Гетероциклические производные карбоновой кислоты и их фармацевтически приемлемые соли

Гетероциклические производные карбоновой кислоты и их фармацевтически приемлемые соли

Реферат

 

Описываются гетероциклические производные карбоновой кислоты общей формулы (I), где Q, A, B, R¹-R⁴ и m имеют указанные в п. 1 формулы изобретения значения или их фармацевтически приемлемые соли, которые обладают биологической активностью, в частности антифибротической активностью. 10 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новым химическим веществам с ценными фармакологическими свойствами, в частности к гетероциклическим производным карбоновой кислоты общей формулы (I) где Q - кислород, сера или NR', где R' означает водород или арил с 6 - 12 атомами углерода, A - алкилен с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой -O-[CH₂] _x-C_fH_(2f+1-g)Hal_g, где x = 0 - 3, f = 1 - 8, g = 0,1 - (2f +1), a Hal - галоид, алкоксикарбонилом с 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, или фенилом B - карбоксил или группа COOG, где G представляет неразветвленный или разветвленный алифатический алкил с 1-16 атомами углерода, R¹, R² R³, одинаковые или различные - водород, галоген, карбоксил, циклоалкилалкокси с 3-8 атомами углерода в циклоалкильной части и 1-8 атомами углерода в алкоксильной части, алкокси с 1-8 атомами углерода, алкокси- алкил с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной и алкильной частях, аралкилокси с 7-16 атомами углерода в аралкильной части, алкоксикарбонил с 1-16 атомами углерода в алкоксильной части, N-алкилкарбамоил с 1-12 атомами углерода в алкильной части, N.N-диалкилкарбамоил с 1 - 12 атомами углерода в каждой алкильной части, N-циклоалкилкарбамоил с 3 - 8 атомами углерода в циклоалкильной части, N-(+)- дегидроабиэтилкарбамоил, N-арилкарбамоил с 6-12 атомами углерода в арильной части, N- (алкоксиалкил)карбамоил с 1-10 атомами углерода в алкильной и алкоксильной частях, R¹ и R² или R² и R³ вместе с пиридином образуют хинолин или изохинолин структурных формул (а) или (б) где R³ имеет вышеуказанное значение, R⁴ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 10 атомами углерода, арил с 6 - 16 атомами углерода, аралкил с 7-16 атомами углерода, замещенные галогеном, трифторметилом, алкилом с 1 - 6 атомами углерода или алкоксилом с 1 - 6 атомами углерода, m = 0 или 1, или их фармацевтически приемлемым солям.

Солеобразование может осуществляться у кислотных групп соединений формулы (1), то есть у остатков В, R¹, R² и/или R³, в частности у остатков В и R², с помощью основных реагентов.

В качестве реагентов можно применять, например, алкоголяты, гидроокиси, карбонаты, гидрокарбонаты, гидрофосфаты, металлоорганические соединения на основе земельных и щелочноземельных металлов, металлов 3 и 4 основных групп периодической системы и переходных металлов, амины, незамещенные или замещенные 1 - 3 остатками из группы, включающей (С₁-С₈)- гидрокси алкил, (С₁-С₄)-алкокси-(С₁-С₈)-алкил, фенил, бензил или (С₁-С₈)-алкил, который может быть 1- до 3-кратно замещен гидроксилом или (С₁-С₄)-алкоксилом, такие как, например, трометан (трис-буфер), 2-аминоэтанол, 3-аминопропанол, гидроксиламин, диметилгидроксиламин, 2-метоксиэтиламин, 3-этоксипропиламин, и основные аминокислоты и их производные, такие как, например, сложные эфиры аминокислоты, гистидин, аргинин и лизин и их производные.

В первую группу предпочтительных гетероциклических производных карбоновой кислоты формулы (1) входят соединения, у которых Q - сера, А, В, R¹ - R⁴ и m имеют указанные в п. 1 значения, или их фармацевтически приемлемые соли.

Во вторую группу предпочтительных гетероциклических производных карбоновой кислоты формулы (1) входят соединения, у которых Q - сера, m=0, а А, В, R¹ - R⁴ имеют указанные в п. 1 значения, или их фармацевтически приемлемые соли.

В третью группу предпочтительных гетероциклических производных карбоновой кислоты формулы (1) входят соединения, у которых Q - кислород или NR', где R' имеет указанное в п. 1 значение, m=0 и 1, А - алкилен с 1 - 3 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой -0-[CH₂]_x-C_fH_(2f+i-g)Halg, где x, f и g имеют указанное в п. 1 значение, В - карбоксил или группа CO₂G, где G означает неразветвленный или разветвленный алифатический алкил с 1 - 18 атомами углерода, R² -водород, галоген, карбокси, алкокси с 1-8 атомами углерода, алкоксиалкил с 1-6 атомами углерода, аралкилокси с 7-16 атомами углерода, алкокси карбонил с 1-16 атомами углерода в алкоксильной части, N- алкилкарбамоил с 1 - 12 атомами углерода в алкильной части, N,N- диалкилкарбамоил с 1-12 атомами углерода в каждой алкильной части, N-циклоалкилкарбамоил с 3 - 8 атомами углерода в циклоалкильной части, N-(+)-дегидроабиэтилкарбамоил, N-арилкарбамоил с 6-12 атомами углерода в арильной части, N- (алкоксиалкил)карбамоил с 1 - 10 атомами углерода в алкоксильной и алкильной частях, R¹ и R² одинаковы или различны и означают водород, галоген, алкокси с 1-8 атомами углерода, алкоксиалкил с 1-6 атомами углерода в алкоксильной и алкильной частях, аралкилокси с 7-11 атомами углерода, циклоалкилалкокси с 3-8 атомами углерода в циклоалкильной части и 1-8 атомами углерода в алкоксильной части, алкоксикарбонил с 1-16 атомами углерода в алкоксильной части, N- алкилкарбамоил с 1-12 атомами углерода в алкильной части, N,N- диалкилкарбамоил с 1-12 атомами углерода в каждой алкильной части, N-циклоалкилкарбамоил с 3-8 атомами углерода в циклоалкильной части, R¹ и R² или R² и R³ вместе с пиридином образуют хинолиновое или изохинолиновое кольцо указанной выше структурной формулы, R⁴ -неразветвленный или разветвленный алкил с 1-10 атомами углерода, арил с 6-16 атомами углерода или аралкил с 7-16 атомами углерода, замещенные фтором, хлором, алкилом с 1-6 атомами углерода, при Q - кислород, или их фармацевтически приемлемые соли.

В четвертую группу предпочтительных гетероциклических производных карбоновой кислоты формулы (1) входят соединения, у которых Q - кислород, m=0, А - группа CH₂, которая может быть замещена метилом, В - карбоксил или группа -CO₂G, где G означает неразветвленный или разветвленный алифатический алкил с 1-16 атомами углерода, R² - водород, алкокси с 1-8 атомами углерода, карбоксил, N- алкилкарбамоил с 1-10 атомами углерода в алкильной части, N,N- диалкилкарбамоил с 1-8 атомами углерода в каждой алкильной группе, N-циклоалкилкарбамоил с 5 или 6 атомами углерода в циклоалкильной части, алкоксикарбонил с 1 - 16 атомами углерода в алкоксильной части, один из радикалов R¹ и R² означает водород, а другой - водород, алкокси с 1 - 8 атомами углерода, циклоалкилалкокси с 5 или 6 атомами углерода в циклоалкильной части и 1 или 2 атомами углерода в алкоксильной части, R⁴ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, или их фармацевтически приемлемые соли.

В пятую группу предпочтительных гетероциклических производных карбоновой кислоты формулы (1) входят соединения, у которых Q - кислород, m=0, А- группа -CH₂, В - карбоксил или группа -CO₂G, где G означает неразветвленный или разветвленный алифатический алкил с 1-16 атомами углерода, R¹ -водород, алкокси с 1 - 6 атомами углерода, R² -водород, карбоксил, N-алкилкарбамоил с 1 - 10 атомами углерода в алкильной части, N,N-диалкилкарбамоил с 1 - 8 атомами углерода в каждой алкильной части, N-циклоалкилкарбамоил с 5 или 6 атомами углерода в циклоалкильной части, N-фенилкарбамоил, алкоксикарбонил с 1 - 16 атомами углерода в алкоксильной части, R³ - водород, алкокси с 1 - 5 атомами углерода, циклоалкилалкокси с 5 или 6 атомами углерода в циклоалкильной части и 1 или 2 атомами углерода в алкильной части, при этом один из заместителей R¹ и R³ означает водород, R⁴ -неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, 2- фенилэтил, или бензил, замещенный остатком из группы, включающей фтор, хлор, трифторметил, алкил с 1 - 6 атомами углерода, алкокси с 1 - 6 атомами углерода или их фармацевтически приемлемые соли.

В шестую группу предпочтительных гетероциклических производных карбоновой кислоты формулы (1) входят соединения, у которых Q - кислород, m=0, А - группа CH₂, В - карбоксил или группа -CO₂G, где G - неразветвленный или разветвленный алифатический алкил с 1 - 16 атомами углерода, R¹ -водород, R² - водород, карбоксил, N-алкилкарбамоил с 1 - 10 атомами углерода в алкильной части, N-циклогексилкарбамоил, N-фенилкарбамоил, алкоксикарбонил с 1-16 атомами углерода в алкильной части, R³ - водород, алкокси с 1 - 6 атомами углерода, 2-(циклогексил)этилокси, при этом один из радикалов R² и R³ означает водород, R⁴ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода или бензил, замещенный остатком из группы, включающей фтор, хлор, трифторметил, алкил с 1 - 4 атомами углерода или алкокси с 1 - 3 атомами углерода, или их фармацевтически приемлемые соли.

В седьмую группу предпочтительных гетероциклических производных карбоновой кислоты формулы (1) входят соединения, у которых Q - кислород, m=0, А- группа CH₂, В - карбоксил или группа -CO₂G, где G - неразветвленный или разветвленный алифатический алкил с 1-16 атомами углерода, R¹ и R² вместе с пиридином образуют изохинолиновое кольцо вышеуказанной формулы, R⁴ -метил, или их фармацевтически приемлемые соли.

В восьмую группу предпочтительных гетероциклических производных карбоновой кислоты формулы (1) входят соединения, у которых Q - кислород, m=0, А- группа CH₂, В - карбоксил или группа -CO₂G, где G - неразветвленный или разветвленный алифатический алкил с 1-16 атомами углерода, R¹ -водород, R² и R³ вместе с пиридином образуют изохинолиновое кольцо, R⁴ -метил, или их фармацевтически приемлемые соли.

В девятую группу предпочтительных гетероциклических производных карбоновой кислоты формулы (1) входят соединения, у которых Q - сера, m=0, А - группа -CH₂, В - карбоксил или -CO₂G, где G - неразветвленный или разветвленный алифатический алкил с 1-16 атомами углерода, R¹ -водород, R²-водород, карбоксил, N-алкилкарбамоил с 1 - 10 атомами углерода в алкильной части, N-циклогексилкарбамоил, N- фенилкарбамоил, алкоксикарбонил с 1 - 16 атомами углерода в алкоксильной части, R³ -водород, алкокси с 1 - 6 атомами углерода, 2- (циклогексил)этилокси, причем один из радикалов R² и R³ означает водород, и R⁴ -неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода или бензил, замещенный остатком из группы, включающей фтор, хлор, три- фторметил, алкил с 1 - 4 атомами углерода или алкокси с 1 - 3 атомами углерода, или их фармацевтические приемлемые соли.

В десятую группу предпочтительных гетероциклических производных карбоновой кислоты формулы (1) входят соединения, у которых Q - сера, m=0, А - группа -GH₂, В - карбоксил или группа -CO₂G, где G-неразветвленный или разветвленный алифатический алкил с 1 - 16 атомами углерода, R¹ -водород, R² -карбоксил или алкоксикарбонил с 1-16 атомами углерода в алкоксильной части, R³ -водород и R⁴ - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, или их фармацевтически приемлемые соли.

Гетероциклические производные карбоновой кислоты формулы (1) получают известными способами.

Соединения формулы (1), где А означает замещенный алкилен, В - карбоксил и m=0 или 1 получают за счет того, что 1.) пиридин-2-карбоновые кислоты формулы (II) (R⁵ = Н) подвергают взаимодействию со сложными эфирами аминокислоты формулы (III) с получением сложных амидовых эфиров формулы (IV), или 2.) сложные эфиры пиридин-2-карбоновой кислоты формулы (II) (R⁵ = низший алкил) в условиях аминолиза превращают до соединений формулы (IV), при этом а) соединения формулы (1) выделяют из своих сложных эфиров формулы (IV), причем, в случае необходимости, б) соединения формулы (IV) получают путем алкилирования соединения формулы (V) соединением формулы R⁴X и, в случае необходимости, в) если Q = О или NR', соединения формулы (IV) переводят в пиридин- N-окись формулы (VI) (R⁶ = (С₁-С₁₆)-алкил, бензил), которую подвергают омылению с получением пиридин-N-окиси формулы (VII) (R⁶ = Н).

Пригодными приемами для образования амида (реакция N 1) являются методы активации карбоксила и известные из пептидной химии реакции конденсации.

В качестве реагентов для активации карбоновой кислоты можно применять известные специалисту вещества, такие, как, например, тионилхлорид, оксалилхлорид, пивалоилхлорид, производные сложного эфира хлормуравьиной кислоты и N, N'-карбонилдиимидазол. Получаемые активированные производные соединений формулы (II) in situ подвергают взаимодействию с производными амида формулы (III).

Пригодным агентом конденсации является, например, комбинация N,N'-дициклогексилкарбодиимида, N-гидрокси-1Н-бензотриазола и N- этилморфолина.

Пригодными растворителями являются дихлорметан, тетрахлорметан, бутилацетат, этилацетат, толуол, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетонитрил, N, N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, нитрометан и/или пиридин.

Соединения формулы (1), где R¹ и R³ означают водород и R² - карбоксил, карбамоил или сложный эфир, получают согласно реакционным схемам 1 - 3.

Схема 2 поясняет получение соединений формулы (IV), где R² означает заместитель карбоновой кислоты или его производное, a R¹ и R³- водород.

Сложные эфиры 3-замещенной 5-карбоксипиридин-2-карбоновой кислоты формулы (VIII) и их изомеры формулы (IX) получают из сложных диэфиров пиридин-2,5-дикарбоновой кислоты формулы (X).

Окисление пиридин-2,5-дикарбоксилатов формулы (X) описано в J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1978 г., стр. 34 -38, и в J. Org. Chem. 25, 1960 г., стр. 565 - 568 (М.Л. Петерсон).

Галогенирование (хлорирование) пиридин-Т-окислов формулы (XI) тионилхлоридом и взаимодействие сложного диэфира 3-хлорпиридин- 2,5-дикарбоновой кислоты формулы (XII) с алкоголятами (Q = кислород, сера) можно осуществлять аналогично описанному в патенте CH N 658 651 способу, причем М означает одно- или двухвалентный ион металла, предпочтительно первой и второй основных групп периодической системы.

Аналогично литературным данным (см. СА, том 68, 1968 г., реферат 68 840 h) из замещенных сложных диэфиров пиридин-2,5- дикарбоновой кислоты формулы (XIV) в условиях омыления получают сложные моноэфиры формулы (IX).

Дальнейшим способом для получения соединений формулы (IX) из сложных диэфиров формулы (XIV) является селективное омыление солями меди (II) (см. J. Delarge, Pharmaceutica Acta Helvetiae 44, 1969 г., стр. 637 - 643).

Получаемые таким образом соединения формулы (IX) подвергают взаимодействию со сложными эфирами аминокислоты формулы (III) с получением соединений формулы (IV) (см. реакционную схему 2).

Из замещенных пиридин-2,5-дикарбоновых кислот формулы (XIII) (см. СА: том 68, 1968 г. , реферат 68840 h) в условиях этерификации можно получать пиридин-2-сложный эфир-5-карбоновую кислоту формулы (VIII). Пригодными условиями являются, например, этерификация метанолом в присутствии серной кислоты, причем реакционное время следует выбрать так, что полная этерификация до сложного диэфира протекает лишь в незначительной степени, то есть что сложные диэфиры можно выделять в качестве побочных продуктов.

Соединения формулы (VIII) подвергают взаимодействию с аминами или спиртами формулы (XV) до получения производных 5-карбоновой кислоты формулы (XVI) (см. реакционную схему 3).

Их затем подвергают омылению с получением соединений формулы (II) (R⁵ = Н), которые потом превращают аналогично реакционной схеме 1.

Для получения замещенных в положении 4 производных (R¹) можно применять 2-гидрокси-метилпиридины формулы (XVII) в качестве промежуточных продуктов.

Аналогичным образом получают производные 3-O-бензила формулы (XVIIб).

Соединения формул (XVIIa) и (XVIIб) подвергают взаимодействию с окислителем, предпочтительно перманганатом калия, в водной щелочной среде с получением производных пиридин-2-карбоновой кислоты формулы (II) (см. реакционную схему 4).

Аналогичным образом можно получать остальные подпадающие под общую формулу (1) производные карбоновой кислоты.

Гетероциклические производные карбоновой кислоты вышеуказанной формулы (1) обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности антифибротическими, тормозящими пролилгидроксилазу или биосинтез коллагена свойствами.

Антифибротическое действие предлагаемых соединений иллюстрируется следующим опытом.

Антифибротическое действие Антифибротическое действие можно определять, например, в соответствии с моделью фиброза печени, индуцированного четыреххлористым углеродом. Для проведения этого опыта два раза в недели крысам дают растворенный в оливковом масле четыреххлористый углерод (1 мл/кг). Исследуемое вещество, растворенное в пригодном переносимом растворителе, ежедневно, в случае необходимости даже два раза в день, подают через рот или внутрибрюшинно. Степень фиброза печени определяют гистологически, а содержание коллагена в печени анализуют путем определения гидроксипролина в соответствии с методом Кивирикко и др. (Anal. Biochem. 19, стр. 249 и след., 1967 г.).

Активность фиброгенеза можно определять путем радиоиммунологического определения фрагментов коллагена и пептидов проколлагена в сыворотке. В рамках данной модели предлагаемые соединения по примерам 1 - 89 проявляют активность в концентрациях от 1 до 100 мг/кг.

Предлагаемые соединения по примерам 1 - 89 относятся к категории малотоксичных веществ.

Соединения формулы (1) можно применять в качестве лекарства в виде фармацевтических препаратов, которые содержат их, в случае необходимости, вместе с переносимыми фармацевтическими носителями. Соединения можно применять в качестве лечебных средств, например в виде фармацевтических препаратов, которые содержат данные соединения в смеси с пригодным для энтеральной, чрескожной или парентеральной дачи фармацевтическим, органическим или неорганическим носителем, таким, как, например, вода, гумми- арабик, желатина, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли, вазелин и др.

Их можно применять для оральной дачи в дозах от 0,1 до 25 мг/кг в сутки, предпочтительно 1 до 5 мг/кг в сутки, или для парентеральной дачи в дозах от 0,01 до 5 мг/кг в сутки, предпочтительно 0,01 до 2,5 мг/кг в сутки, в частности 0,5 до 1,0 мг/кг в сутки. В случае серьезного заболевания можно также повышать дозу. Во многих случаях, однако, достаточны меньшие дозы. Данные указания относятся к взрослому человеку, вес тела которого составляет примерно 75 кг.

В нижеследующих примерах предлагаемые соединения формулы (1) обозначают как замещенные гетероциклические глициламиды карбоновой кислоты или же гетероциклические амиды сложного аминокислотоного эфира карбоновой кислоты, предпочтительно как глициламиды пиридин- 2-карбоновой кислоты или же глицилэфирамиды пиридин-2-карбоновой кислоты.

Под указанными терминами подразумевают замещенные амиды N- карбоксиметил-пиридин-2-карбоновой кислоты или же замещенные N((алкоксикарбонил)-метил)амиды пиридин-2-карбоновой кислоты. Другой возможностью является их классификация в качестве замещенных N-(пиридил-2-карбонил)глицины.

Пример 1. Глициламид 3-метокси-4-(2.2.2-трифторэтилокси)пиридин-2- карбоновой кислоты.

а) 2-Метил-3-метокси-4-хлорпиридин-N-оксид.

11,2г (80,5 ммоль) 3-метокси-2-метил-4(1Н)-пиридона в 100 мл хлорокиси фосфора нагревают с обратным холодильником в течение 10 ч, после чего сгущают, остаток смешивают с 30 мл толуола, еще раз сгущают, остаток подают в 150 мл воды, добавкой карбоната калия доводят до pH 7 и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, сушат и удаляют растворитель. Получают 9 г светлокоричневого масла, к которому добавляют m- хлорнадбензойную кислоту в дихлорметане. Получают 8 г продукта. Точка плавления: 88 - 89^oC (из петролейного эфира).

б) 2-Метил-3-метокси-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-N-оксид К 20 мл трифторэтанола при перемешивании в атмосфере азота при температуре -20^oC порциями добавляют 6,7 г трет.бутилата калия. После нагревания до 0^oC порциями добавляют 5,2 г (30 ммоль) 2-метил-3-метокси-4-хлорпиридин-N-оксида. Нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, дают охлаждать до комнатной температуры, добавляют еще 3,45 г трет-бутилата калия и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения на реакционную смесь подают 40 мл воды, экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом магния и удаляют растворитель в вакууме. Получаемый маслянистый продукт подают на дальнейшую переработку.

в) 3-Метокси-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-гидроксиметил-пиридин.

8 г (33.8 ммоль) продукта стадии б) растворяют в 16 мл ледяной уксусной кислоты и при перемешивании смешивают с 24 мл ацетангидрида при 80^oC. Смесь нагревают до 110^oC в течение 2 ч, охлаждают до 80^oC, после чего к реакционной смеси прикапывают 40 мл метанола. Затем сгущают в вакууме, маслянистый остаток подают в 75 мл 2 н. метанольной гидроокиси натрия и перемешивают в течение 30 мин. После обработки активным углем и фильтрации сгущают в вакууме, остаток смешивают с 50 мл воды, экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом магния, сгущают и остаток обрабатывают простым диизопропиловым эфиром. Получают 3,9 г продукта в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления: 107 - 108^oC.

г) 3-Метокси-4-(2,2,2-трифторэтилокси)пиридин-2-карбоновая кислота. 0,8 г (3,3 ммоль) продукта стадии в) растворяют в растворе 0,3 г гидроокиси калия и 25 мл воды и при перемешивании при 100^oC порциями добавляют 1,6 г перманганата калия. После обесцвечивания в горячем состоянии отсасывают от образовавшейся двуокиси марганца, дважды промывают горячей водой, в вакууме сгущают до трети объема, добавкой конц. водной соляной кислоты доводят до pH 1, в вакууме сгущают, остаток обрабатывают безводным этанолом и фильтруют от нерастворимых компонентов. Из фильтрата получают 0,73 г продукта. Точка плавления: 157^oC.

д) Амид сложного глицилэтилового эфира 3-метокси-4-(2,2,2- трифторэтилокси)пиридин-2-карбоновой кислоты.

0,58 г (2,3 ммоль) вышеуказанной карбоновой кислоты суспендируют в 100 мл безводного тетрагидрофурана. Суспензию при перемешивании при 20^oC смешивают с 322 мг (2,3 ммоль) гидрохлорида сложного глицинэтилового эфира, 0,64 мл (5 ммоль) N-этилморфолина, 350 мг (2,6 ммоль) 1-гидрокси-1Н-бензотриазола, 537 мг (2,6 ммоль) N,N-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают при 20^oC в течение 48 ч. Затем фильтруют от нерастворимых компонентов, сгущают в вакууме, остаток смешивают с этилацетатом и фильтруют от нерастворимых компонентов. Фильтрат перемешивают с 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, органическую фазу сушат, сгущают в вакууме и остаток доводят до кристаллизации с помощью простого диизопропилового эфира. Получают 0,45 г бесцветного кристаллического продукта. Точка плавления: 80 - 82^oC.

0,4 (1,2 ммоль) Вышеуказанного сложного эфира подают в 50 мл 1,5 н. метанольного натрового щелока и перемешивают в течение 30 мин при 20^oC. Затем сгущают в вакууме, остаток смешивают с 50 мл воды, добавкой конц. водной соляной кислоты доводят до pH 1, фильтруют от нерастворимых компонентов, фильтрат сгущают в вакууме, остаток обрабатывают 50 мл безводного этанола, фильтруют, фильтрат сгущают и доводят до кристаллизации с помощью диэтилового эфира. Получают 0,32 г целевого соединения. Точка плавления: 163 - 165^oC (с выделением газа).

Пример 2. Глициламид 4-хлор-3-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты а) 4-Хлор-2-гидроксиметил-3-метокси-пиридин.

30 г (173 ммоль) 4-хлор-3-метокси-2-метилпиридин-N-оксида (см. пример 1а)) растворяют в 100 мл ледяной уксусной кислоты. При перемешивании к раствору каплями добавляют 150 мл ацетангидрида и перемешивают в течение 2 ч при 110^oC. Смесь охлаждают до 80^oC, прикапывают 200 мл метанола, кипятят в течение 15 мин, охлаждают и сгущают в вакууме. Остаток смешивают с метанолом и подают в 300 мл 1,5 н. метанольного натрового щелока, перемешивают в течение 30 мин при 20^oC, сгущают в вакууме, остаток подают в воду, три раза экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу сушат, сгущают и остаток доводят до кристаллизации с помощью петролейного эфира. Получают 23 г продукта. Точка плавления: 64 - 66^oC.

б) 4-Хлор-3-метоксипиридин-2 карбоновая кислота. 8,65 г (50 ммоль) спирта стадии а) растворяют в смеси 0,8 г гидроокиси калия и 60 мл воды и при 60^oC при перемешивании к раствору порциями добавляют перманганат калия до прекращения явления обесцвечивания (12 г, 75 ммоль). Через час при 60^oC отсасывают от двуокиси марганца, промывают горячей водой, фильтрат в вакууме сгущают до 200 мл и при охлаждении добавкой водной конц. соляной кислоты доводят до pH 1. После затирания продукт кристаллизует при охлаждении. Из маточного раствора путем обработки петролейным эфиром можно получать еще продукт. Общий выход: 4,2 г. Точка плавления: 116 - 117^oC (с выделением газа).

в) Амид сложного глицилэтилового эфира 4-хлор-3- метоксипиридин-2 карбоновой кислоты.

4,7 г (25 ммоль) Карбоновой кислоты стадии б) суспендируют в 200 мл безводного дихлорметана и при 20^oC при перемешивании к раствору последовательно добавляют 3,5 г (25 ммоль) гидрохлорида сложного глицинэтилового эфира, 6,4 мл (50 ммоль) N-этилморфолина, 3,8 г (28 ммоль) 1-гидрокси-(1Н)- бензтриазола и 5,15 г (25 ммоль) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение 20 ч при 20^oC. Затем фильтруют от нерастворимых компонентов, органическую фазу встряхивают вместе с насыщенным, водным раствором карбоната натрия, сушат и сгущают в вакууме. Остаток (6 г масла) очищают путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента этилацетата и получают 5,4 г маслянистого продукта.

г) Целевое соединение получают в результате омыления сложного этилового эфира стадии в). Для этого 0,7 г (2,6 ммоль) сложного этилового эфира растворяют в 50 мл смеси метанола и воды в соотношении 3: 1 и при перемешивании смешивают с 170 мг (7 ммоль) гидроокиси лития при 20^oC. Через 30 минут сгущают в вакууме, добавкой конц. водной соляной кислоты доводят до pH 1, сгущают в вакууме, остаток дважды обрабатывают безводным этанолом, этанольную фазу сгущают, остаток обрабатывают горячим этилацетатом и аморфный остаток сушат. Получают 0,31 целевого соединения.

Пример 3. Глициламид 4-бутилокси-3-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты Точка плавления: 137 - 139^oC (с выделением газов, из тетрагидрофурана) Пример 4. Глициламид 3,6-диметоксипиридин-2- карбоновой кислоты а) 3,6-диметокси-2-метилпиридин-N-оксид.

1,15 г (50 ммоль) натрия растворяют в 100 мл безводного метанола и при перемешивании смешивают с 7,4 г (40 ммоль) 3-метокси-2-метил-6-нитропиридин-N-оксида при 20^oC. Затем в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником, охлаждают, сгущают в вакууме, остаток подают в воду, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу сушат, сгущают и остаток доводят до кристаллизации с помощью диизопропилового эфира. Получают 7 г продукта. Точка плавления: 63 - 65^oC.

б) 3,6-Диметокси-2-гидроксиметилпиридин 7 г (41,4 ммоль) Продукта стадии а) подвергают взаимодействию со смесью ледяной уксусной кислоты и ацетангидрида аналогично примеру 1в). Полученный ацетат подвергают омылению 1,5 н. метанольным натровым щелоком. Получают 5,6 г маслянистого продукта, который без очистки подают на следующую стадию в).

в) 3,6-Диметоксипиридин-2-карбоновая кислота.

5,6 г (33 ммоль) Продукта стадии б) и 2,4 г гидроокиси калия растворяют в 150 мл воды и раствор при перемешивании порциями смешивают с 15 г (100 ммоль) перманганата калия при 60^oC. Затем отсасывают от образовавшейся двуокиси марганца, которую два раза промывают горячей водой, объединенную водную фазу сгущают до 100 мл, при охлаждении льдом добавкой конц. водной соляной кислоты доводят до pH 1, сгущают в вакууме, остаток обрабатывают этилацетатом и этанолом, фильтруют от нерастворимых компонентов и сгущают в вакууме. Остаток доводят до кристаллизации с помощью диэтилового эфира. Получают 4 г продукта. Точка плавления: 131 -132^oC (с выделением газа).

г) Амид сложного глицилэтилового эфира 3,6-диметоксипиридин- 2-карбоновой кислоты.

2,2 г (12 ммоль) Указанной карбоновой кислоты суспендируют в 300 мл безводного дихлорметана. Суспензию при перемешивании смешивают с 1,68 г (12 ммоль) гидрохлорида сложного глицинэтилового эфира, 3,25 мл (25 ммоль) N-этилморфолина, 1,62 г (12 ммоль) 1-гидрокси-(1Н)- бензтриазола и 5,2 г (12 ммоль) N-циклогексил-N'-(2- морфолинэтил)-карбодиимид-метил-п-толуолсульфоната и перемешивают в течение 20 ч при 20^oC. Затем фильтруют от нерастворимых компонентов, встряхивают сначала вместе с водой, потом с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органическую фазу сушат, сгущают в вакууме и остаток с помощью диизопропилового эфира доводят до кристаллизации. Получают 2 г продукта. Точка плавления: 93 - 95^oC.

д) Целевое соединение получают в результате омыления 0.6 г (2,24 ммоль) указанного сложного этилового эфира 120 мг гидроокиси лития в 60 мл смеси метанола и воды в соотношении 3:1 при 20^oC. Сгущают в вакууме, подкисляют, остаток экстрагируют тетрагидрофураном при 20^oC, фильтрат сгущают в вакууме и желтый, смолистый остаток добавкой диэтилового эфира доводят до кристаллизации. Получают 0,14 г целевого соединения, являющегося очень гигроскопичным. Остаток упарившей реакционной смеси три раза экстрагируют горячим ацетоном, взятым в количестве по 50 мл. Остаток упаривания с помощью диэтилового эфира доводят до кристаллизации. Получают еще 0,35 г целевого соединения. Точка плавления: 155^oC (разложение).

Пример 5. Глициламид 3-метокси-6-(3-метил-1 -бутилокси)пиридин-2- карбоновой кислоты Точка плавления: 105 - 107^oC (из водной соляной кислоты, pH 3-4) Пример 6. Глициламид 3-бензилокси-4-(3-этилоксипропилокси)пиридин-2- карбоновой Точка плавления: 118 - 120^oC (из ацетона). Согласно данным ¹Н-ЯМР продукт содержит примерно 15% 3-гидроксильного производного.

Пример 7. Глициламид 3-бензилокси-4-гексилоксипиридин-2-карбоновой кислоты Точка плавления: 130 - 132^oC (из водной соляной кислоты).

Пример 8. Глициламид 6-(2-циклогексил)этил)окси- 3-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.

Точка плавления: с 70^oC (спекание с 50^oC, из водной соляной кислоты, pH 3).

Пример 9. Глициламид 3-бензилоксипиридин-2-карбоновой кислоты Точка плавления: 142 - 144^oC.

Пример 10. Глициламид 3-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты. Аморфное вещество, получаемое в результате омыления амида сложного глицилэтилового эфира 3-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты. Точка плавления: 141 - 142^oC (с выделением газа, из диэтилового эфира). Данный сложный этиловый эфир получают в результате каталитического гидрирования амида сложного глицилэтилового эфира 4-хлор-3-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (см. пример 2в)), получаемого из 4-хлор-3-метоксипиридин-2- карбоновой кислоты (точка плавления 119 - 120^oC, из 4-хлор-3- метокси-2-метилпиридин-N-оксида в результате взаимодействия с смесью ацетангидрида и ледяной уксусной кислоты и последующего окисления производного 2-гидроксиметилпиридина) (см. примеры 2а), б)) и гидрохлорида сложного глицинэтилового эфира.

Пример 11. Гидрохлорид глициламида 3-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты а) Амид сложного глицилбензилового эфира 4-хлор-3- метоксипиридин-2-карбоновой кислоты Аналогично примеру 25а) продукт получают из 4-хлор-3- метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (см. пример 2б)), тозилата сложного глицинбензилового эфира, N-этилморфолина, 1-гидрокси-1Н- бензтриазола и N-цикла гексил-N'-(2-морфолиноэтил)- карбодиимидметил-п-толуолсульфоната. Точка плавления: 57 -58^oC.

б) Целевое соединение получают в результате гидрирования вышеуказанного продукта в смеси метанола и тетрагидрофурана в соотношении 1: 1 на палладиевом катализаторе (10% Pd на угле). После удаления катализатора и растворителя продукт доводят до кристаллизации с помощью ацетона. Точка плавления: 168^oC (при вспенивании).

Пример 12. Глициламид 3-бутилоксипиридин-2- карбоновой кислоты.

а) 3-н-Бутилоксипиридин-2-карбоновая кислота.

9,8 г (70 ммоль) 3-гидроксипиридин-2-карбоновой кислоты в 150 мл N,N-диметилацетамида при перемешивании порциями смешивают с 6 г (150 ммоль) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле при 20^oC. Через 30 мин к смеси прикапывают 15 мл (140 ммоль) бутилбромида и нагревают в течение 2,5 ч до 95 - 125^oC. После охлаждения сгущают в вакууме, обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют дихлорметаном и сушат. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента этилацетата.

Получаемые таким образом 13 г маслянистого продукта смешивают с 250 мл 1,5 н метанольного натрового щелока, перемешивают в течение 30 мин при 20^oC, сгущают в вакууме, подают в 200 мл воды, экстрагируют дихлорметаном, водную фазу добавкой конц. водной соляной кислоты доводят до pH 1, сгущают в вакууме, остаток обрабатывают сначала этилацетатом, а затем безводным этанолом. Получаемые растворы сгущают и остаток доводят до кристаллизации с помощью ацетона. Получают 9,3 г продукта, содержащего согласно данным ¹Н-ЯМР еще примерно 20 % 3-гидроксипиридин- 2-карбоновой кислоты. Точка плавления: 93 - 95^oC.

б) 4 г (20 ммоль) вышеуказанного продукта в 200 мл безводного тетрагидрофурана и 100 мл безводного ацетонитрила при 20^oC при перемешивании смешивают с 2,8 г (20 ммоль) гидрохлорида сложного глицинэтилового эфира, 5,2 мл (40 ммоль) N- этилморфолина, 2,7 г (20 ммоль) 1-гидрокси-1Н-бензтриазола и 3,0 мл (20 ммоль) N,N'-диизопропилкарбодиимида и перемешивают в течение 20 ч при 20^oC. После переработки реакционной смеси (т.е. обработки раствором бикарбоната натрия, отделения от выпавшей диизопропилмочевины) смесь очищают путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси этилацетата и н- гептана в соотношении 1: 1, а затем чистого этилацетата, и получают 3,5 г маслянистого продукта, содержащего еще N,N'- диизопропилмочевину. Эту смесь при перемешивании при 20^oC подают в 150 мл 1,5 н. метанольного натрового щелока и перемешивают в течение 30 мин. Затем сгущают в вакууме, остаток подают в воду и экстрагируют 200 мл дихлорметана, водную фазу добавкой конц. водной соляной кислоты доводят до pH 1, сгущают в вакууме, остаток обрабатывают сначала безводным этанолом, а затем N.N-диметилформамидом с последующей фильтрацией от нерастворимых компонентов, сгущают, и остатки с помощью этилацетата доводят до кристаллизации. Получают 1,65 г целевого соединения из этанольной фазы (согласно данным ¹Н-ЯМР слегка загрязнено, точка плавления: 170^oC, с выделением газа) и еще 0,63 г целевого соединения из диметилформамидной фазы (точка плавления: 182^oC, с выделением газа).

Пример 13. Глициламид 3-(4-хлорбензилокси)пиридин- 2-карбоновой кислоты а) Сложный 4-хлорбензиловый эфир 3-(4-хлорбензилокси)пиридин- 2-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру 12а) 8,4 г (60 ммоль) 3-гидроксипиридин-2- карбоновой кислоты в N,N-диметилацетамиде подвергают алкилированию 19,3 г (120 ммоль) 4-хлорбензилхлорида в присутствии 5,2 г (примерно 130 ммоль) 60%-ной гидроокиси натрия в течение 3 ч при 110^oC. После сгущения в вакууме смесь экстрагируют раствором бикарбоната натрия и остаток очищают путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси гептана и этилацетата в соотношении 1: 1. Из соответствующих фракций 14,8 г продукта с помощью диизопропилового эфира доводят до кристаллизации. Точка плавления: 92 - 94^oC б) 3-(4-Хлорбензилокси)пиридин-2-карбоновая кислота.

9,7 г (25 ммоль) сложного эфира стадии а) подвергают омылению 200 мл 1,5 н. метанольного натрового щелока в течение суток при 20^oC. После переработки реакционной смеси (т. е. сгущения, подачи остатка в воду, экстракции дихлорметаном и подкисления) получают 6,5 г продукта.

Точка плавления: 144^oC (из воды, разложение) в) Амид сложного глицилэтилового эфира 3-(4- хлорбензилокси)пиридин-2- карбоновой кислоты.

Аналогично примеру 4 г) 3,2 г (12 ммоль) вышеуказанной пиридин-2-карбоновой кислоты стадии б) подвергают взаимодействию с 1,7 г (12 ммоль) гидрохлорида сложного глицинэтилового эфира, 1,62 (12 ммоль) 1-гидрокси-(1Н)-бензтриазола, 3,3 мл (25 ммоль) N- этилморфолина и 5,2 г (12 ммоль) N-циклогексил-N'-(2- морфолиноэтил)-карбодиимид-метил-п-толуолсульфоната. После переработки 3,0 г продукта доводят до кристаллизации с помощью диизопропилового эфира. Точка плавления: 106 - 108^oC.

г) Целевое соединение получают в результате омыления сложного этилового эфира стадии в). При этом 0,9 г (2,5 ммоль) сложного этилового эфира в 60 мл смеси метанола и воды в соотношении 3: 1 см