Способ получения гидрохлорида -амино-фенилмасляной кислоты (фенибута)
Патент 2146246
Авторы
Классы МПК
Способ получения гидрохлорида -амино-фенилмасляной кислоты (фенибута)
Реферат
Изобретение относится к способу получения гидрохлорида -амино--фенилмасляной кислоты (лекарственного препарата фенибут) путем восстановления водородом производных фенилкарбоновых кислот, причем в качестве производных фенилкарбоновых кислот используют замещенные -фенилпропионовые кислоты или их эфиры общей формулы С6H5-СН(R')-СН(R")-СОО(R'''), где R' = СН2NO2, CN; R" - Н, СООН; R''' = Н, СН3, C2H5, и гидрирование ведут в присутствии палладиевых катализаторов при температуре 20-75°С с последующей обработкой полученного продукта соляной кислотой. Технический результат - снижение количества стадий технологического процесса и повышение технологичности в целом. 1 з. п. ф-лы.
Изобретение относится к технологии органических соединений, а именно, к разработке нового способа получения гидрохлорида -амино-- фенилмасляной кислоты (медицинский препарат фенибут), который широко применяется как современный ноотропный препарат.
Имеется единственный способ получения вещества фенибут, который применяется в промышленном масштабе при производстве препарата на предприятии "Олайнфарм" (Гареев ГА., Свирская Л.Г., Химия нитрометана, Новосибирск, 1995 г.). Данный метод получения вещества фенибут принят в качестве прототипа. Процесс осуществляется следующим образом: 1) при взаимодействии бензальдегида и нитрометана в щелочной среде получают натриевую соль фенилнитроэтанола; 2) путем подкисления соляной кислотой полученной соли выделяют нитростирол; 3) при реакции нитростирола с малоновым эфиром в растворе металлического натрия в метаноле получают натриевую соль метилового эфира 4-нитро-2-карбометокси-3-фенилбутановой кислоты; 4) подкислением выделенной соли соляной кислотой получают соответствующий метиловый эфир; 5) при восстановлении водородом выделенного метилового эфира в автоклаве под давлением (5-10 кгс/см2) в присутствии никеля Ренея образуется 3-карбометокси-4-фенилпирролидон-2; 6) длительное кипячение (18 часов) очищенного пирролидона в соляной кислоте приводит к образованию вещества фенибут. Недостатком рассмотренного способа получения вещества фенибут является многостадийность и использование малотехнологичного металлического натрия. Целью изобретения является снижение количества стадий технологического процесса и повышение технологичности в целом. Поставленная цель достигается тем, что вещество фенибут получают путем гидрирования общедоступных -нитро- и - цианопроизводных - фенилмасляной кислоты или ее эфиров водородом в присутствии в качестве катализатора палладия на угле. Давление при гидрировании не требуется и его значение составляет от атмосферного до 1 ати (0,2 МПа), а температура гидрирования для поддержания примерно постоянной скорости реакции поддерживается в пределах 20-75oC. В качестве среды используют метиловый, этиловый или изопропиловый спирты. Продукт гидрирования ( -фенил-- бутиролактам, -амино-- фенилмасляная кислота) обрабатывается соляной кислотой, при этом происходит образование и очистка вещества фенибут. Таким образом, новый способ получения вещества фенибут характеризуется повышенной технологичностью и малостадийностью по сравнению с существующим. Он состоит из следующих основных стадий: 1) получение -нитро- или - цианопроизводных - фенилмасляной масляной кислоты или ее эфиров; 2) гидрирование соответствующего нитро- или цианопроизводного; 3) обработка продукта гидрирования соляной кислотой и выделение целевого продукта. Методики эксперимента Пример 1. В стальной реактор емкостью 170 мл, снабженный механической мешалкой, термометром и устройством подачи водорода, загружали 12,38 г (0,0555 моля) метилового эфира -нитро-- фенилмасляной кислоты, 9,29 г палладия на угле (4%), 130 мл этанола. Гидрирование вели при атмосферном давлении в течение 2-х часов до прекращения поглощения водорода. Температуру в ходе процесса постепенно поднимали с 20 до 45oC, обеспечивая примерно равную скорость гидрирования. Отфильтровали катализатор и использовали многократно для следующих операций. После удаления растворителя получали полукристаллическую массу весом 6,9 г (77,1% от теории). После очистки из диэтилового эфира (или из смеси толуол-гексан) получены белые кристаллы -фенил-- бутиролактама с Tпл. 75 - 76oC. Гидролиз -фенил-- бутиролактама осуществляли в разбавленной соляной кислоте при кипении последней при массовом соотношении компонентов 1:4 соответственно. Время кипения менее 12 часов. Выход гидрохлорида -амино-- фенилмасляной кислоты 75% от теории. После перекристаллизации из соляной кислоты с добавлением активированного угля получены белые кристаллы фенибута с Tпл. 195 - 196oC. В качестве эфиров -нитро-- фенилмасляной кислоты и -циано-- фенилпропионовой кислоты используют метиловый и этиловый эфиры. Процесс гидрирования -нитро-- фенилмасляной кислоты, а также - цианопроизводных - фенилпропионовой кислоты или ее эфиров осуществляли в тех же условиях следующим образом. Пример 2. В стальной реактор на 170 мл, снабженный мешалкой, термометром и системой подачи водорода, загружали 1,89 г (0,01 моль) метилового эфира -фенил-- цианопропионовой кислоты, 130 мл изопропилового спирта и 1,89 г 4%-ного палладия на угле (влажность 50%). Водород пропускали в течение 8 часов до прекращения поглощения (поглотилось чуть больше теоретического), постепенно повышая температуру с 35oC в начале до 75oC в конце процесса. После отделения катализатора и отгонки изопропилового спирта получали около 2 г полукристаллического вещества желтого цвета. После очистки из смеси эфира и гексана (или бензола и гексана) вещество выделено в кристаллическом виде. По данным элементного анализа, температуре плавления (75oC - 76oC) и ИК-спектру полученное вещество соответствует ( -фенил--бутиролактаму (- фенилпирролидону). Выход 80% от теории. Обработка полученного - фенилпирролидона соляной кислотой в вышеуказанных условиях приводит к образованию препарата фенибут. При использовании в качестве катализатора платины или никеля скелетного процесс осуществляется таким же образом.Формула изобретения
1. Способ получения гидрохлорида -амино--фенилмасляной кислоты (лекарственного препарата фенибут) путем восстановления водородом производных фенилкарбоновых кислот, отличающийся тем, что в качестве производных фенилкарбоновых кислот используют замещенные -фенилпропионовые кислоты или их эфиры общей формулы C6H5 - CH(R') - CH(R'') - COO(R'''), где R' = CH2NO2, CN; R'' = H, COOH; R''' = H, CH3, C2H5, и гидрирование ведут в присутствии палладиевых катализаторов при температуре 20 - 75oC с последующей обработкой полученного продукта соляной кислотой. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что давление гидрирования поддерживают в пределах 1 - 10 атм (лучше не выше 1,5 атм).