Производные 5,6-дихлорбензимидазола, способ их получения, фармацевтический состав и способ лечения и профилактики вирусных инфекций

Производные 5,6-дихлорбензимидазола, способ их получения, фармацевтический состав и способ лечения и профилактики вирусных инфекций

Реферат

 

Описываются новые производные 5,6-дихлорбензимидазола общей формулы (I), где R обозначает водород, атом галогена или -NR¹R², где R¹ обозначает водород, a R² выбран из группы, содержащей водород, С_1-6алкил, цианоС_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, галогеноС_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, С_2-6алкенил, С_3-7циклоалкилC_1-6алкил, С_2-6алкинил, фенил, фенилС_1-6алкил, 1-пирролидинил-С_1-6алкил, -СОС_1-6алкил, или же R¹R² вместе с атомом N , к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, или их фармацевтически приемлемые производные, выбранные из группы, состоящей из солей или эфиров карбоновых кислот. Соединения могут найти применение в медицинской терапии, в частности, для лечения или профилактики таких вирусных заболеваний, как заболевания, вызываемые вирусом герпеса. Изобретение относится также к получению производных бензимидазола и содержащим их фармацевтическим составам, а также к способу лечения и профилактики вирусных инфекций. 4 c. и 14 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к производным бензимидазола и их использованию в терапии, в частности, для лечения или профилактики вирусных инфекций, таких как вызываемые вирусами герпеса. Изобретение относится также к приготовлению производных бензимидазола и к содержащим их фармацевтическим составам.

ДНК-вирусы, принадлежащие к группе герпесов, являются возбудителями наиболее распространенных вирусных заболеваний человека. Эта группа включает вирусы простого герпеса типов 1 и 2 (HSV или ВПГ), вирус ветряной оспы (и опоясывающего лишая) (VZV), цитомегаловирус (CMV), вирус Эпштейна-Барра (EBV, или ЭБВ), человеческий вирус герпеса типа 6 (HHV-6) и человеческий вирус герпеса типа 7 (HHV-7). HSV-1 и HSV-2 являются наиболее распространенными возбудителями инфекции у человека. Большинство этих вирусов способны существовать в нервных клетках носителя инфекции; заразившимся угрожают повторяющиеся клинические проявления инфекции, способные вызвать тяжелое физическое и психологическое недомогание.

Характерной особенностью HSV-инфекции часто является обширное изнуряющее поражение кожи, рта и/или гениталий. Первичное заражение может быть бессимптомным, хотя имеет тенденцию оказаться более тяжелым, чем в случаях, когда больной ранее подвергался заражению вирусом. Заражение глаз вирусом HSV может привести к кератиту или катарактам, ставя тем самым под угрозу зрение. Заражение новорожденных, пациентов с ослабленным иммунитетом или проникновение инфекции в центральную нервную систему может оказаться смертельным.

Вирус VZV представляет собой вирус герпеса, вызывающий ветрянку и опоясывающий лишай. Ветрянка представляет собой первичное заболевание, возникающее при отсутствии иммунитета, у маленьких детей протекающее слабо и сопровождающееся пузырчатой сыпью и лихорадкой. Опоясывающий лишай представляет собой возвратное заболевание, поражающее взрослых, ранее заразившихся VZV. Для клинической картины опоясывающего лишая характерны невралгия и пузырчатая кожная сыпь, распространяющаяся односторонне с опоясывающим утолщением или гипертрофией кожи. Распространение воспаления может привести к параличу или судорогам. При поражении мозговых оболочек может наступить кома. ВОЛ представляет серьезную опасность для пациентов, принимающих иммунодепрессанты в связи с трансплантацией или злокачественной неоплазией, и создает серьезные осложнения у больных СПИДом из-за того, что поражена их иммунная система.

Подобно тому, как это происходит с другими вирусами герпеса, заражение CMV влечет пожизненное присутствие вируса в носителе. Врожденное заражение, вызываемое заражением матери в период беременности, может дать такие клинические явления, как смерть или серьезное заболевание (микроцефалию, гепатоспленомегалию, желтуху, умственную отсталость), ретинит, ведущий к слепоте, или, в менее тяжелой форме, отставание в развитии и восприимчивость к легочным или ушным инфекциям. CMV-инфекция у пациентов, у которых иммунная система ослаблена, например, из-за злокачественной опухоли или в результате применения иммунодепрессантов после трансплантации, или при заражении вирусом иммунодефицита человека, может вызвать ретинит, пневмонию, желудочно-кишечные и нервные расстройства.

Основная болезнь, вызываемая вирусом Эпштейна-Барра, это острый или хронический инфекционный мононуклеоз (гландулярная лихорадка). Примерами других заболеваний, прямо или косвенно вызываемых EVB, являются лимфопролиферативная болезнь, часто поражающая лиц с врожденным или приобретенным клеточным иммунодефицитом, Х-связанная лимфопролиферативная болезнь, поражающая, в основном, мальчиков, связанные с EVB В-клеточные опухоли, болезнь Ходжкина, карцинома носоглотки, лимфома Бэркитта, неходжкинова -клеточная лимфома, тимомы и оральная волосковая лейкоплакия. EVB-инфекция была также обнаружена в связи с различными эпителиально-клеточными опухолями верхних и нижних дыхательных путей, включая легкие.

Было показано, что HHV-6 является причиной infantum subitum у детей и отторжения почки и интерстициальной пневмонии у пациентов, соответственно подвергшихся трансплантации почки или костного мозга, и может сопутствовать таким другим заболеваниям, как рассеянный склероз. Имеются также свидетельства подавления роста стволовых клеток у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга. Этиология вызываемых HHV-7 болезней не определена.

Вирус гепатита В (HBV) представляет собой патоген огромной важности. Этот вирус этиологически связан с первичной печеночно-клеточной карциномой и, как считается, является причиной 80% случаев рака печени в мире. Клинические явления при заражении ВГВ включают головную боль, лихорадку, недомогание, тошноту, рвоту, анорексию и желудочно-кишечные боли. Репликация вируса обычно контролируется иммунной системой, причем период выздоровления у человека длится недели или месяцы, но заражение может оказаться более тяжелым и привести к персистентной хронической болезни печени, упомянутой выше.

Описаны (WO 92/07867 и WO 94/08456) некоторые противовирусные полизамещенныебензимидазольныеаналогинуклеозидов,включаяаналоги--D-рибофуранозилрибозида. В описании WO 93/18009 отмечены некоторые противовирусные бензимидазольные аналоги, в которых остаток сахара заменен карбоциклической группой.

Теперь было установлено, что некоторые описанные ниже замещенные L-сахаром бензимидазольные соединения могут быть использованы для лечения или профилактики определенных вирусных инфекций.

В качестве первого аспекта изобретения предложены новые производные 5,6-дихлорбензимидазола формулы (I) где R обозначает водород, атом галогена или -NR¹ R², где R¹ и R² одинаковы или различны и независимо выбраны из группы, содержащей водород, С_1-6алкил, цианС_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, галогенС_1-6 алкил, С_3-7циклоалкил, С_1-6алкилС_3-7цикоалкил, С_2-6алкенил, С_3-7циклоалкилC_1-6алкил, С_2-6алкинил, арил, арилС_1-6алкил, гетероциклический C_1-6алкил, -COС_1-6алкил, или же R¹ R² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5- или 6- членное гетероциклическое кольцо, и его фармацевтически приемлемые производные, выбранные из группы, состоящей из солей и эфиров.

Эти соединения могут находится в форме --аномера или в форме --аномера.

Предпочтительны соединения, соответствующее формуле (1b) где R обозначает атом галогена или -NR¹R², где R¹ обозначает водород, а R² выбран из группы, содержащей С_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, C_1-6-алкилC_3-7циклоалкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, арил, арилалкил; или R¹ и R², которые могут быть одинаковы или различны, оба являются C_1-6алкилом или же R¹ и R² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, и его фармацевтически приемлемые производные.

Среди соединений по изобретению предпочтительны те, где R представляет собой -NR¹R², где R¹ обозначает водород, a R² выбран из группы, содержащей C_1-6алкил, С_3-7циклоалкил и галогеноС_1-6 алкил, и его фармацевтически приемлемые производные.

Более предпочтительны соединения, где R обозначает изопропиламино, изобутиламино-, втор-бутиламино-, циклопропиламино-, циклопентиламино- или 2-фтор-1-метилэтиламино-, и его фармацевтически приемлемые производные.

Наиболее предпочтительны соединения, выбранные из 5,6-дихлор-2- изопропиламино-1-(-L-рибофуранозил)-1Н-бензимидазола, 2-циклопропиламино-5,6-дихлор-1-(-L- рибофуранозил)-1Н- бензимидазола и 5,6-диxлop-2-(2-фтop-1-мeтил-этилaминo)-1-(-L-pибoфуpaнoзил)-1H- бензимидазола и их фармацевтически приемлемых производных.

Особенно предпочтетелен 5,6-дихлор-2-изопропиламино -1-(-L-рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

Среди производных соединений по изобретению предпочтетельны производные, представляющие собой соль или эфир.

Согласно данному изобретению предложен также фармацевтический состав, предназначенный для лечения или профилактики вирусных заболеваний, который в качестве активного ингредиента содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Соединения и состав по изобретению предназначены для применения в терапии.

Согласно изобреетнию предложен и способ лечения или профилактики симптомов или эффектов вирусных инфекций у инфицированного животного, включающий обработку указанного животного терапевтически эффективным количеством соединения по изобретению. Вирусной инфекцией может являться инфекция вирусом герпеса, например вирусом простого герпеса 1, вирусом простого герпеса 2, вирусом ветряной оспы, цитомегаловирусом, вирусом Эпштайна-Барра, человеческим вирусом герпеса 6 и человеческим вирусом герпеса 7.

Согласно изобретению далее предлагается способ получения соединения формулы (I), при котором соединение формулы (II) где L обозначает подходящий уходящий атом или группу, а каждый из R³, R⁴ и R⁵ обозначает гидроксильную или защищенную гидроксильную группу, подвергают взаимодействию с подходящим галогенизирующим агентом или с амином формулы H-NR¹R² с последующим или одновременным выполнением одного или более следующих дополнительных действий в любом желаемом или необходимом порядке: (I) удаление любых оставшихся защитных групп; (II) превращение соединения формулы (I) или его защищенной формы в последующее соединение формулы (I) или его защищенную форму: (III) превращение соединения формулы (I) или его защищенной формы в фармацевтически приемлемое производное формулы (I) или его защищенную форму; (IV) превращение фармацевтически приемлемого производного соединения формулы (I) или его защищенной формы в соединение формулы (I) или его защищенную форму; (V) превращение фармацевтически приемлемого производного соединения формулы (I) или его защищенной формы в другое фармацевтически приемлемое производное соединения формулы (I) или его защищенную форму; (VI) разделение, когда это необходимо, альфа- и бета-аномеров соединения формулы (I) или его защищенных производных, или фармацевтически приемлемых производных соединения формулы (I).

В качестве альтернативы предлагается способ получения соединения формулы (I), при котором соединение формулы (III) где R обозначает бром, амино или С_1-6алкиламино, подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV) где каждый из R³, R⁴ и R⁵ обозначает гидроксильную или защищенную гидроксильную группу, а L¹ обозначает подходящую уходящую группу в - или --положении с последующим или одновременным выполнением одного или более следующих дополнительных действий в любом желаемом или необходимом порядке: (I) удаление любых оставшихся защитных групп; (II) превращение соединения формулы (I) или его защищенной формы в последующее соединение формулы (I) или его защищенную форму; (III) превращение соединения формулы (I) или его защищенной формы в фармацевтически приемлемое производное формулы (I) или его защищенную форму; (IV) превращение фармацевтически приемлемого производного соединения формулы (I) или его защищенной формы в соединение формулы (I) или его защищенную форму; (V) превращение фармацевтически приемлемого производного соединения формулы (I) или его защищенной формы в другое фармацевтически приемлемое производное соединения формулы (I) или его защищенную форму; (VI) разделение, когда это необходимо, альфа- и бета-аномеров соединения формулы (I) или его защищенных производных, или фармацевтически приемлемых производных соединения формулы (I).

Согласно данному изобретению также предложено соединение формулы (II) где L обозначает водород или подходящий уходящий атом или группу, а каждый из R³ R⁴ и R⁵ обозначает гидроксильную или защищенную гидроксильную группу.

Предпочтительно, когда в этом соединении L обозначает водород или атом галогена, а каждый из R³ R⁴ и R⁵ обозначает гидроксильную или защищенную гидроксильную группу, предпочтительно ОС(O)CH₃. Наиболее предпочтительны 2-бром- 5,6-дихлор-1 -(2,3,5-три-О-ацетил рибофуранозил)-1Н- бензимидазол и 2-бром-5,6-дихлор-1(-L-рибофуранозил)-1Н- бензимидазол.

Дальнейшими примерами соединений формулы (I) служат примеры 1 - 38, приведенные ниже.

Соединения, соответствующие изобретению, пригодны для лечения или профилактики вирусных инфекций, таких как инфекции вирусом герпеса. Было показано, что соединения, соответствующие изобретению, активны против CMV (цитомегаловирусных) инфекций; а ранние результаты позволяют ожидать что соединения, соответствующие изобретению, могут оказаться активными против инфекции другими вирусами герпеса, такими как HSV 1 и 2, HHV 6 и 7, VZV, EBV и HBV. Особенно пригодны соединения, соответствующие изобретению, для лечения или профилактики CMV-инфекций и связанных с ними состояний, примеры которых даны во вводной части.

Здесь термин "алкил" как группа или часть группы обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью. Такие алкильные группы имеют предпочтительно 1-6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4, и, в частности, включают в себя метил, этил, изопропил, трет-бутил. Под алкенильными группами понимают группы в Е- или Z-форме или их смесь, которые могут быть разветвленными, если содержат не менее трех атомов углерода. Под галогенами имеются в виду хлор, бром, фтор и иод. Термин галогеноС_1-6алкил обозначает алкильную группу, в которой один или более чем один водородный атом замещен галогеном и которая предпочтительно содержит одну, две или три галогенные группы. Примерами таких групп служат трифторметил и фторизопропил. Арил как группа или часть группы представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, содержащей С_1-6алкоксил (например, метоксил), нитро-, галогено- (например, хлор), амино-, карбоксилат и гидрокси. Термином "гетероциклический" обозначено насыщенное или частично насыщенное (т. е. неароматическое) 3-, 4-, 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или более чем один (например, от 1 до 4) гетероатом, независимо выбранный из группы, содержащей азот, кислород и серу. Примером таких групп служит пирролидин.

Изобретение охватывает каждый возможный альфа- и бета-аномер соединений формулы (I) и их физиологически функциональные производные, по существу, свободные от другого аномера, так что содержание другого аномера не должно превышать примерно 5% по массе, предпочтительно не более примерно 2% по массе, в частности менее 1%, а также смеси таких альфа- и бета-аномеров в любых пропорциях. Предпочтительны бета-аномерные формы соединений формулы (I).

Соединениями формулы (I) бета-конфигурации, представляющими особый интерес благодаря противовирусному действию, являются 2-циклопропиламино-5,6-дихлор-1-(-L-рибофуранозил)-1Н-бензимидазол, 5,6-дихлор-2-(2-фтор-1 -метилэтиламино)-1-(-L-рибофуранозил)-1Н-бензимидазол и 5,6-дихлор-2-изопропиламино-1-(-L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол и их фармацевтически приемлемые производные.

Установлено, что 5,6- дихлор-2-изопропиламино -1-(-L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол особенно эффективен при лечении цитомегаловирусных заболеваний.

Соединения формулы (I), включая соединения формул (I) и (1b) и их фармацевтически приемлемые производные, именуются здесь "соединениями, соответствующими изобретению".

Под "фармацевтически приемлемым производным" мы понимаем любые фармацевтически или фармакологически приемлемые соль, эфир или соль такого эфира соединения, соответствующего изобретению, или любое соединение, которое, будучи введено реципиенту, способно образовывать (прямо или косвенно) соединение, соответствующее изобретению, или его метаболит или остаток, обладающие противовирусной активностью.

Предпочтительные эфиры соединений, соответствующих изобретению, независимо выбраны из следующих групп: (1) эфиры карбоновой кислоты, получаемые этерификацией 2'-, 3' - и/или 5'- гидроксильных групп, в которых некарбонильная группа остатка карбоновой кислоты эфирной группировки выбрана из нормальных или разветвленных алкила (например, н-пропила, трет-бутила или н-бутила), алкоксиалкила (например, метоксиметила), аралкила (например, бензила), арилоксиалкила (например, феноксиметила), арила (например, фенила, возможно замещенного, например, галогеном, С_1-4алкилом или С₁₄алкоксилом или аминогруппой); (2) сульфатные эфиры, такие как алкил- или аралкилсульфонил (например, метансульфонил); (3) эфиры аминокислот (например, L-валил или L-изолейцил); (4) фосфонатные эфиры и (5) моно-, ди- или трифосфатные эфиры. Фосфатные эфиры могут быть далее этерифицированы, например, C_1-20 спиртом или его реакционноспособным производным, или 2,3- ди(С_6-24)ацилглицерином.

В таких эфирах, если не обусловлено иное, любая присутствующая алкильная группа преимущественно содержит от 1 до 18 атомов углерода, в частности от 1 до 6, более конкретно от 1 до 4 атомов углерода. Любая циклоалкильная группа таких эфиров содержит преимущественно от 3 до 6 атомов углерода. Любая арильная группа, присутствующая в таких эфирах, преимущественно содержит фенильную группу.

К предпочтительным эфирам карбоновых кислот, соответствующим изобретению, относятся ацетатные, ацетобутиратные и валериатные эфиры. Среди аминокислотных эфиров особенно предпочтителен L-валиновый эфир.

Любое упоминание любого из вышеописанных соединений подразумевает его фармацевтически приемлемые соли.

Фармацевтически приемлемые соли включают соли органических карбоновых кислот, таких как аскорбиновая, уксусная, лимонная, молочная, винная, яблочная, малеиновая, изэтионовая, лактобионовая, п-аминобензойная и янтарная кислоты; органических сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая и п-толуолсульфоновая, и неорганических кислот, таких как соляная, серная, фосфорная, сульфаминовая и пирофосфорная. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) могут быть использованы в терапии. Однако соли кислот и оснований, которые фармацевтически неприемлемы, также могут найти применение, например, при приготовлении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Изобретение охватывает все соли, не зависимо от того, получены ли они из фармацевтически приемлемой кислоты или основания.

Предпочтительны соли соляной, серной, уксусной, янтарной, лимонной и аскорбиновой кислот.

Для лечения упомянутых выше заболеваний и состояний вышеупомянутые соединения, соответствующие изобретению, и их фармацевтически приемлемые производные могут быть использованы в сочетании с другими терапевтическими средствами. В соответствии с изобретением комбинированная терапия включает введение, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного и, по меньшей мере, одного другого фармацевтически активного ингредиента.

Активные ингредиенты и фармацевтически активные агенты можно вводить одновременно в том же или ином фармацевтическом препарате или в любой последовательности. Количества активных ингредиентов и фармацевтически активных агентов и выбор времени их введения следует выбирать так, чтобы достичь желаемого комбинированного лечебного эффекта. При комбинированной терапии предпочтительно вводить одно соединение, соответствующее изобретению, и один из агентов, перечисленных ниже.

Примерами таких вспомогательных терапевтических средств могут служить средства, эффективные при лечении вирусных инфекций или связанных с ними состояний, такие как (1 альфа, 2 бета, 3 альфа)-9-[2,3- бис(гидроксиметил)циклобутил] гуанин [(-)BHCG, SQ-34514] , оксетаноцин-G(3,4-бис-(гидроксиметил)-2-оксетанозил)гуанин, ациклические нуклеозиды (например, ацикловир, валацикловир, фамцикловир, ганцикловир, пенцикловир), фосфонаты ациклических нуклеозидов (например, (S)-1-(3-гидрокси-2-фосфонил- метоксипропил)цитозин (ГФМЦ), ингибиторы рибонуклеотидной редуктазы, такие как 2-ацетилпиридин 5-[(2- хлоранилино)тиокарбонил)тиокарбонгидразон], 3'-азидо-3'-деокси- тимидин, другие 2',3'-дидеоксинуклеозиды, такие как 2',3'-дидеоксицитидин, 2',3'-дидеоксиаденозин и 2',3'-дидеоксиинозин, 2',3'-дидегидротимидин, ингибиторы протеазы, такие как Н-тpeт-бутилдeгидpo-2-[-2(R)-rидpoкcи-4- фeнил-3(S)] -[[N-(2-xинoлилкapбoнил)-L-аспаргинил] бутил]-(4аS, 8аS)- изохинолино-3(S)-карбоксамид (Ro 31-8959), аналоги оксатиоланнуклеозида, такие как (-)-цис-1-(2-(гидроксиметил)-1,3- оксатиолано-5-ил)-цитозин (ЗТС) или цис-1-(2-(гидроксиметил)-1,3- оксатиолано-5-ил)-5-фторцитозин (FTC), 3'-деокси-3'-фтортимидин, 5-хлор-2',3'-дидеокси-3'-фторуридин, (-)-цис-4-[2-амино-6- (циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил] -2-циклопентен-1 -метанол, рибавирин, 9-[4-гидрокси-2-(гидроксиметил)бут-1-ил-]-гуанин (H2G), тат ингибиторы, такие как 7-хлор-5-(2-пиррил)-3Н-1,4- бензодиазепино-2(Н)-он (Ro5-3335) или 7-хлор-1,3-дигидро-5-(1Н- пиррол-2-ил)-3Н-1,4-бензодиазепино-2-амин (Ro24-7429), интерфероны, такие как (--интерферон, ингибиторы почечных выделений, такие как пробеницид, ингибиторы переноса нуклеозидов, такие как дипиридамол; пентоксифиллин, N-Ацетилцистеин (NAC), Процистеин, (--трихосантин, фосфономуравьиная кислота, а также иммуномодуляторы, такие как интерлейцин II или тимозин, факторы стимуляции колоний макрофага гранулоцитов, эритропоэтин, растворимый CD₄ и его производные, полученные путем генной инженерии, или ингибиторы обратной транскриптазы, такие как невирапин (BI-RG-587), ловирид (--АРА) и делавуридин (ВНАР) и фосфономуравьиная кислота.

При комбинированной терапии более предпочтительно вводить один из вышеперечисленных агентов и композицию соединений из предпочтительных или наиболее предпочтительных подгрупп соединений формулы (I), как описано выше. Наиболее предпочтительно при комбинированной терапии использовать один из вышеупомянутых агентов совместно с одним из соединений формулы (I), конкретно указанных здесь.

Соединения, соответствующие изобретению, называемые здесь также активными ингредиентами, с терапевтическими целями можно вводить любым подходящим путем, включая оральные, ректальные, назальные, местные (включая трансдермальное, трансбуккальное и подъязычное), вагинальные и парентеральные (включая введение подкожное, внутримышечное, внутривенное, внутрикожное и интравитеральное). Целесообразно выбирать предпочтительный путь в зависимости от состояния и возраста пациента, вида инфекции и выбранного активного ингредиента.

В общем случае доза для каждого из вышеупомянутых состояний должна быть в пределах от 0,01 до 250 мг на кг массы тела реципиента (например, человека) в день, предпочтительно от 0,1 до 100 мг, более предпочтительно от 0,5 до 30 мг, в частности от 1 до 20 мг на кг массы тела в день. (Если не обусловлено иное, все массы активного ингредиента вычисляют для соединения основной формулы (I); для солей и эфиров этого соединения массы следует увеличивать пропорционально). Желаемую дозу предпочтительно разбить на две, три, четыре, пять, шесть или более поддоз, вводимых через соответствующие интервалы в течение дня. В некоторых случаях желаемую дозу можно вводить не каждый день. Эти поддозы можно вводить в виде единиц дозировки, например, содержащих от 10 до 1000 мг или от 50 до 500 мг, предпочтительно от 20 до 500 мг и наиболее предпочтительно от 100 до 400 мг активного ингредиента на форму единицы дозировки.

В идеальном случае активный ингредиент следует вводить так, чтобы достичь его максимальной концентрации в плазме в пределах примерно от 0,025 до 100 мкМ, предпочтительно примерно от 0,1 до 70 мкМ, наиболее предпочтительно примерно от 0,25 до 50 мкМ. Этого можно достичь, например, внутривенной инъекцией 0,1-5%-го раствора активного ингредиента, при желании солевого, или при оральном введении в виде болюсов, содержащих примерно от 0,1 до 250 мг/кг активного ингредиента. Желаемый уровень в крови можно поддерживать непрерывным вливанием, получая таким образом примерно от 0,01 до 5,0 мг/кг/час, или разовыми вливаниями, содержащими активный ингредиент в количестве примерно от 0,4 до 15 мг/кг.

Хотя активный ингредиент можно вводит одиночно, его предпочтительно сформировать как фармацевтический препарат. Составы, соответствующие изобретению, содержат по меньшей мере один активный ингредиент, определенный выше, вместе с одним или более приемлемыми его носителями и, при желании, с другими терапевтическими препаратами. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и безвредности для пациента. В число препаратов входят пригодные для орального, ректального, назального, локального (включая черезкожное, транс-буккальное и подъязычное), вагинального, парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное, внутрикожное и внутривитреальное) введения. Препараты удобно готовить в виде форм единиц дозировки любыми способами, применяемыми в фармацевтике. Эти способы включают стадию ассоциирования активного ингредиента с носителем, который представляет один или более вспомогательных ингредиентов. Обычно составы готовят путем однородного и тесного ассоциирования активного ингредиента с жидким носителем или тонкодисперсным твердым носителем, или обоими с последующей формовкой при необходимости.

Композиции для чрезкожного введения могут быть представлены в виде отдельных накладок, приспособленных для длительного тесного контакта с эпидермисом реципиента. Такие накладки содержат активное соединение 1) в виде возможно забуференного водного раствора или 2) растворенным и/или диспергированным в клее, или 3) диспергированным в полимере. Подходящая концентрация активного соединения составляет примерно от 1 до 25%, предпочтительно примерно от 3 до 15%. Следует отметить возможность введения активного соединения с накладки электропереносом или ионофорезом, как это в общей форме описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Препараты для орального введения могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы, крахмальные облатки или таблетки, содержащих каждая определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в воде или иной жидкости или в виде водомасляной или масловодяной жидкой эмульсии. Активный ингредиент может быть также в виде болюса, сиропа или пасты.

Таблетка может быть изготовлена прессованием или формовкой, при желании, с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки изготавливают прессованием в соответствующей установке активного ингредиента в сыпучем виде, например в виде порошка или гранул, возможно в смеси со связующим веществом (например, повидоном, желатином, гидроксипропилметилцеллюлозой), смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, разрыхлителем (например, крахмальным гликоллатом натрия, структурированным повидоном, структурированной натрийкарбоксиметилцеллюлозой), поверхностно-активным или диспергирующим реагентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием в соответствующей установке смеси порошкообразного соединения с инертным жидким разбавителем. Таблетка может, при желании, иметь покрытие или надрезы; ее состав подбирают так, чтобы после приема обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента, используя для этого гидроксипропилметилцеллюлозу в различной пропорции, добиваясь этим нужного режима высвобождения. При желании, таблетки могут быть снабжены энтеросолюбильным покрытием, обеспечивающим высвобождение в кишечнике, а не в желудке.

Составы, предназначенные для локального введения во рту, включают лепешки, содержащие активный ингредиент с корригентом, обычно сахарозой с аравийской камедью или трагакантом, пастилки с активным ингредиентом в инертной основе, такой как желатин с глицерином или сахароза с аравийской камедью, и полоскания для рта, содержащие активный ингредиент с подходящим жидким носителем.

Составы для ректального введения могут быть в виде суппозитория на подходящей основе, содержащей, например, масло какао или салицилат.

Составы для вагинального введения могут быть изготовлены в виде пессариев, тампонов, кремов, желе, паст, пен или спринцеваний, содержащих помимо активного ингредиента носители, применяемые в таких случаях.

Фармацевтические составы для ректального введения с твердым носителем наиболее предпочтительно изготавливать в виде дозированных суппозиториев. В качестве носителя можно использовать масло какао или другие вещества, обычно используемые для этой цели. Необходимую форму суппозиторию можно придать путем формования смеси активного ингредиента с размягченным или расплавленным носителем (носителями) с последующим охлаждением.

Составы для парентерального введения включают водные и неводные изотонические стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатический фактор и растворенные вещества, делающие состав изотоничным по отношению к крови предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие и сгущающие добавки. Составы могут быть представлены в единичных дозах или многодозных запечатанных упаковках, например ампулах или флаконах, и их можно хранить лиофилизированными, добавляя стерильный жидкий носитель, например воду для инъекций непосредственно перед использованием.

Растворы и суспензии для срочных инъекций могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток, подобных описанным выше.

Предпочтительная дозировка составов должна обеспечивать наличие в нем дневной дозы или единицы или дневной поддозы (как это было описано выше) активного ингредиента.

Очевидно, что помимо активных ингредиентов, указанных выше, составы, соответствующие изобретению, могут содержать другие обычно применяемые препараты, соответствующие данному составу, например составы для орального введения могут содержать такие добавки, как корригирующие и придающие сладость и густоту.

При получении соединений формулы (I) и их производных первый из предложенных способов удобно использовать для приготовления соединения формулы (I), где R является галогеном. Галогенизацию можно проводить обычным способом, например бромированием с использованием бромирующего агента, такого как N-бромсукцинимид (NBS), в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, или, предпочтительно, в 1,4 диоксане, подогретом до 60-150^oC, предпочтительно 100^oC.

Соединения формулы (I), в которых R обозначает -NR¹R², преимущественно получают из соединений формулы (II), в которых L обозначает атом галогена, такого как бром или хлор, реакцией с амином H-NR¹R². Реакцию преимущественно проводят при повышенной температуре, например 70-80^oC, в органическом растворителе, таком как этанол или диметилсульфоксид.

Защитные группы могут быть удалены обычными способами, хорошо известными специалистам в данной области.

Соединения формулы (II), в которых каждый из R³, R⁴ и R⁵ представляет гидроксильную группу, могут быть приготовлены, например, из соответствующего соединения формулы (II), в котором каждый из R³, R⁴ и R⁵ представляет защищенную гидроксильную группу.

Для R³, R⁴ и R⁵ могут быть использованы обычные защитные группы. Преимущественно могут быть использованы эфирные группы, такие как те, что описаны выше в отношении эфиров соединений формулы (I). Эти защитные группы можно удалить либо обычными способами, как, например, с использованием карбоната натрия в метаноле, либо используя ферменты, например ферменты печени свиньи. С другой стороны, R³, R⁴ и R⁵ могут иметь силильные защитные группы, такие как трет-бутилдифениловые, трет-бутилдиметиловые, триизопропропил-силильные группы, которые могут быть удалены путем использования подходящего источника фтора, например HF/Пиридина, H-Bu₄NF или Et₄NF, или циклического ацеталя или кеталя, такого как бензилидиновая или изопропилидиновая группы, которые могут быть удалены в кислотных условиях, с использованием, например, тозиловой кислоты и метанола.

С другой стороны, соединение формулы (II), где R³, R⁴ и R⁵ обозначают защищенные гидроксильные группы, может быть введено в реакцию с реагентом при таких условиях, что уходящая группа L будет преобразована в желаемую группу R одновременно с удалением защитной группы. Примерами таких реагентов могут служить циклопропиламин и другие первичные и вторичные амины при условии, что они достаточно нуклеофильны и не являются стерически заторможенными.

При получении заявленных соединений подходящим уходящим атомом или группой являются, например, атом галогена, такой как бром, или группа, такая как органо- (например, алкил) сульфоновая или органо- (например, алкил или аралкил) сульфатная, такие как метилсульфоновая (MeS(О)₂), метилсульфонатная (MeS(O)₂O) или тозилатная (4-MePhS(O)₂O) группа, подходящей уходящей группой в - или -положении может являться галоген (например, фтор, хлор или бром), алкил- или арилтио (например, фенилтио), или ариловая или алифатическая эфирная группа, такая как бензоат или ацетат.

Соединения формулы (I) и соединения формулы (II), в которых R и L определены выше, могут быть приготовлены с помощью реакции соединения формулы (V) с соединением формулы (IV) (где X эквивалентно R или L, определенным выше) (где каждый из R³, R⁴ и R⁵ обозначает гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу, a L¹ определен выше).

Реакцию между соединениями (IV) и (V) можно осуществить, используя кислоту Льюиса, такую как, например, триметилсилилтрифлат, тетрахлорид олова или трифторид бора, причем предпочтителен первый. Реакцию обычно проводят в апротонном растворителе при повышенной температуре, например в ацетонитриле при 15-30^oC или 1,2-дихлорэтане при 70-90^oC.

Для описанной выше процедуры соединение формулы (V) с целью улучшения растворимости преимущественно триметилсилилируют в положении N1, обрабатывая, например, триметилсилилхлоридом,