Циклические пептиды, радиофармацевтический препарат, циклические пептиды, имеющие радиоактивную метку

Циклические пептиды, радиофармацевтический препарат, циклические пептиды, имеющие радиоактивную метку

Реферат

 

Изобретение относится к новым радиофармацевтическим препаратам, которые представляют собой радиоактивномеченые циклические соединения, содержащие карбоциклические или гетероциклические кольцевые системы и действующие как антагонисты гликопротеинового комплекса IIb/IIIa. Кроме того, изобретение относится к способу применения указанных радиофармацевтических препаратов в качестве предполагаемых агентов для диагностики артериального или венозного тромбоза, а также к новым реагентам для получения данных радиофармацевтических препаратов и к диагностическим наборам, содержащим указанные реагенты. 3 с. и 26 з.п. ф-лы, 7 табл., 2 ил.

Изобретение относится к новым радиофармацевтическим препаратам, представляющим собой радиоактивномеченые циклические или гетероциклические кольцевые системы. Кроме того, изобретение относится к способам применения указанных радиофармацевтических препаратов в качестве создающих изображение соединений для диагностики артериального и венозного тромбоза, а также к новым реагентам для получения данных радиофармацевтических препаратов и к диагностическим наборам, содержащим указанные реагенты.

Клиническая диагностика венозных и артериальных тромбоэмболических заболеваний затруднена с точки зрения как чувствительности, так и специфичности. При разрешении критических для жизни ситуаций необходимо иметь в распоряжении врачей быстрый и неинвазивный метод выявления тромбоэмболических заболеваний. Показано, что активация и последующая агрегация тромбоцитов связана с различными патофизиологическими состояниями, включая тромбоэмболические кардиоваскулярные и цереброваскулярные нарушения, в том числе нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, преходящее нарушение мозгового кровообращения, мозговой удар, атеросклероз и диабет. Роль тромбоцитов в развитии указанных заболеваний обусловлена их способностью формировать агрегаты или тромбы, особенно на артериальных стенках после их повреждения. В особенности см. Fuster et al., JACC, vol. 5, N 6, pp. 175B-183B (1985); Rubenstein et al. , Am. Heart. J., vol. 102, pp. 363-367 (1981); Hamm et al., J. Am. Coll. Cardiol. , vol. 10, pp. 998-1006 (1987); и Dsvies et al., Circulation, vol. 73, pp. 418-427 (1986). Недавно был идентифицирован гликопротеиновый комплекс тромбоцитов IIb/IIIa (GPIIb/IIIa), представляющий собой мембранный белок, который опосредует агрегацию тромбоцитов обычным путем для известных агонистов рецепторов тромбоцитов. См. Philips et al., Cell, vol.65, pp. 359-362 (1991).

Считается, что активация и агрегация тромбоцитов имеют также существенное значение в развитии венозных тромбоэмболических заболеваний, таких как венозный тромбофлебит и последующая легочная эмболия. Кроме того, известно, что у больных, чья кровь контактирует с искусственными поверхностями, например простетическими сердечными клапанами из синтетических материалов, имеют повышенный риск развития тромбозов, эмболии и образования тромбоцитарных бляшек. В особенности см. Fuster et al., JACC, vol.5, N. 6, pp. 175B-183B (1985); Rubenstein et al., Am. Heart. J., vol. 102, pp. 363-367 (1981); Hamm et al. , J. Am. Coll. Cardiol., vol. 10, pp. 998-1006 (1987); и Dsivies et al., Circulation, vol. 73, pp. 418-427 (1986).

Подходящие средства для неинвазивной диагностики из мониторинга больных с такого рода возможными тромбоэмболическими заболеваниями могли бы оказаться чрезвычайно полезными, и были предприняты многочисленные попытки получения радиоактивномеченых соединений, выявляющих тромбоциты путем создания изображения при неинвазивной радионуклидной диагностике. Например, проводились экспериментальные исследования по использованию 99mIc-моноклональных антител к фибрину для диагностики предполагаемого артериального тромбоза. См. Cerqueira et al., Cerculation, vol. 85, pp. 298-304 (1992). Авторы сообщили о возможном использовании указанных соединений для создания изображения недавно образовавшихся артериальных тромбов. Кроме того, сообщалось о возможном применении моноклональных антител, меченных ¹³¹J и специфичных по отношению к активированным тромбоцитам человека, для диагностики артериального и венозного тромбоза. Однако, достоверное отношение тромб/кровь (мишень/фон) достигалось только через 4 часа после введения радиоактивномеченого антитела. См. Wu et al. , Clin. Med. J., vol. 105, pp. 533-539 (1992). Кроме того, недавно обсуждалось использование радиоактивномеченых ¹²⁵J ¹³¹J ⁹⁹mIc и ¹¹¹In моноклональных антител 7EЗ к тромбоцитам для создания изображения предполагаемых тромбов. См. Coller et al., Заявка PCT N 89/11538 (1989). Однако, применение радиоактивномеченого 7EЗ-антитела неудобно из-за большой ол. массы. Другие исследователи использовали энзиматически инактивированный t-PA, меченный радиоактивными изотопами иода ¹²³J, ¹²⁵J и ¹³¹J, для определения локализации тромбов. См. Ordm et al., Cerculation, vol.85, pp. 288-297 (1992). Кроме того, известны другие исследования, касающиеся радиологического определения тромбоэмболических заболеваний. См., например, Koblik et al., Semin. Nucl. Med., vol. 19, pp. 221-237 (1989).

Выявление локализации артериальных и венозных тромбов имеет существенное значение для достоверной диагностики тромбоэмболических заболеваний и разработки методов соответствующей терапии. Существует необходимость получения новых и улучшенных радиоактивномеченых соединений для неинвазивного создания изображения тромбов при радионуклидной диагностике.

Настоящее изобретение направлено на решение этой важной проблемы.

Настоящее изобретение относится к новым радиофармацевтическим препаратам, которые представляют собой радиоактивномеченые циклические соединения, содержащие карбоциклические или гетероциклические кольцевые системы, причем указанные соединения функционируют как антагонисты гликопротеинового комплекса IIb/IIIa тромбоцитов. Кроме того, изобретение относится к способам использования данных радиофармацевтических препаратов в качестве создающих изображение соединений при диагностике артериального и венозного тромбоза. Изобретение также относится к новым реагентам для приготовления указанных радиофармацевтических препаратов, а также к диагностическим наборам, содержащим эти соединения.

Фиг. 1а. Показано обычное изображение, полученное при использовании радиофармацевтического соединения (пример 12), введенного внутривенно (1 мкKu/кг веса) собаке при диагностике глубокого венозного тромбоза на экспериментальной модели. Данная модель предусматривает формирование тромбов в яремных венах во время стаза, а затем ток крови возобновляют. Соединения вводят с возобновленным током крови. Приведены изображения, полученные при включении диагностических соединений в быстро растущие венозные тромбы через 15, 60 и 120 мин после введения соединений Фиг. 1b. Показано обычное изображение, полученное при использовании радиофармацевтического соединения (пример 19), введенного внутривенно (1 мкKu/кг веса) собаке при диагностике глубокого венозного тромбоза на экспериментальной модели. Данная модель предусматривает формирование тромбов в яремных венах во время стаза, а затем ток крови возобновляют. Соединения вводят с возобновленным током крови. Приведены изображения, полученные при включении диагностических соединений в быстро растущие венозные тромбы через 15, 60 и 120 мин после введения соединений.

[1] Настоящее изобретение относится к новым реагентам для получения радиофармацевтических препаратов формулы: (QL_n)dC_h; (Q)d'L_n-C_h, причем d = 1-3, d' = 2 - 20, L_n - связывающая группа; C_h - хелатор металла и Q - соединение формулы (I) или фармацевтически пригодная соль или ее неактивная форма, причем R³¹ представляет собой C₆-C₁₄ насыщенную, частично насыщенную или ароматическую карбоциклическую кольцевую систему, замещенную 0-4 R¹⁰ или R^10a и факультативно имеющую связь с L_n; гетероциклическую кольцевую систему, факультативно замещенную 0-4 R¹⁰ или R^10a и факультативно имеющую связь с L_n; R³² выбирают из соединений -C(=O)-; -C(=S)-; -S(=O)₂-; -S(=O)-; -P(= Z)(ZR¹³)-; Z - S или O; n'' и n' = 0-2; R¹ и R²² независимо выбирают из следующих групп: водород, C₁-C₈-алкил, замещенный 0-2 R¹¹; C₂-C₈-алкенил, замещенный 0-2 R¹¹; C₂-C₈-алкинил, замещенный 0-2 R¹¹; C₃-C₁₀-циклоалкил, замещенный 0-2 R¹¹; связь с L_n; арил, замещенный 0-2 R¹²; 5-10-членная гетероциклическая кольцевая система, содержащая 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, причем указанная кольцевая система замещена 0-2 R¹²; =O, F, Cl, Br, I, -CF₃, -CN, -CO₂R¹³, -C(=O)R¹³, -C(=O)N(R¹³)₂, -CHO, -CH₂OR¹³, -OC(= O)R¹³, -OC(= O)OR^13a, -OR¹³, -OC(=O)N(R¹³)₂, -NR¹³C(=O)R¹³, -NR¹⁴C(= O)OR^13a, -NR¹³C(=O)N(R¹³)₂, -NR¹⁴SO₂N(R¹³)₂, -NR¹⁴SO₂R^13a, -SO₃H, -SO₂R^13a, -SR¹³, -S(=O)R^13a, -SO₂N(R¹³)₂, -N(R¹³)₂, -NHC(=NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, = NOR¹³, NO₂, -C(= O)NHOR¹³, -C(= O)NHNR¹³R^13a, -OCH₂CO₂H, 2-(1-морфолино)этокси; R¹ и R²¹ могут быть альтернативно соединены с образованием 3-7-членного карбоциклического кольца, замещенного 0-2 R¹²; когда n' = 2, R¹ или R²¹ могут быть альтернативно взяты вместе с R¹ или R²¹ на соседнем атоме углерода с образованием прямой связи, таким образом формируя двойную или тройную связь между соседними атомами углерода; R²¹ и R²³ независимо выбирают из водорода; C₁-C₄-алкила, факультативно замещенного 1-6 галогеном; бензила; R²² и R²³ могут быть альтернативно соединены с образованием 3-7-членного карбоциклического кольца, замещенного 0-2 R¹²; когда n'' = 2, R²² или R²³ могут быть взяты вместе с R²² или R²³ на соседнем атоме углерода с образованием прямой связи, таким образом формируя двойную или тройную связь между соседними атомами углерода; R¹ и R², где R²¹ - H, могут быть альтернативно соединены с образованием 5-8-членного карбоциклического кольца, замещенного 0-2 R¹²; R¹¹ выбирают из одного или более следующих соединений: =O, F, Cl, Br, I, -CF₃, -CN, -CO₂R¹³, -C(=O)R¹³, -C(=O)N(R¹³)₂, -CHO, -CH₂OR¹³, -OC(= O)R¹³, -OC(=O)OR^13a, -OR¹³, -OC(=O)N(R¹³)₂, -NR¹³C(=O)R¹³, -NR¹⁴C(=O)OR^13a, -NR¹³C(= O)N(R¹³)₂, -NR¹⁴SO₂N(R¹³)₂, -NR¹⁴SO₂R^13a, -SO₃H, -SO₂R_13a, -SR¹³, -S(= O)R^13a, -SO₂N(R¹³)₂, -N(R¹³)₂, -NHC(=NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, =NOR¹³, NO₂, -C(= O)NHOR¹³, -C(= O)NHNR¹³R^13a, -OCH₂CO₂H, 2-(1-морфолино)этокси, C₁-C₅-алкил, C₂-C₄-алкенил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкилметил, C₂-C₆-алкоксиалкил, C₃-C₆-циклоалкокси, C₁-C₄алкил/алкил, замещенный 1-5 группами, независимо выбранными из -NR¹³R¹⁴, -CF₃, NO₂, -SO₂R^13a или -S(= O)R^13a), арил, замещенный 0-2 R¹², 5-10-членная гетероциклическая кольцевая система, содержащая 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S и O, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-2 R¹²; R¹² выбирают из одного или более следующих соединений: фенил, бензил, фенетил, фенокси, бензилокси, галоген, гидрокси, нитро, циано, C₁-C₅-алкил, C₃-C₆-циклоалкил; C₃-C₆-циклоалкилметил, C₇-C₁₀-арилалкил, C₁-C₅-алкокси, -CO₂R¹³, -C(= O)NHOR^13a, -C(=O)NHN(R¹³)₂, =NOR¹³, -B(R³⁴)(R³⁵), C₃-C₆-циклоалкокси, -OC(= O)R¹³, -C(= O)R¹³, OC(=O)OR^13a, -OR¹³, -(C₁-C₄-алкил)-OR¹³, -N(R¹³)₂, -OC(= O)N(R¹³)₂, -NR¹³C(=O)R¹³, -NR¹³C(=O)OR^13a, -NR¹³C(=O)N(R¹³)₂, -NR¹³SO₂N(R¹³)₂, -NR¹³SO₂R^13a, -SO₃H, -SO₂R^13a, -S(=O)^13a, -SR¹³, -SO₂(R¹³)₂, C₂-C₆-алкоксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, C₁-C₄-галоалкил, C₁-C₄-галоалкокси, C₁-C₄-алкилкарбонилокси, C₁-C₄-алкилкарбонил, C₁-C₄-алкилкарбониламино, -OCH₂CO₂H, 2-(1-морфолино)этокси, C₁-C₄-алкил/алкил, замещенный -N(R¹³)₂, -CF₃, NO₂ или -S(=O)R^13a); R¹³ независимо выбирают из H, C₁-C₁₀-алкила, C₃-C₁₀-циклоалкила, C₄-C₁₂-алкилциклоалкила, арила, -(C₁-C₁₀-алкил)-арила или C₃-C₁₀-алкоксиалкила; R^13a - C₁-C₁₀-алкил, C₃-C₁₀-циклоалкил, C₄-C₁₂-алкилциклоалкил, арил, -(C₁-C₁₀-алкил)арил или C₃-C₁₀-алкоксиалкил; когда две R¹³ группы связаны с одиночным N, указанные R¹³-группы могут быть альтернативно взяты вместе с образованием -(CH₂)_2-5- или -(CH₂)O(CH₂)-; DM-6591-A R¹⁴ - OH, H, C₁-C₄-алкил или бензил; R² - H или C₁-C₈-алкил; R¹⁰ и R^10a независимо выбирают из одного или более соединений: фенил, бензил, фенэтил, фенокси, бензилокси, галоген, гидрокси, нитро, циано, C₁-C₅-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆циклоалкилметил; C₇-C₁₀-арилалкил, C₁-C₅-алкокси, -CO₂R¹³, C(=O)N(R¹³)₂, -C(=O)NHOR^13a, -C(=O)NHN(R¹³)₂, = NOR¹³, -B(R³⁴)(R³⁵), C₃-C₆-циклоалкокси, -OC(= O)R¹³, -C(= O)R¹³, -OC(= O)OR^13a, -OR¹³, -(C₁-C₄-алкил)-OR¹³, -N(R¹³)₂, -OC(=O)N(R¹³)₂, -NR¹³C(= O)R¹³, -NR¹³C(= O)OR^13a, -NR¹³C(=O)N(R¹³)₂, -NR¹³SO₂N(R¹³)₂, -NR¹³SO₂R^13a, -SO₃H, -SO₂R^13a, -S(=O)R^13a, -SR¹³, -SO₂N(R¹³)₂, C₂-C₆-алкоксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, C₁-C₄-галоалкил (включая -C_vF_w, где v = 1-3 и w = 1-(2v+1)), C₁-C₄-галоалкокси, C₁-C₄-алкилкарбонилокси, C₁-C₄-алкилкарбонил, C₁-C₄-алкилкарбониламино, -OCH₂CO₂H, 2-(1-морфолино)этокси, C₁-C₄-алкил, замещенный -N(R¹³)₂, CF₃, NO₂, или -S(=O)R^13a); J - - Ala или L-изомер или D-изомер аминокислоты, имеющей структуру -N(R³)C(R⁴)(R⁵)C(=O)-, причем R³ - H или C₁-C₈-алкил; R⁴ - H или C₁-C₃-алкил; R₅ выбирают из соединений: водород; C₁-C₈-алкил, замещенный 0-2 R¹¹; C₂-C₈-алкенил, замещенный 0-2 R¹¹; C₂-C₈-алкенил, замещенный 0-2 R¹¹; C₃-C₁₀-циклоалкил, замещенный 0-2 R¹¹; связь с L_n; арил, замещенный 0-2 R¹²; 5-10-членная гетероциклическая кольцевая система, содержащая 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-2 R¹²; =O, F, Cl, Br, I, -CF₃, -CN, -CO₂R¹³, -C(=O)R¹³, -C(= O)N(R¹³)₂, -CHO, -CH₂OR¹³, -OC(= O)R¹³, -OC(=O)OR^13a, -OR¹³, -OC(= O)N(R¹³)₂, -NR¹³C(=O)R¹³, -NR¹⁴C(=O)OR^13a, -NR¹³C(=O)N(R¹³)₂, -NR¹⁴SO₂N(R¹³)₂, -NR¹⁴SO₂R^13a, -SO₃H, -SO₂R^13a, -SR¹³, -S(= O)R^13a, -SO₂(R¹³)₂, -N(R¹³)₂, -NHC(= NH)NHR¹³, -C(= NH)NHR¹³, =NOR¹³, NO₂, -C(= O)NHOR¹³, -C(= O)NHNR¹³R^13a, =NOR¹³, -B(R³⁴)(R³⁵), -OCH₂CO₂H, 2-(1-морфолино)этокси, -SC(= NH)NHR¹³, N₃, -Si(CH₃)₃, (C₁-C₅-алкил)NHR¹⁶; -(C₀-C₆ алкил)X; где q = 0, 1; -(CH₂)_mS(O)_p'(CH₂)₂X, где m = 1, 2 и p' = 0-2; причем X определен ниже; и R³ и R⁴ также могут быть взяты вместе с образованием n = 0, 1 и X представляет собой R³ и R⁵ могут быть альтернативно взяты вместе с образованием -(CH₂)_t- или -CH₂S(O)_p'C(CH₃)₂, где t = 2-4 и p' = 0-2; или R⁴ и R⁵ могут быть альтернативно взяты вместе с образованием -(CH₂)_u-, где u = 2-5; R¹⁶ выбирают из соединений: аминозащитная группа; 1-2 аминокислоты; 1-2 аминокислоты, замещенные аминопротективной группой; K представляет собой D-изомер или L-изомер аминокислоты формулы -N(R⁶)CH(R⁷)C(= O)-, причем R⁶ представляет собой H или C₁-C₈-алкил; R⁷ выбирают из соединений: -(С₁-С₇ алкил)X; причем каждое q = 0-2 и замещение на фенил происходит в третьей или четвертой позиции; причем каждое q = 0-2 и замещение на циклогексил происходит в третьей или четвертой позиции; -(CH₂)_mO-(C₁-C₄-алкил)-X, где m = 1 или 2; -(CH₂)_mS(O)_p'-(C₁-C₄-алкил)-X, где m = 1 или 2 и p' = 0-2; и X выбирают из соединений -N(R¹³)R¹³; -C(= NH)(NH₂); -SC(= NH)-NH₂; -NH-C(= NH)(NHCN); -NH-C(= NCN)(NH₂); -NH-C(= N-OR¹³)(NH₂); R⁶ и R⁷ могут быть альтернативно взяты вместе с образованием причем каждое q = 1 или 2 и причем n = 0 или 1 и X представляет собой -NH₂ или L - -Y(CH₂)_vC(=O)-, причем Y - NH; N(C₁-C₃-алкил), O или S; и v = 1 или 2; M - D-изомер или L-изомер аминокислоты формулы причем q' = 0-2; R¹⁷ - H; C₁-C₃-алкил; R⁸ выбирают из соединений -CO₂R¹³, -SO₃R¹³, -SO₂NHR¹⁴, -B(R³⁴)(R³⁵), -NHSO₂CF₃, -CONHNHSO₂CF₃, -PO(OR¹³)₂, -PO(OR¹³)R¹³, -SO₂NH-гетероарил (указанный гетероарил является 5-10-членным и имеет 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O), -SO₂NH-гетероарил (указанный гетероарил является 5-10-членным и имеет 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O), -SO₂NHCOR¹³, -CONHSO₂R^13a, -CH₂CONHSO₂R^13a, -NHSO₂NHCOR^13a, -NHCONHSO₂R^13a, -SO₂NHCONHR¹³; R³⁴ и R³⁵ независимо выбирают из соединений: -OH, -F, -N(R¹³)₂ или C₁-C₈-алкокси; R³⁴ и R³⁵ могут быть альтернативно взяты вместе с образованием циклического эфира бора, где указанная цепь или кольцо содержат от 2 до 20 атомов углерода и, факультативно, 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; бивалентного циклического амида бора, где указанная цепь или кольцо содержат от 2 до 20 атомов углерода и, факультативно, 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; циклического амидоэфира бора, где указанная цепь или кольцо содержат от 2 до 20 атомов углерода и, факультативно, 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O.

[2] В настоящее изобретение включены указанные в [1] реагенты, причем R³¹ связан с (C(R²³)R²²)_n'' и (C(R²¹)R¹)_n' на двух различных атомах указанного карбоциклического кольца.

[3] В настоящее изобретение включены указанные в [1] реагенты, причем: n'' = 0 и n' = 0; n'' = 0 и n' = 1; n'' = 0 и n' = 2; n'' = 1 и n' = 0; n'' = 1 и n' = 1; n'' = 1 и n' = 2; n'' = 2 и n' = 0; n'' = 2 и n' = 1 или n'' = 2 и n' = 2.

[4] В настоящее изобретение включены указанные в [1] реагенты, причем R⁶ представляет собой метил, этил или пропил.

[5] В настоящее изобретение включены указанные в [1] реагенты, причем R³² выбирают из соединений: -C(=O)-; -C(=S)-; -S(=O)₂-; R¹ и R²² независимо выбирают из следующих групп: водород; C₁-C₈-алкил, замещенный 0-2 R¹¹, C₂-C₈-алкенил, замещенный 0-2 R¹¹, C₂-C₈-алкинил, замещенный 0-2 R¹¹, C₃-C₈-циклоалкил, замещенный 0-2 R¹¹, C₆-C₁₀-бициклоалкил, замещенный 0-2 R¹¹, связь с L_n; арил, замещенный 0-2 R¹²; 5-10-членная гетероциклическая кольцевая система, содержащая 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O, указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-2 R¹²; =O, F, Cl, Br, I, -CF₃, -CN, -CO₂R¹³, -C(=O)R¹³, -C(=O)N(R¹³)₂, -CHO, -CH₂OR¹³, -OC(=O)R¹³, -OC(= O)OR^13a, -OR¹³, -OC(= O)N(R¹³)₂, -NR¹³C(=O)R¹³, -NR¹⁴C(=O)OR^13a, -NR¹³C(= O)N(R¹³)₂, -NR¹⁴SO₂N(R¹³)₂, -NR¹⁴SO₂R^13a, -SO₃H, -SO₂R^13a, -SR¹³, -S(= O)R^13a, -SO₂N(R¹³)₂, -CH₂N(R¹³)₂, -N(R¹³)₂, -NHC(= NH)NHR¹³, -C(= NH)NHR¹³, NO₂; R¹ и R² могут альтернативно соединяться с образованием 5-7-членного карбоциклического кольца, замещенного 0-2 R¹²; когда n' = 2, R¹ или R¹¹ могут альтернативно быть взяты вместе с R¹ или R²¹ на соседнем атоме углерода с образованием прямой связи, таким образом формируя двойную или тройную связь между указанными углеродными атомами; R²² и R²³ могут альтернативно соединяться с образованием 3-7-членного карбоциклического кольца, замещенного 0-2 R¹²; когда n'' = 2, R²² или R²³ могут альтернативно быть взяты вместе с R²² или R²³ на соседнем атоме углерода с образованием прямой связи, таким образом формируя двойную или тройную связь между соседними атомами углерода; R¹ и R², R²¹ представляет собой H, могут альтернативно соединяться с образованием 5-8-членного карбоциклического кольца, замещенного 0-2 R¹²; R¹¹ выбирают из одного или более следующих соединений: =O, F, Cl, Br, I, -CF₃, -CN, -CO₂R¹³, -C(=O)R¹³, -C(=O)N(R¹³)₂, -CHO, -CH₂OR¹³, -OC(= O)R¹³, -OC(=O)OR^13a, -OR¹³, -OC(=O)N(R¹³)₂, -NR¹³C(=O)R¹³, -NR¹⁴C(=O)OR^13a, -NR¹³C(= O)N(R¹³)₂, -NR¹⁴SO₂N(R¹³)₂, -NR¹⁴SO₂R^13a, -SO₃H, -SO₂R^13a, -SR¹³, -S(= O)R^13a, -SO₂N(R¹³)₂, -CH₂N(R¹³)₂, -N(R¹³)₂, -NHC(= NH)NHR¹³, -C(= NH)NHR¹³, = NOR¹³, NO₂; C₁-C₅-алкил, C₂-C₄-алкенил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкилметил, C₂-C₆-алкоксиалкил, C₁-C₄-алкил (замещенный -NR¹³R¹⁴, -CF³, NO₂, -SO₂R¹³ или -S(=O)R^13а), арил, замещенный 0-2 R¹²; 5-10-членная гетероциклическая кольцевая система, содержащая 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O, указанное гетероциклическое кольцо замещено 0-2 R¹²; R³ - H или CH₃; R⁵ - H, C₁-C₈-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкилметил, C₁-C₆-циклоалкилэтил, фенил, фенилметил, CH₂OH, CH₂SH, CH₂OCH₃, CH₂SCH₃, CH₂CH₂SCH₃, (CH₂)_sNH₂, (CH₂)_sNHC(= NH)(NH₂), (CH₂)_sNHR¹⁶, где s = 3-5; связь с L_n; R³ и R⁵ могут альтернативно быть взяты вместе с образованием -(CH₂)_t- (t = 2-4) или -CH₂SC(CH₃)₂-; или R⁷ выбирают из: -(C₁-C₇-алкил)X; причем каждое q = 0-2 и замещение на фенил происходит в третьей или четвертой позиции; причем каждое q = 0-2 и замещение на циклогексил происходит в третьей или четвертой позиции; -(CH₂)_mO-(C₁-C₄)-X, где m = 1 или 2; -(CH₂)_mS-(C₁-C₄)-алкил, где m = 1 или 2; и X выбирают из -NH-C(=NH)(NH₂), -NHR¹³, -C(=NH)(NH₂), -SC(NH)-NH₂; R⁶ и R⁷ могут быть альтернативно взяты вместе с образованием где n = 0 или 1 и X представляет собой -NH₂ или -NH-C(=NH)(NH₂); L - Y(CH₂)_vC(=O)-, причем Y - NH, N(C₁-C₃ алкил), O или S; и v = 1 или 2; M - D-изомер или L-изомер аминокислоты формулы причем q' = 0-2; R¹⁷ представляет собой H, C₁-C₃-алкил; R⁸ выбирают из соединений -CO₂R¹³, -SO₃R¹³, -SO₂NHR¹⁴, -B(R³⁴)(R³⁵), -NHSO₂CF₃, -CONHNHSO₂CF₃, -PO(OR¹³)₂, -PO(OR¹³)R¹³, -SO₂NH-гетероарил (указанный гетероарил является 5-10-членным и имеет 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O), -SO₂NH-гетероарил (указанный гетероарил является 5-10-членным и имеет 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O), -SO₂NHCOR¹³, -CONHSO₂R^13a, -CH₂CONHSO₂R^13a, -NHSO₂NHCOR^13a, -NHCONHSO₂R^13a, -SO₂NHCONHR¹³; R³⁴ и R³⁵ независимо выбирают из -OH, -F, -NR¹³R¹⁴ или C₁-C₈-алкокси; R³⁴ и R³⁵ могут быть альтернативно взяты вместе с образованием: циклического эфира бора, где указанная цепь или кольцо содержит от 2 до 20 атомов углерода и, факультативно, 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; бивалентного циклического амида бора, где указанная цепь или кольцо содержит от 2 до 20 атомов углерода и, факультативно, 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; циклического амидоэфира бора, где указанная цепь или кольцо содержит от 2 до 20 атомов углерода и, факультативно, 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S или O.

[6] В настоящее изобретение включены указанные в [1] реагенты, причем R³¹ выбирают из группы, состоящей из (а) 6-членного насыщенного, частично насыщенного или ароматического карбоциклического кольца, замещенного 0-3 R¹⁰ или R^10a и факультативно имеющего связь с L_n; (б) 8-11-членного насыщенного, частично насыщенного или ароматически слитого бициклического карбоциклического кольца, замещенного 0-3 R¹⁰ или R^10a и факультативно имеющего связь с L_n; или (в) 14-членного насыщенного, частично насыщенного или ароматически слитого трициклического карбоциклического кольца, замещенного 0-3 R¹⁰ или R^10a и факультативно имеющего связь с L_n.

[7] В настоящее изобретение включены указанные в [1] реагенты, причем R³¹ выбирают из группы, состоящей из (а) 6-членного насыщенного, частично насыщенного или ароматического карбоциклического кольца формулы причем какая-либо связь, образующая карбоциклическое кольцо, может быть одинарной или двойной и причем указанное карбоциклическое кольцо замещено 0-3 R¹⁰ и факультативно имеет связь с L_n; (б) 10-членного насыщенного, частично насыщенного или ароматического бициклического карбоциклического кольца формулы причем какая-либо связь, образующая карбоциклическое кольцо, может быть одинарной или двойной, а указанное карбоциклическое кольцо независимо замещено 0-4 R¹⁰ и факультативно имеет связь с L_n; (в) 9-членного насыщенного, частично насыщенного или ароматического бициклического карбоциклического кольца формулы причем какая-либо связь, образующая карбоциклическое соединение, может быть одинарной или двойной, а указанное карбоциклическое кольцо независимо замещено 0-4 R¹⁰ и факультативно имеет связь с L_n.

[8] В настоящее изобретение включены указанные выше в [1] реагенты, причем R³¹ выбирают из (пунктирная линия может означать как одинарную, так и двойную связь): причем R³¹ может быть независимо замещен 0-3 R¹⁰ или R^10a и факультативно иметь связь с L_n; n'' = 0 или 1 и n' = 0-2.

[9] В настоящее изобретение включены указанные выше в [1] реагенты, причем R¹ и R²² независимо выбирают из соединений фенил, бензил, фенетил, фенокси, бензилокси, галоген, гидрокси, нитро, циано, C₁-C₅-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкилметил, C₇-C₁₀-арилалкил, C₁-C₅-алкокси, -CO₂R¹³, -C(=O)NHOR^13a, -C(=O)NHN(R¹³)₂, =NOR¹³, -B(R³⁴)(R³⁵), C₃-C₆-циклоалкокси, -OC(=O)R¹³, -С(=O)R¹³, -OC(=O)OR^13a, -OR¹³, -(C₁-C₄-алкил)-OR¹³, -N(R¹³)₂, -OC(= O)N(R¹³)₂, -NR¹³C(= O)R¹³, -NR¹³C(= O)OR^13a, -NR¹³C(=O)N(R¹³)₂, -NR¹³SO₂(R¹³)₂, -NR¹³SO₂R^13a, -SO₃H, -SO₂R^13a, -S(= O)R^13a, -SR¹³, -SO₂N(R¹³)₂, -C₂-C₆-алкоксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, -C₁-C₄-галоалкил, C₁-C₄-галоалкокси, C₁-C₄-алкилкарбонилокси, C₁-C₄-алкилкарбонил, C₁-C₄-алкилкарбониламино, -OCH₂CO₂H, 2-(1-морфолино)этокси, C₁-C₄-алкил (алкил замещен -N(R¹³)₂, -CF₃, NO₂ или -S(=O)R^13a).

[10] В настоящее изобретение включены указанные выше в [1] реагенты, причем R³¹ выбирают из причем R³¹ может быть независимо замещен 0-3 R¹⁰ или R^10a и может факультативно иметь связь с L_n; R³² представляет собой -C(=O)-; n'' = 0 или 1; n' = 0-2; R¹ и R²² независимо выбирают из соединений H, C₁-C₄-алкил, фенил, бензил, фенил-(C₂-C₄)-алкил, C₁-C₄-алкокси, связь с L_n; R²¹ и R²³ независимо - H или C₁-C₄-алкил; R² представляет собой H или C₁-C₈-алкил; R¹³ независимо выбирают из соединений H, C₁-C₁₀-алкил, C₃-C₁₀-циклоалкил, C₄-C₁₂-алкилциклоалкил, арил, -(C₁-C₁₀-алкил)арил, или C₃-C₁₀-алкоксиалкил; R^13a представляет собой C₁-C₁₀-алкил, C₃-C₁₀-циклоалкил, C₄-C₁₂-алкилциклоалкил, арил, -(C₁-C₁₀-алкил)арил или C₃-C₁₀-алкоксиалкил; когда две R¹³-группы связаны с единичным N, указанные R¹³-группы могут быть альтернативно взяты вместе с образованием -(CH₂)_2-5- или -(CH₂)O(CH₂)-; R¹⁴ представляет собой OH, H, C₁-C₄-алкил или бензил; R¹⁰ и R^10a независимо выбирают из соединений, H, C₁-C₈-алкил, фенил, галоген или С₁-С₄-алкокси; J - - Ala или L-изомер или D-изомер аминокислоты формулы -N(R³)C(R⁴)(R⁵)C(=O)-, причем R³ - H или CH₃; R⁴ - H или C₁-C₃-алкил; R⁵ - H, C₁-C₈-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкилметил, C₁-C₆-циклоалкилэтил, фенил, фенилметил, CH₂OH, CH₂SH, CH₂OCH₃, CH₂SCH₃, CH₂CH₂SCH₃, (CH₂)_sNH₂, -(CH₂)_sNHC(=NH)(NH₂), -(CH₂)_sNHR¹⁶, где s = 3-5; связь c L_n; или R³ и R⁵ могут быть альтернативно взяты вместе с образованием -(CH₂)_t- (t = 2-4) или -CH₂SC(CH₃)₂-; или R⁴ и R⁵ могут быть альтернативно взяты вместе с образованием -(CH₂)_u-, где u = 2-5; R¹⁶ выбирают из соединений аминозащитная группа; 1-2 аминокислоты или 1-2 аминокислоты, замещенные аминопротективной группой; K - L-изомер аминокислоты формулы -N(R⁶)CH(R⁷)C(=O)-, причем R⁶ - H или C₁-C₈-алкил; R⁷ представляет собой где q = 0 или 1; -(CH₂)_rX, где r = 3-6; -(CH₂)_mS(CH₂)₂X, где m = 1 или 2; -(C₃-C₇-алкил)-NH-(C₁-C₆-алкил); -(CH₂)_m-O-(C₁-C₄-алкил)- NH-(C₁-C₆-алкил), где m = 1 или 2; -(CH₂)_m-S-(C₁-C₄-алкил)- NH-(C₁-C₆-алкил), где m = 1 или 2; и X представляет собой -NH₂ или -NHC(=NH)(NH₂); или R⁶ и R⁷ могут быть альтернативно взяты вместе с образованием где n = 0 или 1 и X - -NH₂ или -NHC(=NH)(NH₂); L - -Y(CH₂)_vC(=O)-, причем Y - NH, O или S и v = 1 или 2; M - D-изомер или L-изомер аминокислоты формулы причем q' = 0-2; R¹⁷ - H; C₁-C₃-алкил; R⁸ выбирают из соединений -CO₂R¹³, -SO₃R¹³, -SO₂NHR¹⁴, -B(R³⁴)(R³⁵), -NHSO₂CF₃, -CONHNHSO₂CF₃, -PO(OR¹³)₂, -PO(OR¹³)R¹³, -SO₂NH-гетероарил (указанный гетероарил является 5-10-членным и имеет 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O), -SO₂NH-гетероарил (указанный гетероарил является 5-10-членным и имеет 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O), -SO₂NHCOR¹³, -CONHSO₂R^13a, -CH₂CONHSO₂R^13a, -NHSO₂NHCOR^13a, -NHCONHSO₂R^13a, -SO₂NHCONHR¹³.

[11] В настоящее изобретение включены реагенты, указанные выше в [1], причем Q представляет собой 1,3-замещенное соединение фенила формулы (II) причем приведенное в формуле (II) фениловое кольцо может быть замещено 0-3 R¹⁰ и может факультативно иметь связь с L_n; R¹⁰ независимо выбирают из соединений: H, C₁-C₈-алкил, фенил, галоген или C₁-C₄-алкокси; R¹ - H, C₁-C₄-алкил, фенил, бензил, фенил-(C₁-C₄)-алкил или связь с L_n; R² - H или метил; R¹³ независимо выбирают из соединений H, C₁-C₁₀-алкил, C₃-C₁₀-циклоалкил, C₄-C₁₂-алкилциклоалкил, арил, -(C₁-C₁₀-алкил)арил или C₃-C₁₀-алкоксиалкил; R^13a - C₁-C₁₀-алкил, C₃-C₁₀-циклоалкил, C₄-C₁₂-алкилцилкоалкил, арил, -(C₁-C₁₀алкил)арил или C₃-C₁₀алкоксиалкил; когда две R¹³-группы связаны с единичным N, указанные R¹³-группы могут быть альтернативно взяты вместе с образованием -(CH₂)_2-5- или -(CH₂)O(CH₂)-; R¹⁴ - OH, H, C₁-C₄-алкил или бензил; J - - Ala или L-изомер, или D-изомер аминокислоты формулы -N(R³)C(R⁴)(R⁵)C(=O)-, причем R³ - H или CH₃; R⁴ - H или C₁-C₃-алкил; R⁵ - H, C₁-C₈-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкилметил, C₁-C₆-циклоалкилэтил, фенил, фенилметил, CH₂OH, CH₂SH, CH₂OCH₃, CH₂SCH₃, CH₂CH₂SCH₃, (CH₂)_sNH₂, (CH₂)_sNHC(= NH)(NH₂), -(CH₂)_sNHR¹⁶, где s = 3-5, или связь с L_n; R³ и R⁵ могут быть альтернативно взяты вместе с образованием -CH₂CH₂CH₂- или R⁴ и R⁵ могут быть альтернативно взяты с образованием -(CH₂)_u, где u = 2-5; R¹⁶ выбирают из соединений аминозащитная группа; 1-2 аминокислоты или 1-2 аминокислоты, замещенные аминопротективной группой; K - L-изомер аминокислоты формулы -N(R⁶)CH(R⁷)C(=O)-, причем R⁶ - H или C₁-C₈-алкил; R⁷ представляет собой где q = 0 или 1; -(CH₂)_rX, где r = 3-6; -(CH₂)_mS(CH₂)₂X, где m = 1 или 2; -(C₃-C₇-алкил)-NH-(C₁-C₆-алкил) -(CH₂)_m-O-(C₁-C₄-алкил)-NH- (C₁-C₆-алкил), где m = 1 или 2; -(CH₂)_m-S-(C₁-C₄-алкил)-NH- (C₁-C₆-алкил), где m = 1 или 2; и X - -NH₂ или -NHC(=NH)(NH₂), причем X не является -NH₂, когда r = 4; или R⁶ и R⁷ могут быть альтернативно взяты вместе с образованием где n = 0, 1; X - -NH₂ или -NHC(=NH)(NH₂); L - -Y(CH₂)_vC(=O)-, причем Y - NH, O или v и v = 1, 2; M - D-изомер или L-изомер аминокислоты формулы причем q' = 0-2; R¹⁷ - H, C₁-C₃-алкил; R⁸ выбирают из соединений -CO₂R¹³, -SO₃R¹³, -SO₂NHR¹⁴, -B(R³⁴)(R³⁵), -NHSO₂CF₃-, -CONHNSO₂CF₃, -PO(OR¹³)₂, -PO(OR¹³)R¹³, -SO₂NH-гетероарил (указанный гетероарил является 5-10-членным и имеет 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O), -SO₂NH-гетероарил (указанный гетероарил является 5-10-членным и имеет 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O), -SO₂NHCOR¹³, -CONHSO₂R^13a, -CH₂CONHSO₂R¹³, -NHSO₂NHCOR^13a, NHCONHSO₂R^13a, -SO₂NHCONHR¹³.

[12] В настоящее изобретение включены реагенты, указанные выше в [1], причем Q представляет собой 1,3-замещенное соединение фенила формулы (II) причем фенильное кольцо формулы (II) может быть замещено 0-3 R¹⁰ и R^10a; R¹⁰ и R^10a независимо выбирают из соединений H, C₁-C₈-алкил, фенил, галоген или C₁-C₄-алкокси; R¹ - H, C₁-C₄-алкил, фенил, бензил или фенил-(C₁-C₄)-алкил; R² - H или метил; R¹³ независимо выбирают из соединений H, C₁-C₁₀-алкил, C₃-C₁₀-циклоалкил, C₄-C₁₂-алкилциклоалкил, арил, -(C₁-C₁₀-алкил)арил или C₃-C₁₀-алкоксиалкил; когда две R¹³-группы связаны с одиночным N, указанные R¹³ группы могут быть альтернативно взяты вместе с образованием -(CH₂)_2-5- или -(CH₂)O(CH₂)-; R^13a - C₁-₁₀-алкил, C₃-C₁₀-циклоалкил, C₄-₁₂-алкилциклоалкил, арил, -(C₁-C₁₀-алкил)арил или C₃-₁₀-алкоксиалкил; R¹⁴ - OH, H, C₁-C₄-алкил или бензил; J - - Ala или L-изомер, или D-изомер аминокислоты формулы -N(R³)C(R⁴)(R⁵)C(= O)-, причем R³ - H или CH₃; R⁴ - H; R⁵ - H, C₁-C₈-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкилметил, C₁-C₆-циклоалкилэтил, фенил, фенилметил, CH₂OH, CH₂SH, CH₂OCH₃, CH₂SCH₃, CH₂CH₂SCH₃, (CH₂)_sNH₂, (CH₂)_sNHC(= NH)(NH₂), (CH₂)_sNHR¹⁶, где s = 3-5; или связь с L_n; R³ и R⁵ могут быть альтернативно взяты вместе с образованием -CH₂CH₂CH₂-; R¹⁶ выбирают из соединений аминопротективная группа; 1-2 аминокислоты; 1