали с 50 мл воды и 50 мл этилацетата, получая при этом осадок. Его отфильтровывали, сушили под вакуумом и получали кристаллы бежевого цвета, которые перекристаллизовывали из метанола. Выход: 3,5 г (63%) 8-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде белых кристаллов; t_пл 224-225^oC.

б) 3,6 г (0,018 моля) 8-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона суспендировали в 16,8 мл (0,18 моля) оксихлорида фосфора и кипятили с обратным холодильником в течение 17 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Коричневый осадок экстрагировали дихлорметаном, хроматографировали на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюента и перекристаллизовывали из диизопропилового эфира. Выход: 2,26 г (53%) 2,4,8-трихлорхиназолина в виде желтых кристаллов; t_пл 155-156^oC.

в) К раствору, содержащему 2,26 г (0,009 моля) 2,4,8-трихлорхиназолина в 95 мл диметилсульфоксида, добавляли 1,5 г (0,014 моля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при 70^oC в течение 2 ч и затем сливали на ледяную воду. Желтый осадок отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из метанола. Выход: 1,56 г (54%) этил-2,8-дихлорхиназолин-4-илкарбазата в виде белых кристаллов; t_пл 213-215^oC.

г) Раствор, содержащий 1,56 г (0,0052 моля) этил-2,8-дихлорхиназолин-4-илкарбазата в 47 мл диметилсульфоксида, нагревали до 95^oC в течение 6 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Белый осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 0,86 г (59%) этил-8-хлор-2-гидроксихиназолин-4-илкарбазата в виде белых кристаллов; t_пл 348-350^oC.

д) 1,27 г (0,0045 моля) этил-8-хлор-2-гидроксихиназолин-4-илкарбазата в 75 мл диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, сушили под вакуумом и перекристаллизовывали из метанола/тетрагидрофурана. Выход: 0,66 г (62%) 7-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c] хиназолин-3,5-диона в виде желтоватых кристаллов; t_пл 348-350^oC.

Пример 3 8-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион а) Смесь, содержащую 18 г (0,105 моля) 2-амино-4-хлорбензойной кислоты и 12 г (0,20 моля) мочевины, нагревали до 160^oC в течение 2 ч и дополнительно выдерживали при 180^oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу растирали с 200 мл метанола, отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 12,2 г (59%) 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде светло-коричневых кристаллов; МС: me/e = 196 (M⁺).

б) 10,5 г (0,053 моля) 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона суспендировали в 35 мл (0,48 моля) оксихлорида фосфора и нагревали до 120^oC в течение 24 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Коричневый осадок отфильтровывали под вакуумом, сушили и хроматографировали на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента. Таким путем получали 7,2 г (58%) 2,4,7-трихлорхиназолина в виде желтых кристаллов; МС: me/e = 232,234 (M⁺).

в) К раствору, содержащему 0,95 г (4,07 ммоля) 2,4,7-трихлорхиназолина в 40 мл диметилсульфоксида, добавляли 0,845 г (8,13 ммоля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при 70^oC в течение 2 ч и затем сливали на ледяную воду. Коричневый осадок отфильтровывали и сушили. Коричневые кристаллы суспендировали в 20 мл н-бутанола и суспензию нагревали до 90^oC в течение 2 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, кристаллы отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 0,45 г (39%) этил-7-хлор-2-гидрокси-4- хиназолинкарбазата в виде белых кристаллов; МС: me/e = 282 (M⁺).

г) 0,45 г (1,59 ммоля) этил-7-хлор-2-гидрокси-4-хиназолинкарбазата в 10 мл диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, промывали метанолом и сушили под вакуумом. Выход: 0,18 г (48%) 8-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4- триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона в виде белых кристаллов; МС: me/e = 236 (M⁺).

Пример 4 9-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион а) Смесь, содержащую 2,0 г (11,6 ммоля) 2-амино-5-хлорбензойной кислоты и 3,48 г (58 ммолей) мочевины, нагревали до 160^oC в течение 2 ч и выдерживали дополнительно при 180^oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу растирали с 200 мл метанола, отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 1,48 г (65%) 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде белых кристаллов.

б) 1,4 г (7,13 ммоля) 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона суспендировали в 7 мл (96 ммолей) оксихлорида фосфора и нагревали до 120^oC в течение 24 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Коричневый осадок отфильтровывали, сушили и хроматографировали на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента. Выход: 1 г (60%) 2,4,6-трихлорхиназолина в виде белых кристаллов; МС: me/e = 232,234 (M⁺).

в) К раствору, содержащему 500 мг (2,1 ммоля) 2,4,6-трихлорхиназолина в 20 мл диметилсульфоксида, добавляли 334 мг (3,2 ммоля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при 70^oC в течение 2 ч и затем сливали на ледяную воду. Коричневый осадок отфильтровывали и сушили. Коричневые кристаллы суспендировали в 20 мл н-бутанола и суспензию нагревали до 90^oC в течение 2 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, кристаллы отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 285 мг (47%) этил-6-хлор-2-гидрокси-4-хиназолинкарбазата в виде желтых кристаллов; МС: me/e = 281 (M-H)⁺.

г) 0,16 г (0,68 ммоля) этил-6-хлор-2-гидрокси-4-хиназолинкарбазата в 15 мл диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Осадок отфильтровывали, промывали метанолом и сушили под вакуумом. Выход: 35 мг (26%) 9-хлор-2,3,5,6-тетрагидро- 1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-диона в виде белых кристаллов; МС: me/e = 236 (M⁺).

Пример 5 10-хлор-2,3,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазол[4,3-c]хиназолин-3,5-дион а) Смесь, содержащую 2,0 г (11 ммолей) 2-амино-6-хлорбензойной кислоты и 1,4 г (23 ммоля) мочевины, нагревали до 160^oC в течение 2 ч и выдерживали дополнительно при 180^oC в течение 2 ч. Полученную коричневую массу растирали с 200 мл метанола, отфильтровывали и сушили под вакуумом. Выход: 1,2 г (53%) 5-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде белых кристаллов; МС: me/e = 196 (M⁺); б) 0,5 г (2,54 ммоля) 5-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона суспендировали в 7 мл (96 ммолей) оксихлорида фосфора и нагревали до 120^oC в течение 24 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Коричневый осадок отфильтровывали, сушили и хроматографировали на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента. Выход: 260 мг (44%) 2,4,5-трихлорхиназолина в виде белых кристаллов; МС: me/e = 232,234 (M⁺).

в) К раствору, содержащему 200 мг (0,85 ммоля) 2,4,5-трихлорхиназолина в 5 мл диметилсульфоксида, добавляли 134 мг (1,28 ммоля) этилкарбазата. Реакционную смесь перемешивали при 70^oC в течение 2 ч и затем сливали на ледяную воду. Коричневый осадок отфильтровывали и сушили. Коричневые кристаллы суспендировали в 20 мл н-бутанола и суспензию нагревали до 90^oC в тече