Производные 5-[(2h-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1h- пиррола, обладающие иммуномоделирующей активностью, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе

Производные 5-[(2h-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1h- пиррола, обладающие иммуномоделирующей активностью, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Предложены производные 5[(2Н-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1Н-пиррола общей формулы I, где R обозначает Н или C₁-C₆-алкил; R₂, R₄, R₅ обозначают водород; R₃ обозначает C₁-C₆-алкоксигруппу, незамещенную или замещенную фенилом; R₆ обозначает водород, C₃-C₁₄-алкенил или C₁-C₂₀-алкил, незамещенный или замещенный галогеном, гидрокси, фенилом, фенилокси, карбокси, циано или -СО-морфолиногруппой; или R₅ и R₆ вместе образуют C₄-C₉ полиметиленовую цепь, которая может быть замещена C₁-C₆- алкилом, их фармацевтически приемлемые соли, которые обладают иммуномоделирующей активностью. Предложены также способ получения соединения формулы I взаимодействием соединения формулы II с соединением формулы III, фармацевтическая композиция, обладающая иммуномоделирующей активностью. 5 с. и 7 з.п., 3 табл.

Изобретение относится к новым пирролиденметильным производным, к использованию известных и новых пирролиденметильных производных в качестве терапевтических средств, в частности, в качестве иммунологических средств, к способу их получения, а также к фармацевтическим композициям, содержащим их.

В литературе имеются сообщения о нескольких производных пирролиденметила, например, в приведенных ниже работах /J. Antibiotics 24, 636 (1971); Mar. Biol. 34, 223 (1976); Can. J. Microbiol. 22, 658 (1976); Can. J. Chem. 56, 1155 (1978); Tetrahedro Letters 24, 2797 (1983) J. Antibiotics 38, 128 (1985); Gen. Microbiol 132, 1899 (1986); J. Antibiotics 28, 194 (1975); Nature 213, 903 (1967); Tetrahedron Letters 24, 2701 (1983); J. Antibiotics 39, 1155 (1986); J. 6 1280 429-A и J 0 2250 828-A).

Большая часть из приведенных выше ссылок относится к пирролиденметильным производным, обладающим антибактериальной, антибиотической, антимикробной и/или цитотоксической активностью. И только лишь некоторые из них относятся к производным продигнозина, проявляющим иммуносупрессивное действие.

Объектом настоящего изобретения являются новые производные 5-[(2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррола, которые имеют следующую формулу /I/ в которой R₁ обозначает водород, галогеновую, фенильную, C₁-C₂₀ алкильную или C₂-C₂₀ алкенильную группу, при этом алкильная или алкенильная группы могут быть не замещены или замещены в количестве от 1 до 3 заместителями, отобранными независимо друг от друга из галогена, C₁-C₆ алкокси, гидрокси, арильной и арилоксигрупп; R₂ обозначает водород, C₁-C₆ алкильную, циано, карбокси или (C₁-C₆ алкокси)карбонильную группы; R₃ обозначает галогеновую, гидрокси или C₁-C₁₁ алкоксигруппы, незамещенные или замещенные фенилом; R₄ обозначает водород, C₁-C₆ алкил или фенил; каждый из R₅ и R₆ обозначают независимо друг от друга водород, C₂-C₂₀ алканоильную, C₃-C₂₀ алкеноильную, фенильную, C₁-C₂₀ алкильную или C₂-C₂₀ алкенильную группы, при этом алканоильная, алкеноильная, алкильная и алкенильная группы могут быть не замещены или замещены в количестве от 1 до 3 заместителями, отобранными независимо друг от друга из галогена, C₁-C₆ алкокси, гидрокси, арила, арилокси, циано, карбокси, (C₁-C₆ алкокси)карбонила, (C₃-C₄ алкенил)карбамоила, аралкилкарбамоила, арилкарбамоила и CONR_cR_d, в которых каждый из R_c и R_d представляют независимо друг от друга водород или C₁-C₆ алкил или R_c и R_d, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолиновое или пиперидиновое кольцо; или два заместителя из R₄, R₅ и R₆, взятые вместе, образуют C₄-C₁₂ полиметиленовую цепь, которая может быть не замещена или замещена C₁-C₁₂ алкильной, C₂-C₁₂ алкенильной или C₁-C₁₂ алкилиденовой группами, при этом алкильная, алкенильная и алкилиденовая группы могут быть, в свою очередь, не замещены или замещены заместителем, выбранным из галогена, C₁-C₆ алкокси, гидрокси, циано, карбокси, (C₁-C₆ алкокси)карбонила, арилокси и арила; остающиеся группы представлены водородом или C₁-C₁₂ алкилом; а также их фармацевтически приемлемые соли; и в которой в случае, если R₃ представляет собой метокси, а R₁, R₂, R₄ и R₅ являются водородами, то R₆ отличается от водорода, н-нонила или н-ундецила; и в которой в том случае, если R₃ представляет собой метоксигруппу, а R₁, R₂, R₄ и R₆ являются водородами, то R₅ отличается от н-ундецила; и в которой в том случае, если R₃ представляет собой метоксигруппу, а R₁ и R₂ являются водородами, тогда как R₄ и R₆ обозначают метилы, то R₅ не должен быть водородом или этилом; и в которой в том случае, если R₃ представляет собой метоксигруппу, а R₁, R₂ и R₅ являются водородами, то R₄ и R₆, взятые вместе, отличаются от -этил-нонаметиленовой или -бутил-гептаметиленовой цепи; и в которой в том случае, когда R₃ представляет собой метоксигруппу, R₆ представляет собой метил, а R₁, R₂ и R₄ являются водородами, то R₅ отличается от н-пентила, н-гексила, н-гептила или н-ундецила; и в которой в том случае, если R₃ представляет собой метоксигруппу, а R₁, R₂ и R₄ являются водородами, то R₅ и R₆, взятые вместе, отличаются от -бутил-гептаметиленовой цепи; или если R₅ обозначает метил, то R₆ отличается от н-пентила; или если R₅ обозначает этил, то R₆ отличается от н-бутила; и в которой если R₃ представляет собой гидроксигруппу, а R₁, R₂ и R₄ обозначают водород, а R₆ обозначает метил, то R₅ отличается от н-пентила; и в которой если R₃ представляет собой метоксигруппу, а R₁ и R₂ обозначают водород, тогда как R₆ обозначает метил, то R₄ и R₅, взятые вместе, отличаются от -метил-тетраметиленовой или - метил-тетраметиленовой цепи; или если R₄ обозначает н-пропил, то R₅ отличается от н-гептила.

Настоящее изобретение включает в свой объем все возможные изомеры - стереоизомеры и оптические изомеры, а также их смеси, метаболиты и метаболические предшественники, или биопредшественники соединений формулы /I/.

Соединения настоящего изобретения могут быть представлены следующей таутомерной формулой /Ia/ в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ соответствуют определениям, данным выше. Химические соединения настоящего изобретения на протяжении всего описания изобретения именуются в соответствии с химической номенклатурой, относящейся к соединениям либо формулы /I/, либо формулы /Ia/, которые на основе структурных особенностей того или иного соединения может идентифицировать любой специалист в данной области.

Атом галогена является в предпочтительном варианте хлором или фтором. Алкильная, алкокси, алкенильная, алканоильная, алкеноильная, алкадиеноильная и алкилиденовая группы могут иметь разветвленную или линейную цепочку.

Арильная группа, выполняющая как роль заместителя, как и составляющей арилокси, аралкильной или арилкарбамоильной группы, т. е. ароматической C₆-C₂₀ моно- или поли-ядерной структуры, в типичном случае представляет фенил, который может быть не замещен или замещен в количестве от одного до двух заместителей, отобранных из галогена, гидрокси, C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ алкокси.

Соответственно, если аралкильная группа представлена бензилом или фенэтилом, то фенильное кольцо может быть необязательно замещено в количестве от одного до двух заместителями, отобранными независимо друг от друга из галогена, гидрокси, C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ алкокси.

C₄-C₁₂ полиметиленовая цепь представлена предпочтительно C₄-C₉ полиметиленовой цепью.

C₃-C₄ или C₃-C₆ алкенильная группа представлена предпочтительно аллильной группой.

C₁-C₆ алкильная группа представлена предпочтительно C₁-C₄ алкильной группой, в частности, метильной или этильной группами.

C₁-C₁₂ алкильная группа представлена предпочтительно C₁-C₆ алкильной группой.

Незамещенная C₁-C₁₁ алкоксигруппа представлена предпочтительно C₁-C₄ алкокси или C₈-C₁₁ алкоксигруппой, в типичном случае - метокси, этокси, пропокси, бутокси или ундецилоксигруппами.

C₁-C₆ алкоксигруппа, замещенная фенилом, представлена предпочтительно фенил-C₁-C₄ алкоксигруппой, в типичном случае - бензилокси или фенилэтоксигруппой.

C₁-C₂₀ алкильная группа представлена предпочтительно C₅-C₁₄ алкильной группой, в частности ундецильной группой.

C₂-C₂₀ алкенильная группа представлена предпочтительно C₅-C₁₄ алкенильной группой, в частности, ундеценильной группой.

C₂-C₂₀ алканоильная группа представлена предпочтительно C₅-C₁₄ алканоильной группой, в частности, ундеканоильной группой.

C₃-C₂₀ алкеноильная группа представлена предпочтительно C₅-C₁₄ алкеноильной группой, в частности, ундеценоильной группой.

C₁-C₁₂ алкилиденовая группа представлена предпочтительно C₁-C₈ алкилиденовой группой, в частности, C₄-C₆ алкилиденовой группой.

C₂-C₁₂ алкенильная группа представлена предпочтительно C₃-C₆ алкенильной группой.

(C₁-C₆ алкокси) карбонильная группа представлена предпочтительно (C₁-C₄ алкокси)карбонильной группой.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают либо соли, полученные на основе неорганических оснований, таких как гидроксиды натрия, калия, кальция и алюминия, либо на основе органических оснований, таких как лизин, аргинин, N-метил-глюкамин, триэтиламин, триэтаноламин, дибензиламин, метилбензиламин, ди-(2-этил-гексил)-амин, пиперидин, N-этилпиперидин, N,N-диэтиламиноэтиламин, N-этилморфолин, - фенэтиламин, N-бензил- - фенэтиламин, N-бензил-N,N-диметиламин и другие приемлемые органические амины, а также соли, полученные либо на основе неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная и серная кислоты, либо на основе органических кислот, таких как лимонная, винная, малеиновая, яблочная, фумаровая, метансульфоновая и этансульфоновая кислоты.

Как было упомянуто выше, настоящее изобретение включает также в свой объем фармацевтически приемлемые биопредшественники /известные также как пролекарства/ соединений формулы /I/, т.е. соединения, которые имеют формулу, отличную от приведенной выше формулы /I/, однако которые при введении в организм человека превращаются in vivo прямо или непрямо в соединения формулы /I/.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы /I/, в которых при соблюдении указанных выше условий R₁ обозначает водород, C₁-C₁₂ алкил или C₂-C₁₂ алкенил, при этом упомянутые алкильная и алкенильная группы могут быть не замещены или замещены арилом или арилокси; R₂ обозначает водород, циано, карбокси или /C₁-C₄ алкокси/ карбонил; R₃ обозначает гидрокси или C₁-C₁₁ алкоксигруппы, не замещенные или замещенные фенилом; R₄ обозначает водород или C₁-C₄ алкил; каждый из R₅ и R₆ обозначают независимо друг от друга водород, C₃-C₁₄ алкил или C₃-C₁₄ алкенил, при этом алкильная и алкенильная группы могут быть не замещены или замещены заместителем, отобранным из галогена, C₁-C₄ алкокси, гидрокси, арила, арилокси, циано, карбокси, /C₁-C₄ алкокси/карбонила, аралкилкарбамоила, арилкарбамоила и -CONR_cR_d, в которых каждый из R_c и R_d представляют собой независимо друг от друга водород или C₁-C₄ алкил или R_c и R_d, взятые вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют морфолиновое или пиперидиновое кольцо; или две группировки из R₄, R₅ и R₆, взятые вместе, образуют C₄-C₉ полиметиленовую цепь, которая может быть не замещена или замещена C₁-C₆ алкильной, C₃-C₆ алкенильной или C₁-C₈ алкилиденовой группами, при этом алкильная, алкенильная и алкилиденовая группы могут быть, в свою очередь, не замещены или замещены заместителем, отобранным из галогена, C₁-C₄ алкокси, гидрокси, циано, карбокси, (C₁-C₄ алкокси)карбонила, арилокси и арила; тогда как остающиеся положения заняты водородом или C₁-C₆ алкилом; и их фармацевтически приемлемые соли.

Примеры наиболее предпочтительных соединений настоящего изобретения включают: 4-метокси-5-{ [5-(ундец-10-ен-1-ил)- 2H-пиррол-2-илиден]метил}-2,2'-би-1H-пиррол; 4-этокси-5-[(5-децил- 2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-этокси-5-[5-додецил- 2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-этокси-5-[(3,5-нонаметилен- 2H-пиррол-2-илиден)метил] -2,2'-би-1H-пиррол; 4-этокси-5-[(5-ундецил- 2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-пропокси-5-[(5-ундецил- 2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-этокси-5-{ [5-(ундец-10-ен-1-ил)- 2H-пиррол-2-илиден]метил}-2,2'-би-1H-пиррол; 4-изопропокси-5-[(5-ундецил- 2H-пиррол-2-илиден)метил] -2,2'-би-1H-пиррол; 4-амилокси-5-[(5-ундецил- 2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-ундецилокси- 5-[(5-ундецил-2H-пиррол-2-илиден)метил] -2,2'-би-1H-пиррол; 4-бензилокси- 5-[(5-ундецил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-бензилокси- 5-[(2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-ундецилокси- 5-[(2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-метокси- 5-[(5-тридецил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-этокси- 5-[(5-тридецил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-бутокси- 5-[(5-тридецил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-бензилокси- 5-[(5-тридецил-2H-пиррол-2-илиден)метил] -2,2'-би-1H-пиррол; 4-метокси- 5-[[(5-фенокси-пент-1-ил)-2H-пиррол-2-илиден] метил] -2,2'-би-1H-пиррол; 4-этокси- 5-[[(5-фенокси-пент-1-ил)-2H-пиррол-2-илиден]метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-бутокси- 5-[[5-(5-фенокси-пент-1-ил)-2H-пиррол-2-илиден]метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-бензилокси- 5-[[5-(5-фенокси-пент-1-ил)-2H-пиррол-2-илиден] метил] -2,2'-би-1H-пиррол; 4-метокси-5-[[5-(6-фтор-гекс-1-ил)- 2H-пиррол-2-илиден]метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-метокси-5-[[5-(6-гидрокси-гекс-1-ил)- 2H-пиррол-2-илиден] метил] -2,2'-би-1H-пиррол; 4-метокси-5-[[5-(5-морфолинокарбоксамидо-пент-1-ил)- 2H-пиррол-2-илиден] метил]-2,2'-би-1H-пиррол; и 4-метокси-5-[[5-(7-циано-гепт-1-ил)- 2H-пиррол-2-илиден] метил] -2,2'-би-1H-пиррол; и их фармацевтически приемлемые соли, в частности гидрохлориды, гидробромиды и метансульфонаты.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы /IB/ в которой R'₁ обозначает водород, фенильную, C₁-C₂₀ алкильную или C₂-C₂₀ алкенильную группы, при этом алкильная и алкенильная группы могут быть или не замещены, или замещены в количестве от 1 до 3 заместителями, отобранными из галогена, C₁-C₆-алкокси, гидрокси, арила и арилокси; R'₂ обозначает водород, C₁-C₆ алкил, циано, карбокси или (C₁-C₆ алкокси)карбонил; R'₃ обозначает галоген, гидрокси или C₁-C₁₁ алкоксигруппы, незамещенные или замещенные фенилом; R'₄ обозначает водород, C₁-C₆ алкил или фенил; каждый из R'₅ и R'₆ представляют собой независимо друг от друга водород, C₂-C₂₀ алканоил, C₃-C₂₀ алкеноил, фенил, C₁-C₂₀ алкил или C₂-C₂₀ алкенил, при этом алканоильная, алкеноильная, алкильная и алкенильная группы могут быть не замещены или замещены в количестве от 1 до 3 заместителями, отобранными независимо друг от друга из галогена, C₁-C₆ алкокси, гидрокси, арила, арилокси, циано, карбокси, (C₁-C₆ алкокси)карбонила, (C₃-C₄ алкенил)карбамоила, аралкилкарбамоила, арилкарбамоил и -CONR_cR_d, в которых каждый из R_c и R_d представляют собой независимо друг от друга водород или C₁-C₆ алкил, или R_c и R_d, взятые вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют морфолиновое или пиперидиновое кольцо; или две группировки из R'₄, R'₅ и R'₆, взятые вместе, образуют C₄-C₁₂ полиметиленовую цепь, которая может быть незамещенной или может быть замещена C₁-C₁₂ алкильной, C₂-C₁₂ алкенильной или C₁-C₁₂ алкилиденовой группой, при этом алкильная, алкенильная и алкилиденовая группы могут быть, в свою очередь, не замещены или замещены заместителем, отобранным из галогена, C₁-C₆ алкокси, гидрокси, циано, карбокси, (C₁-C₆ алкокси)карбонила, арилокси и арила; тогда как остающиеся положения заняты водородом или C₁-C₁₂ алкилом; или их фармацевтически приемлемые соли; и в которой в том случае, если R'₃ представляет собой метоксигруппу, а R'₁, R'₂, R'₄ и R'₅ являются водородами, то R'₆ отличен от н-нонила или н-ундецила; и в которой в том случае, если R'₃ представляет собой метокси, а R'₁, R'₂ и R'₅ являются водородами, то R'₄ и R'₆, взятые вместе, не должны представлять собой -этил-нонаметиленовую цепь; и в которой в том случае, если R'₃ представляет собой метоксигруппу, R'₆ обозначает метил, а R'₁, R'₂ и R'₄ являются водородами, то R'₅ отличен от н-пентила: и в которой в том случае, если R'₃ представляет собой метоксигруппу, а R'₁, R'₂ и R'₄ являются водородами, то R'₅ и R'₆, взятые вместе, отличаются от -бутил-гептаметиленовой цепи; и в которой в том случае, если R'₃ представляет собой гидроксигруппу, а R'₁, R'₂ и R'₄ обозначают водород, тогда как R'₆ обозначает метил, то R'₅ отличен от н-пентила; и в которой в том случае, если R'₃ представляет собой метоксигруппу, а R'₁ и R'₂ являются водородами, тогда как R'₆ является метилом, то R'₄ и R'₅, взятые вместе, отличаются от -метил-тетраметиленовой цепи; которое используется в качестве лекарственного препарата, в частности в качестве иммуномодулирующего средства, в особенности в качестве иммуносупрессивного средства.

Аналогично соединениям формулы /I/, соединения формулы /IB/ также могут быть представлены в виде соответствующей таутомерной формулы, как это очевидно для специалистов в данной области.

Предпочтительными значениями заместителей R'₁, R'₂ R'₃, R'₄, R'₅ и R'₆, встречающихся в формуле /IB/, являются те значения, которые приведены для соответствующих заместителей в описании, относящемся к формуле /I/.

Примерами фармацевтически приемлемых солей соединения формулы /IB/ являются те же соединения, которые указаны выше применительно к соединениям формулы /I/.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения, как указано выше, являются те соединения, в которых при соблюдении указанных выше условий R'₁ обозначает водород C₁-C₁₂ алкил или C₂-C₁₂ алкенил, при этом упомянутые алкильная и алкенильная группы могут быть не замещены или замещены арилом или арилокси; R'₂ обозначает водород, циано, карбокси или (C₁-C₄ алкокси) карбонил; R'₃ обозначает водород или C₁-C₁₁ алкоксигруппу, не замещенную или замещенную фенилом; R'₄ обозначает водород или C₁-C₄ алкил; каждый из R'₅ и R'₆ обозначают независимо друг от друга водород, C₃-C₁₄ алкил или C₃-C₁₄ алкенил, при этом алкильная и алкенильная группы могут быть не замещены или замещены заместителем, отобранным из галогена, C₁-C₄ алкокси, гидрокси, арила, арилокси, циано, карбокси, (C₁-C₄ алкокси) карбонила, аралкилкарбамоила, арилкарбамоила и -CONR_cR_d, в которых каждый из R_c и R_d представляют собой независимо друг от друга водород или C₁-C₄ алкил или R_c и R_d, взятые вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют морфолиновое или пиперидиновое кольцо; или две группировки из R'₄, R'₅ и R'₆, взятые вместе, образуют C₄-C₉ полиметиленовую цепь, которая может быть не замещена или замещена C₁-C₆ алкильной, C₃-C₆ алкенильной или C₁-C₈ алкилиденовой группами, при этом алкильная, алкенильная и алкилиденовая группы могут быть, в свою очередь, не замещены или замещены заместителем, отобранным из галогена, C₁-C₄ алкокси, гидрокси, циано, карбокси, (C₁-C₄ алкокси)карбонила, арилокси и арила; тогда как остающиеся положения заняты водородом или C₁-C₆ алкилом; и их фармацевтически приемлемые соли, Примерами отдельных соединений формулы /IB/ являются следующие соединения: 4-метокси-5-{ [5-(ундец-10-ен-1-ил)-2H-пиррол-2-илиден] метил] -2,2'-би- 1H-пиррол; 4-этокси-5-[(5-децил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-этокси-5-[(5-додецил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-этокси-5-[(3,5-нонаметилен-2H-пиррол-2-илиден)метил] -2,2'-би-1H- пиррол; 4-этокси-5-[(5-ундецил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-пропокси-5-[(5-ундецил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-этокси-5-{ [5-(ундец-10-ен-1-ил)-2H-пиррол-2-илиден]метил}-2,2'-би-1H- пиррол; 4-метокси-5-[(4-этил-3,5-диметил-2H-пиррол-2-илиден)метил] -2,2'-би-1H- пиррол; 4-метокси-5-[(4-гексил-5-метил-2H-пиррол-2-илиден)метил] -2,2'-би-1H- пиррол; 4-метокси-5-[(5-метил-4-ундецил-2H-пиррол-2-илиден]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-изопропокси-5-[(5-ундецил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-амилокси-5-[(5-ундецил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-ундецилокси-5-[(5-ундецил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-бензилокси-5-[(5-ундецил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-бензилокси-5-[(2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-ундецилокси-5-[(2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-метокси-5-[(5-тридецил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-этокси-5-[(5-тридецил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-бутокси-5-[(5-тридецил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-бензилокси-5-[(5-тридецил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-метокси-5-[[5-(5-фенокси-пент-1-ил)-2H-пиррол-2-илиден] метил]-2,2' -би-1H-пиррол; 4-этокси-5-[[5-(5-фенокси-пент-1-ил)-2H-пиррол-2-илиден)метил] -2,2' -би-1H-пиррол; 4-бутокси-5-[[5-(5-фенокси-пент-1-ил)-2H-пиррол-2-илиден)метил] -2,2' -би-1H-пиррол; 4-бензилокси-5-[[5-(5-фенокси-пент-1-ил)-2H-пиррол-2-илиден)метил] -2,2' -би-1H-пиррол; 4-метокси-5-[[5-(6-фтор-гекс-1-ил)-2H-пиррол-2-илиден)метил] -2,2'-би- 1H-пиррол; 4-метокси-5-[[5-(6-гидрокси-гекс-1-ил)-2H-пиррол-2-илиден)метил] -2,2' -би-1H-пиррол; 4-метокси-5-[[5-(5-морфолинокарбоксамидо-пент-1-ил)-2H-пиррол-2-илиден) метил]-2,2'-би-1H-пиррол; и 4-метокси-5-[[5-(7-циано-гепт-1-ил)-2H- пиррол-2-илиден] метил] -2,2'-би-1H-пиррол; и их фармацевтически приемлемые соли, в частности гидрохлориды, гидробромиды и метансульфонаты.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента эффективное количество соединений формулы /I/ или формулы /IB/, представленных в настоящем описании, или их фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.

Настоящее изобретение относится также к использованию соединений формулы /IC/ в которой R''₁ обозначает водород, фенильную, C₁-C₂₀ алкильную или C₂-C₂₀ алкенильную группы, при этом алкильная и алкенильная группы могут быть или не замещены, или замещены в количестве от 1 до 3 заместителями, отобранными из галогена, C₁-C₆ алкокси, гидрокси, арила и арилокси; R''₂ обозначает водород, C₁-C₆ алкил, циано, карбокси или (C₁-C₆ алкокси)карбонил; R''₃ обозначает галоген, гидрокси или C₁-C₁₁ алкоксигруппы, незамещенные или замещенные фенилом; R''₄ обозначает водород, C₁-C₆ алкил или фенил; каждый из R''₅ и R''₆ представляют собой независимо друг от друга водород, C₂-C₂₀ алканоил, C₃-C₂₀ алкеноил, фенил, C₁-C₂₀ алкил или C₂-C₂₀ алкенил, при этом алканоильная, алкеноильная, алкильная и алкенильная группы могут быть не замещены или замещены в количестве от 1 до 3 заместителями, отобранными независимо друг от друга из галогена, C₁-C₆ алкокси, гидрокси, арила, арилокси, циано, карбокси, (C₁-C₆ алкокси)карбонила, (C₃-C₄ алкенил)карбамоила, аралкилкарбамоила, арилкарбамоила и -CONR_cR_d, в которых каждый из R_cR_d. представляют собой независимо друг от друга водород или C₁-C₆ алкил, или R_c и R_d, взятые вместе в атомом азота, с которым они соединены, образуют морфолиновое или пиперидиновое кольца; или две группировки из R''₄, R''₅ и R''₆, взятые вместе, образуют C₄-C₁₂ полиметиленовую цепь, которая может быть незамещенной или может быть замещена C₁-C₁₂ алкильной, C₂-C₁₂ алкенильной или C₁-C₁₂ алкилиденовой группой, при этом алкильная, алкенильная и алкилиденовая группы могут быть, в свою очередь, не замещены или замещены заместителем, отобранным из галогена, C₁-C₆ алкокси, гидрокси, циано, карбокси, (C₁-C₆ алкокси)карбонила, арилокси и арила; тогда как остающиеся положения заняты водородом или C₁-C₁₂ алкилом; или их фармацевтически приемлемые соли; и в которой в том случае, если R''₃ представляет собой метоксигруппу, а R''₁, R''₂, R''₄ и R''₅ являются водородами, то R''₆ отличен от н-ундецила; и в которой в том случае, если R''₃ представляет собой метоксигруппу, а R''₁, R''₂ и R''₅ являются водородами, то R''₄ и R''₆ взятые вместе, не должны представлять собой -этил-нонаметиленовую цепь; и в которой в том случае, если R''₃ представляет собой метоксигруппу, а R''₁, R''₂ и R''₄ являются водородами, то R''₅ и R''₆, взятые вместе, отличаются от -бутил-гептаметиленовой цепи; для приготовления лекарственного препарата, обладающего иммуномодулирующей, в особенности иммуносупрессивной активностью.

Настоящее изобретение относится также, аналогично приведенному выше, к фармацевтической композиции, которая включает в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения формулы /IC/, определенного выше, или его фармацевтически приемлемую соль, обладающих иммуномодулирующей, в особенности иммуносупрессивной активностью, а также фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.

Аналогично соединениям формулы /I/ и формулы /IB/, соединения формулы /IC/, как это очевидно специалисту данной области, также могут быть представлены в виде соответствующей таутомерной формулы.

Предпочтительными значениями заместителей R''₁, R''₂, R''₃, R''₄, R''₅ и R''₆, встречающихся в формуле /IC/, являются те значения, которые приведены для соответствующих заместителей от R₁ до R₆ в описании, относящемся к формуле /I/.

Примерами фармацевтически приемлемых солей соединения формулы /IC/ являются те же соединения, которые указаны выше применительно к соединениям формулы /I/.

Предпочтительными соединениями формулы /IC/, как указано выше, являются те соединения, в которых при соблюдении указанных выше условий R''₁ обозначает водород, C₁-C₁₂ алкил или C₂-C₁₂ алкенил, при этом упомянутые алкильная и алкенильная группы могут быть не замещены или замещены арилом или арилокси; R''₂ обозначает водород, циано, карбокси или (C₁-C₄ алкокси) карбонил; R''₃ обозначает галоген, гидрокси или C₁-C₁₁ алкоксигруппы, не замещенные или замещенные фенилом; R''₄ обозначает водород или C₁-C₄ алкил; каждый из R''₅ и R''₆ обозначают независимо друг от друга водород, C₃-C₁₄ алкил или C₃-C₁₄ алкенил, при этом алкильная и алкенильная группы могут быть не замещены или замещены заместителем, отобранным из галогена, C₁-C₄ алкокси, гидрокси, арила, арилокси, циано, карбокси, (C₁-C₄ алкокси)карбонила, аралкилкарбамоила, арилкарбамоила и -CONR_cR_d, в которых каждый из R_c и R_d представляют собой независимо друг от друга водород или C₁-C₄ алкил или R_c и R_d, взятые вместе, образуют морфолиновое или пиперидиновое кольцо; или две группировки из R''₄, R''₅ и R''₆, взятые вместе, образуют C₄-C₉ полиметиленовую цепь, которая может быть не замещена или замещена C₁-C₆ алкильной, C₃-C₆ алкенильной или C₁-C₈ алкилиденовой группами, при этом алкильная, алкенильная и алкилиденовая группы могут быть, в свою очередь, не замещены или замещены заместителем, отобранным из галогена, C₁-C₄ алкокси, гидрокси, циано, карбокси, (C₁-C₄ алкокси)карбонила, арилокси и арила; тогда как остающиеся положения заняты водородом или C₁-C₆ алкилом; и их фармацевтически приемлемые соли.

Примерами специфичных соединений формулы /IC/ являются следующие соединения: 4-метокси-5-{ [5-(ундец-10-ен-1-ил)-2H-пиррол-2-илиден]метил}- 2,2'-би-1H-пиррол; 4-этокси-5-[(5-децил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-этокси-5-[(5-додецил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-этокси-5-[(3,5-нонаметилен-2H-пиррол-2-илиден)метил] -2,2'- би-1H-пиррол; 4-этокси-5-[(5-ундецил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-пропокси-5-[(5-ундецил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-этокси-5-{ (5-ундец-10-ен-1-ил)-2H-пиррол-2-илиден] метил} -2,2'- би-1H-пиррол; 4-метокси-5-[(4-этил-3,5-диметил-2H-пиррол-2-илиден)метил] -2,2'- би-1H-пиррол; 4-метокси-5-[(4-гексил-5-метил-2H-пиррол-2-илиден)метил] -2,2'- би-1H-пиррол; 4-метокси-5-[(5-метил-4-ундецил-2H-пиррол-2-илиден)метил] -2,2'- би-1H-пиррол; 4-метокси-5-[(5-нонил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-метокси-5-[(5-метил-4-пентил-2H-пиррол-2-илиден)метил] -2,2'- би-1H-пиррол; 4-изопропокси-5-[(5-ундецил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-амилокси-5-[(5-ундецил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-ундецилокси-5-[(5-ундецил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-бензилокси-5-[(5-ундецил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-бензилокси-5-[(2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-ундецилокси-5-[(2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-метокси-5-[(5-тридецил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-этокси-5-[(5-тридецил-2H-пиррол-2-илиден]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-бутокси-5-[(5-тридецил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-бензилокси-5-[(5-тридецил-2H-пиррол-2-илиден)метил]-2,2'-би-1H-пиррол; 4-метокси-5-[[5-(5-фенокси-пент-1-ил)-2H-пиррол-2-илиден] метил]- 2,2'-би-1H-пиррол; 4-этокси-5-[[5-(5-фенокси-пент-1-ил)-2H-пиррол-2-илиден]метил]- 2,2'-би-1H-пиррол; 4-бутокси-5-[[5-(5-фенокси-пент-1-ил)-2H-пиррол-2-илиден] метил]- 2,2'-би-1H-пиррол; 4-бензилокси-5-[[5-(5-фенокси-пент-1-ил)-2H-пиррол-2-илиден] метил] - 2,2'-би-1H-пиррол; 4-метокси-5-[[5-(6-фтор-гекс-1-ил)-2H-пиррол-2-илиден] метил]- 2,2'-би-1H-пиррол; 4-метокси-5-[[5-(6-гидрокси-гекс-1-ил)-2H-пиррол-2-илиден] метил] - 2,2'-би-1H-пиррол; 4-метокси-5-[[5-(5-морфолинокарбоксамидо-пент-1-ил)-2H-пиррол-2- илиден] метил]-2,2'-би-1H-пиррол; и 4-метокси-5-[[5-(7-циано-гепт-1-ил)-2H-пиррол-2-илиден] метил] - 2,2'-би-1H-пиррол; и их фармацевтически приемлемые соли, в частности гидрохлориды, гидробромиды и метансульфонаты.

Новые соединения формулы /I/, а также уже известные соединения, описываемые формулами /IB/ и /IC/, и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с помощью одних и тех же способов.

В соответствии с предпочтительным вариантом настоящего изобретения, соединение формулы /I/ и его соли могут быть получены с применением метода, включающего: А) реакцию соединения формулы /II/ в которой R₁, R₂ и R₃ соответствуют данным выше определениям, с соединением формулы /III/ в которой R₄, R₅ и R₆ соответствуют данным выше определениям; или Б) реакцию соединения формулы /IV/ в которой R_a соответствует R₁, за исключением водорода, а R₂ и R₃ соответствуют данным выше определениям, с соединением формулы /V/ в которой R₄, R₅ и R₆ соответствуют данным выше определениям, с целью получения соединения формулы /I/, определенного выше, в котором R₁ отличен от водорода; и, если нужно, превращения соединения формулы /I/ в другое соединение формулы /I/ и/или, при необходимости, превращения соединения формулы /I/ в его фармацевтически приемлемую соль и/или, при необходимости, превращения соли в свободное соединение и/или, при необходимости, разделения смеси изомеров соединения формулы /I/ и получения единичного изомера.

Реакция между соединением формулы /II/ и соединением формулы /III/, так же, как и реакция между соединением формулы /IV/ и соединением формулы /V/, может быть проведена, например, в органическом растворителе, таком как низший алканол, т.е. метанол или этанол; тетрагидрофуран, этилацетат, дихлорметан или их смеси, при температуре, варьирующей от 0^oC до температуры кипения с обратным холодильником, в присутствии неорганической кислоты, такой, как соляная, бромистоводородная, метансульфоновая кислота или BF₃-этерат, предпочтительно в безводных условиях.

Соединение формулы /I/ может быть превращено, как указывалось выше, в другое соединение формулы /I/ с помощью известных методов; например, в соединениях формулы /I/ карбоксигруппа может быть превращена в соответствующую (C₁-C₆ алкил)- или арилкарбамоильную группы посредством реакции, соответственно, с подходящим C₁-C₆ алкиламином или ариламином, в присутствии подходящего карбодиимида, такого, в частности, как дициклогексилкарбодиимид или 1-(3-диметиламино-пропил)-3-этил-карбодиимид, в инертном растворителе, таком, как дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре, меняющейся от примерно 0 до примерно 30^oC.

Необязательный процесс превращения соединения формулы /I/ в соль, так же, как и превращение соли в свободное соединение, и разделение смеси изомеров с выделением единичного изомера также могут быть проведены с применением традиционных методик. Так, например, при разделении оптических изомеров может быть проведено превращение соединения в соль с помощью оптически активных основания или кислоты с проведением последующей фракционной кристаллизации диастереоизомеров солей и затем восстановлением оптически изомерной кислой или основной форм соответственно.

Соединение формулы /II/ могут быть получены, исходя из соединения формулы /VI/ в которой R₁, R₂ и R₃ соответствуют данным выше определениям, а R₇ представляет собой арил, в частности, 4-метилфенил или 2,4,6-триизопропилфенил, с применением хорошо известного способа синтеза альдегидов по Макфадайену-Стивенсу (McFadyen-Stevens) из ацил-сульфонил-гидразидов, в соответствии, например, с обычной методикой (J. Org, Chem. 53, 1405 (1988)) или в соответствии с усовершенствованной методикой, описанной в J. Amer. Chem. Soc. 80, 862 (1958) и Tetrahedron Letters 21, 4645 (1980).

Альтернативно, соединения формулы /II/, в которых R₁ отличен от водорода, могут быть получены, например, реакцией подходящего соединения формулы /IV/ с реагентом Вилсмейера, в соответствии с хорошо известной методикой /в частности, приведенной в J.Heter. Chem., 13, 497 (1976).

Соединения формулы /III/ либо представляют собой известные соединения, либо могут быть приготовлены с использованием несложных изменений методик, опубликованных в литературе, в частности, которые описаны в приведенных ниже работах Tetrahedron, - 32, 1851 (1976); Tetrahedron, - 32, 1967 (1976); Tetrahedron, - 32, 1863 (1976); Tetrahedron Letters - 25, 1387 (1984); J. Org. Chem., - 53, 1410 (1988); J, Org. Chem., - 28, 857 (1963); J. Am. Chem. Soc. - 84, 4655 (1962); Ann., - 450, 181 (1926); Ber., - 99, 1414 (1966)).

Новые соединения формулы /IV/, которые являются предметом настоящего изобретения, могут быть синтезированы, например, посредством гидролиза и декарбоксилирования соединений формулы /VII/ в которой R₁, R₂ и R₃ соответствуют приведенным выше определениям, а R₈ представляет собой C₁-C₆ алкил, полученный, к примеру, по методу, описанному в J. Heter. Chem.,13, 197 (1976).

Альтернативно, соединения настоящего изобретения формулы /IV/ могут быть получены с применением нового метода синтеза, который является еще одним объектом настоящего изобретения и который включает конденсацию соединения формулы /VIII/