Триазоловые соединения или их фармакологически приемлемые соли и противогрибковая композиция

Триазоловые соединения или их фармакологически приемлемые соли и противогрибковая композиция

Реферат

 

Описываются новые триазоловые соединения обшей формулы I, где значения Аr¹, Аr², R⁰, R¹-R⁵, p, q, s, r, A указаны в п.1 формулы, проявляющие противогрибковую активность. Описывается также противогрибковая композиция на их основе. 2 с. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к 1,2,4-триазоловому соединению формулы (I), которое является особенно эффективным для лечения грибковых заболеваний человека и животных.

Предпосылки создания изобретения В публикации нерассмотренной японской патентной заявки (KOKAI) N Sho 61-85369 указывается, что соединение, аналогичное соединению настоящего изобретения, в котором часть молекулы, соответствующая части молекулы формулы -A-(CO)_p-(R²C=CR³)_q-(C=C)_r-(R⁴C=CR⁵)_s-Ar² в формуле (I), представляет алкильную, циклоалкилалкильную или циклоалкильную группу, обладает противогрибковой активностью.

Однако для разработки более эффективного противогрибкового средства авторами настоящего изобретения были проведены интенсивные исследования, в результате которых было получено соединение, обладающее прекрасной противогрибковой активностью.

Описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) где Ar¹ представляет фенильную группу или фенильную группу, имеющую 1-3 заместителя (где указанные заместители являются атомом галогена или трифторметильной группой); Ar² представляет фенильную группу, 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (где ароматическая гетероциклическая группа имеет по крайней мере один атом азота, кислорода или серы) либо фенильную группу, или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую 1-3 заместителя [где указанными заместителями являются: низшая алкильная группа; низшая алкокси-группа; атом галогена; низшая алкильная группа, замещенная атомом или атомами галогена; низшая алкокси-группа, замещенная атомом или атомами галогена; нитро-группа; циано-группа; группа -S(O)_mR⁶ (R⁶ представляет низшую алкильную группу, которая может быть замещена атомом или атомами галогена, а m равно 0, 1 или 2) или группу -NHCOR⁷ (где R⁷ представляет низшую алкильную группу), и где ароматическая гетероциклическая группа имеет по крайней мере один атом азота, кислорода или серы]; R⁰ представляет атом водорода или низшую алкильную группу; R¹ представляет низшую алкильную группу; R², R³, R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными и представляют атом водорода, низшую алкильную группу или низшую алкильную группу, замещенную атомом или атомами галогена, где q и/или s равно 2, а каждый из R², R³, R⁴ и R⁵ независимо представляет группу, которая может быть такой же или отличаться от других групп R², R³, R⁴ и R⁵ соответственно; n равно 0, 1 или 2; p равно 0 или 1; q, r и s равно 0, 1 или 2; A представляет 4-7-членную алифатическую карбоциклическую группу, содержащую 4-7 атомов углерода, или 4-7-членную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую по крайней мере один атом азота, кислорода или серы; или к его фармакологически приемлемой соли.

Вышеупомянутым атомом галогена является, например, атом фтора, хлора или брома, а предпочтительно атом фтора или хлора.

Низшей алкильной группой является, например, метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная или трет-бутильная группа, а предпочтительно метильная, этильная, пропильная или изопропильная группа.

Низшей алкокси-группой является, например, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси- или трет-бутокси-группа, а предпочтительно метокси-, этокси-, пропокси- или изопропокси-группа.

5- или 6-членной ароматической гетероциклической группой Ar² является, например, фурильная, тиенильная, пирролильная, пиразолильная, имидазолильная, оксазолильная, тиазолильная, пиридильная, пиримидильная или пиразильная группа, а предпочтительно фурильная, тиенильная, пирролильная или пиридильная группа.

4-7-членной алифатической карбоциклической группой, содержащей 4-7 атомов углерода и представленной A, является, например, циклобутановое, циклопентановое, циклогексановое или циклобутановое кольцо, а предпочтительно циклобутановое, циклопентановое или циклогексановое кольцо.

4-7-членной алифатической гетероциклической группой, имеющей по крайней мере один атом азота, кислорода или серы и представленной A, является, например, азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, гомопиперидиновое, оксэтановое, тетрагидрофурановое, тетрагидропирановое, тиэтановое, тетрагидротиофеновое, пентаметиленсульфидное, 1,4,5,6-тетрагидропиримидиновое, 1,3-диоксановое, 1,3-дитиановое, дигидроксазиновое, тетрагидроксазиновое, дигидротиазиновое или тетрагидротиазиновое кольцо, а предпочтительно азетидиновое, пиперидиновое, 1,3-диоксановое, 1,4,5,6-тетрагидропиримидиновое, тетрагидроксазиновое или 1,3-дитиановое кольцо.

Предпочтительным соединением формулы (I) является соединение, в котором: Ar¹ представляет дихлорфенильную, дифторфенильную, хлорфенильную, фторфенильную, (трифторметил)фенильную или фтор(трифторметил)фенильную группу; предпочтительно 2,4-дихлорфенильную, 2,4-дифторфенильную, 4-хлорфенильную, 4-фторфенильную, 4-(трифторметил)фенильную или 2-фтор-4-(трифторметил)фенильную группу; а особенно предпочтительно 2,4-дихлорфенильную, 2,4-дифторфенильную или 4-(трифторметил)фенильную группу; Ar² представляет фторфенильную, хлорфенильную, дифторфенильную, дихлорфенильную, (трифторметил)фенильную, (трихлорметил)фенильную, фтор-(трифторметил)фенильную, (дифторметокси)фенильную, (трифторметокси)фенильную, (2,2,2-трифторэтокси)фенильную, (1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенильную, (2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенильную, фтор-(2,2,3,3-тетрафторпропокси) фенильную, нитрофенильную, фтор-нитрофенильную, цианофенильную, хлор-цианофенильную, (метилтио)фенильную, (метилсульфинил)фенильную, (метилсульфонил)фенильную, (трифторметилтио)фенильную, (трифторметилсульфинил)фенильную, (трифторметилсульфонил)фенильную, хлорпиридильную, (трифторметил)пиридильную, (2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридильную, (трифторметил)фурильную, хлор-тиенильную или (трифторметил)тиенильную группу; предпочтительно 4-фторфенильную, 4-хлорфенильную, 2,4-дифторфенильную, 2,4-дихлорфенильную, 4-(трифторметил)фенильную, 4-(трихлорметил)фенильную, 2-фтор-4-(трифторметил) фенильную, 4-(дифторметокси)фенильную, 3-(трифторметокси)фенильную, 4-(трифторметокси)фенильную, 4-(2,2,2-трифторэтокси)фенильную, 4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенильную, 4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенильную, 2-фтор-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси) фенильную, 4-нитрофенильную, 2-фтор-4-нитрофенильную, 4-цианофенильную, 2-хлор-4-цианофенильную, 4-(метилтио)фенильную, 4-(метилсульфинил)фенильную, 4-(метилсульфонил)фенильную, 4-(трифторметилтио)фенильную, 4-(трифторметилсульфинил)фенильную, 4-(трифторметилсульфонил)фенильную, 6-хлор-3-пиридильную, 6-(трифторметил)-3-пиридильную, 5-хлор-2-пиридильную, 6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-3-пиридильную, 5-(трифторметил)-2-фурильную, 5-хлор-2-тиенильную или 5-(трифторметил)-2-тиенильную группу; а особенно предпочтительно 4-хлорфенильную, 4-(трифторметилтио)фенильную, 4-(трифторметилсульфонил)фенильную, 4-(трифторметил)фенильную, 4-(трифторметокси)фенильную или 4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенильную группу; R⁰ представляет атом водорода, метильную, этильную или пропильную группу; предпочтительно атом водорода, метильную или этильную группу; а особенно предпочтительно атом водорода или метильную группу; R¹ представляет метильную, этильную или пропильную группу, предпочтительно метильную или этильную группу; а особенно предпочтительно метильную группу; R², R³, R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными и представляют атом водорода, метильную, этильную, пропильную или трифторметильную группу; предпочтительно атом водорода, метильную или трифторметильную группу; а особенно предпочтительно атом водорода или трифторметильную группу; n равно 0, 1 или 2, а особенно предпочтительно 0; p равно 0 или 1, а особенно предпочтительно 0; q равно 0, 1 или 2, а особенно предпочтительно 1; r равно 0, 1 или 2, а особенно предпочтительно 0 или 1; s равно 0, 1 или 2, а особенно предпочтительно 1; A представляет циклобутановое, циклопентановое, циклогексановое, азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, тетрагидрофурановое, тетрагидропирановое, тетрагидротиофеновое, 1,3-диоксановое, 1,3-дитиановое, тетрагидроксазоновое или тетрагидротиазиновое кольцо; предпочтительно циклобутановое, циклогексановое, азетидиновое, пиперидиновое, 1,3-диоксановое, 1,3-дитиановое, тетрагидроксазиновое или тетрагидротиазиновое кольцо; а особенно предпочтительно циклогексановое, пиперидиновое, 1,3-диоксановое или 1,3-дитиановое кольцо.

Предпочтительным соединением (I) может быть, например, соединение, в котором Ar¹ представляет 4-хлорфенильную, 2,4-дифторфенильную, 2,4-дихлорфенильную или 4-(трифторметил)фенильную группу; R⁰ представляет атом водорода или метильную группу; R¹ представляет метильную группу; а часть молекулы, представленная формулой -S(O)_n-A-(CO)_p-(R²C=CR³)_q-(C=C)_r-(R⁴C=CR⁵)_s-Ar является группой, укзанной в таблице 1.

Предпочтительными соединениями в таблице 1 являются соединения, имеющие заместители 4, 6, 7, 13, 16, 18, 22, 25, 32, 36, 40, 43, 44, 47, 52, 53, 61, 63, 71, 76, 96, 107, 123, 127, 142, 174, 176, 177, 178, 181, 182, 183 и 186, а особенно предпочтительными соединениями являются: 2-(2,4-дифторфенил)-3-[[2-[2-[4-(трифторметил)фенил] винил]- 1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол (соединение, соответствующее примеру 2); 2-(2,4-дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [[2-[2-[4- (трифторметокси)фенил] винил]-1,3-диоксан-5-ил] тио]-2-бутанол (соединение, соответствующее примеру 11); 2-(2,4-дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)- 3-[[2-[4-[4- (трифторметил)фенил] - 1,3-бутадиен-1-ил]- 1,3-диоксан-5-ил] тио]-2-бутанол (соединение, соответствующее примеру 15); 2-(2,4-дифторфенил)-3- [[2-[4-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси) фенил] -1,3-бутадиен-1-ил] - 1,3-диоксан-5-ил] тио] - 1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2- бутанол (соединение, соответствующее примеру 16); 2-(2,4-дифторфенил)-3- [[2-[4-[4-(хлорфенил)-5,5,5-трифтор- 1,3- пентадиен-1,3-пентадиен-1-ил] - 1,3-диоксан-1-ил] тио]-1- (1H-1,2,4- триазол-1-ил)-2- бутанол (соединение, соответствующее примеру 18); 2-(2,4-дифторфенил)-3- [[1-[4-(трифторметокси) циннамоил] пиперидин-4-ил] тио] -1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2- бутанол (соединение, соответствующее примеру 21); 2-(2,4-дифторфенил)-3- [[1-[4-нитроциннамоил] пиперидин-4-ил] тио] -1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2- бутанол (соединение, соответствующее примеру 23); 2-(2,4-дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [[1-[5-[4- (трифторметокси) фенил] - 2,4-пентадиеноил] пиперидин-4-ил]тио]-2- бутанол (соединение, соответствующее примеру 24); 3-метил-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2- [4-(трифторметил)фенил]-3- [[2-[4-трифторметил)фенил]- 1,3-бутадиен-1-ил]-1,3- диоксан-5-ил]тио]-2- бутанол (соединение, соответствующее примеру 31); 2-(2,4-дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [[2-[4- (трифторметилтио) фенил]-1,3-бутадиен-1-ил]- 1,3-диоксан-5-ил]тио]-2- бутанол (соединение, соответствующее примеру 32); 3-[[2-[4-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси) фенил] -1,3-бутадиен-1-ил] - 1,3-диоксан-5-ил]тио]- 1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2- [4-(трифторметил) фенил] -2-бутанол (соединение, соответствующее примеру 33); 1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2- [4-(трифторметил)фенил] -3- [[2-[4-[4- (трифторметил) фенил] -1,3-бутадиен-1-ил]- 1,3-диоксан-5-ил]тио]-2- бутанол (соединение, соответствующее примеру 34); 2-(2,4-дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [[2-[4-[4- (трифторметилсульфинил) фенил]-1,3-бутадиен-1-ил]- 1,3-диоксан-5-ил]тио]-2- бутанол (соединение, соответствующее примеру 35); 2-(2,4-дифторфенил)- 1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [[4-[4- (трифторметил) фенил] -1,3-бутадиен-1-ил] -циклогексил] тио]-2- бутанол (соединение, соответствующее примеру 36); 2-(2,4-дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [[2-[6- [4-(трифторметил) фенил] -1,3,5-гексатриен-1-ил]- 1,3-диоксан-5-ил]тио]-2- бутанол (соединение, соответствующее примеру 37); 2-(2,4-дифторфенил)- 3-метил-1-(1H-1,2,4-триазол-ил)-3- [[2-[4-[4-(трифторметил) фенил]-1,3-бутадиен-1-ил]- 1,3-диоксан-5-ил] тио]-2- бутанол (соединение, соответствующее примеру 38); 2-(2,4-дифторфенил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3- [[2-[4-[4- (трифторметил) фенил] -1-бутен-3-ин-1-ил]- 1,3-диоксан-5-ил]тио]-2- бутанол (соединение, соответствующее примеру 39).

Триазоловое соединение (I) настоящего изобретения имеет по крайней мере два асимметрических атома углерода, а поэтому оно может существовать в виде оптических изомеров и диастереомеров. В случае оптических изомеров оба антипода могут быть получены общими методами оптического разрешения или асимметрического синтеза. Кроме того, диастереомеры могут быть разделены стандартными методами разделения, такими как фракционированная перекристаллизация и хроматография. Соединение (I) настоящего изобретения включает один из этих изомеров или их смеси.

Триазоловое соединение (I) настоящего изобретения может быть использовано в качестве противогрибкового агента непосредственно или в виде фармакологически приемлемой соли. Фармакологически приемлемой солью соединения (I) является, например, соль неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и азотная кислота; соль карбоновых кислот, таких как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, щавельная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота и яблочная кислота; соль сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота, а также соль аминокислот, таких как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота; при этом предпочтительной является соль карбоновых кислот.

Кроме того, соединения настоящего изобретения также включают гидрат соединения (I) и гидрат соли соединения (I).

Соединение (I) и его фармакологически приемлемая соль, полученные в соответствии с настоящим изобретением, обладают прекрасной противогрибковой активностью, и в случае, если соединение (I) и его фармакологически приемлемая соль используются в качестве противогрибкового агента, то они могут быть введены либо в том виде, в каком они были получены, либо в виде смеси, например, с подходящим фармакологически приемлемым эксипиентом или разбавителем как перорально, например в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропа, так и парентерально, например в форме препаратов для инъекций.

Указанные препараты могут быть получены известными методами с использованием добавок, таких как наполнители (например, производные сахаров, такие как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и сорбит; производные крахмала, такие как кукурузный крахмал, заваренный кипятком картофельный крахмал, -крахмал, декстрин и карбоксиметилированный крахмал; производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, низшая гидроксипропил-замещенная целлюлоза, кальций-содержащая карбоксиметилцеллюлоза и натрий-содержащая карбоксиметилцеллюлоза с мостиковой связью; аравийская камедь; декстрин; Pullulan; производные солей кремниевой кислоты, такие как летучий ангидрид кремниевой кислоты, синтетический силикат алюминия и магнийалюминат мета-кремниевой кислоты; фосфатные производные, такие как фосфат кальция; карбонатные производные, такие как карбонат кальция; и сульфатные производные, такие как сульфат кальция; связующие вещества (например, вышеуказанные наполнители, желатин; поливинилпирролидон и Макрогол); дезинтегрирующие агенты (например, вышеуказанные наполнители, химически модифицированные производные крахмала-целлюлозы, такие как натрийкросскармелоза, натрий-содержащий карбоксиметилированный крахмал и поливинилпирролидон с мостиковой связью); замасливатели (например, тальк; стериновая кислота и стеараты металлов, такие как стеарат кальция и стеарат магния; коллоидный кремнозем; воски, такие как пчелиный воск и спермацет; борная кислота; гликоль; карбоновая кислота, такая как фумаровая кислота и адипиновая кислота; карбоксилат натрия, такой как бензоат натрия; сульфаты, такие как сульфат натрия; лейцин; лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния; кремниевая кислота, такая как ангидрид кремниевой кислоты и гидрат кремниевой кислоты и производные крахмала, указанные выше при определении наполнителей); стабилизаторы (например, п-гидроксибензоаты, такие как метил и пропил парааминобензойной кислоты); спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт; хлорид бензалкония; фенолы, такие как фенол и крезол; тимерозал; уксусный ангидрид и сорбиновая кислота); корригенты (например, подслащивающие вещества; заквашивающие вещества и обычно используемые отдушки); суспендирующие агенты (например, полисорбат 80 и натрий-содержащая карбоксиметиловая целлюлоза); разбавители и растворители для препаратов (например, вода, этанол и глицерин). Хотя конкретная доза может варьироваться в зависимости от состояния и возраста пациента, однако, предпочтительно, если эта доза вводится от 1 до 6 раз в день в зависимости от состояния пациента; при этом в случае перорального введения ее нижний предел составляет 1 мг при каждом введении (предпочтительно 5 мг), а верхний предел составляет 2000 мг (предпочтительно 1000 мг) для взрослых; а в случае внутривенного введения нижний предел дозы составляет 0,1 мг при каждом введении (предпочтительно 0,5 мг), а верхний предел составляет 600 мг (предпочтительно 500 мг) для взрослых.

Из соединений формулы (I) настоящего изобретения соединение (Ia), в котором R⁰ представляет атом водорода, а n = 0, может быть получено в соответствии с нижеследующей реакционной схемой: (где Ar¹ и R¹ являются одинаковыми и определены выше, а R⁸ имеет формулу -A-(CO)_p-(R²C=CR³)_q-(C=C)_r-(R⁴C=CR⁵)_s-Ar, определенную выше). Более конкретно нужное соединение (Ia) получают посредством реакции эпоксидного соединения (2), описанного в публикации нерассмотренной японской патентной заявки (KOKA1) N Hei 2-191262 (июнь 27, 1990), с меркаптаном (3) или его уксуснокислым эфирным производным в основных условиях. Растворителем, используемым в данной реакции, является предпочтительно спирт, такой как метанол, этанол и пропанол; апротонный растворитель, такой как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и тетрагидрофуран. Однако, если реакцию проводят в вышеуказанном апротонном растворителе с использованием ацетилового производного, то в этом случае подходящими растворителями являются спирты или вода. В качестве основания в этой реакции могут быть использованы гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид лития, трет-бутоксид калия, гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия. Используемое количество составляет 0,1-2 молярных эквивалента на соединение (2). Меркаптан (3) или его уксуснокислотное производное (4) используют в 1-3 молярных эквивалентах. Реакцию осуществляют при температуре от комнатной до 100^oC в течение 2-10 часов. Соединение (Ia) может быть получено путем обработки реакционной смеси стандартными способами (маслообразный продукт, полученный путем экстракции органическим растворителем с последующим выпариванием растворителя, затем очищают с помощью колоночной хроматографии или перекристаллизации).

В частности, R⁸SH (3) или R⁸SAc (4), используемые в вышеуказанной реакции, могут быть получены способом, описанным ниже. Более конкретно соединение (3) или (4), в котором A в R⁸ представляет 1,3-диоксановое кольцо, а p = 0, может быть получено с использованием известного соединения (5) [см.: O. E. Van Lohuizen, P.E.Verkade, Rec. trav. chim., 78, 460 (1959)] в качестве исходного соединения в соответствии с нижеприведенной реакционной схемой (что касается реакционных условий и методов выделения в каждой стадии, то их описание см. в сравнительных примерах 3, 4, 5, 6 и 7): (где R², R³, R⁴, R⁵, Ar², q, r и s определены выше). Из ненасыщенных альдегидов (6), используемых в вышеописанной реакции, соединение (6a), в котором r = 0, может быть в основном получено посредством ненасыщенного сложного эфира (7a) в соответствии с нижеописанной схемой (что касается реакционных условий и способа выделения в каждой стадии, то их описание см. в сравнительных примерах 8, 9, 10, 20, 21, 22, 23, 33 и 49): (где R², R³, R⁴, R⁵, Ar², q и s определены выше, а DIBAL-H обозначает гидрид диизобутилалюминия).

Из вышеописанных альдегидов (6) соединение (6b), в котором r = 1 или 2, может быть в основном получено посредством ненасыщенного сложного эфира (7b) в соответствии с нижеописанной реакционной схемой (что касается реакционных условий и способа выделения, то их описание приводится в сравнительных примерах 44, 45, 46, 47 и 48): (где R², R³, R⁴, R⁵, q, r и s определены выше, а DIBAL-H обозначает гидрид диизобутилалюминия).

Кроме того, соединение (3b) или (4b), в котором A в R⁸ группы R⁸SH (3) или R⁸SAc (4) представляет 4-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу (азетидин, пирролидин, пиперидин, гомопиперидин), a p = 1, может быть получено в соответствии с нижеприведенной схемой (что касается реакционных условий и способа выделения в каждой стадии, то их описание приводится в сравнительных примерах 16 и 17): (где R², R³, R⁴, R⁵, q, r и s определены выше, t = 3, 4, 5 или 6, а Boc обозначает трет-бутоксикарбонил).

Хлорангидрид (10), используемый в вышеуказанной реакции, может быть получен путем обработки карбоновой кислоты, полученной путем щелочного разложения ненасыщенного сложного эфира (7a) или (7b), описанного выше, тионилхлоридом.

Из соединений настоящего изобретения, имеющих формулу (I), соединение (Ia), в котором R⁰ представляет атом водорода, а n = 0, может быть также получено в соответствии с нижеприведенной схемой: (где Ar¹, R¹ и R⁸ определены выше, а X представляет атом хлора, брома или йода, метансульфонилокси, бензолсульфонилокси или толуолсульфонилокси). Более конкретно нужное соединение (Ia) получают посредством реакции производного триазолилмеркаптоспирта (11), описанного в публикации нерассмотренной японской патентной заявки (KOKAI) N Hei 3-240778 (октябрь 28, 1991), с алкилирующим агентом (12) в присутствии основания. Растворителем, подходящим для этой реакции, является метанол, этанол, пропанол, бутанол, диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, ацетон, бензол, толуол, ксилол и т.п. Основанием, которое может быть использовано в данной реакции, является триэтиламин, диизопропилэтиламин, гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид лития, трет-бутоксид калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т. п. , при этом количество используемого основания составляет 1-3 молярных эквивалента, исходя из количества соединения (11). Алкилирующий агент (12) используют в количестве 1-3 молярных эквивалента. Температура реакции составляет от -50^oC до 100^oC, а время прохождения реакции составляет от 2 до 10 часов. Соединение (Ia) может быть получено путем обработки реакционной смеси стандартными способами (маслообразный продукт, полученный путем экстракции органическим растворителем с последующим выпариванием растворителя, очищают с помощью колоночной хроматографии или перекристаллизации).

Алкилирующий агент R⁸-X (12), используемый в вышеуказанной реакции, может быть получен в соответствии с нижеприведенной реакционной схемой. Соединение (12a), в котором A в R⁸ представляет 1,3-диоксановое кольцо, а p = 0, может быть получено, например, посредством реакции диолового соединения (13), полученного путем обработки вышеупомянутого соединения (5) кислотой в метаноле, с вышеуказанным ненасыщенным альдегидом (6) в кислотных условиях (сравнительные примеры 56 и 57): (где R², R³, R⁴, R⁵, Ar², q, r и s определены выше). Кроме того, соединение (12b), в котором A в R⁸ представляет 4-7-членную азот-содержащую гетероциклическую группу (азетидин, пирролидин, пипередин, гомопиперидин), а p = 1, может быть получено, например, посредством реакции соединения (14), полученного путем обработки вышеуказанного циклического аминового производного (8) соляной кислотой, с вышеуказанным хлорангидридом (10) в присутствии основания, такого как триэтиламин (где R², R³, R⁴, R⁵, Ar², q, r, s и t являются такими, как они были определены выше).

Из соединений настоящего изобретения, имеющих формулу (I), соединение (Ib), в котором R⁰ представляет атом водорода, n = 0, p = 0, а A представляет 1,3-диоксановое кольцо, может быть также получено в соответствии с нижеприведенной реакционной схемой: (где Ar¹, Ar², R¹, R², R³, R⁴, R⁵, p, q и r являются такими, как они были определены выше). Более конкретно нужное соединение (Ib) получают путем осуществления реакции вышеуказанного эпоксидного соединения (2) с тиоуксуснокислотным производным (15), полученным путем реакции вышеуказанного известного соединения (5) с тиоацетатом натрия в тех же самых условиях, в которых проводят реакцию соединений (2) и (4), в результате чего получают соединение (16), которое подвергают реакции деблокирования стандартным методом, таким как обработка кислотой, а затем полученное соединение (17) подвергают реакции с вышеуказанным альдегидным соединением (6). Реакцию соединения (17) с соединением (6) обычно осуществляют в кислотных условиях. Кислотой, которая может быть использована в данной реакции, является, например, хлористый водород, серная кислота, азотная кислота, трифторид бора, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота; при этом количество используемой кислоты составляет 1-2 молярных эквивалента в расчете на соединение (17). Альдегид (6) используют в 1-2 молярных эквивалента. В качестве растворителя используют апротонный растворитель, такой как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол, ксилол, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран. Реакцию осуществляют при температуре от 0^oC до точки кипения растворителя за период времени, составляющий от 2 до 10 часов. Хотя вода, продуцируемая в процессе реакции, может быть удалена путем азеотропной дистилляции, однако, в качестве дегидратирующего агента могут быть использованы молекулярные сита. Соединение (Ib) может быть получено путем нейтрализации реакционной смеси водным раствором бикарбоната натрия, а затем обработано в соответствии со стандартной техникой (маслообразный продукт, полученный путем экстракции органическим растворителем с последующим выпариванием растворителя, очищают с помощью колоночной хроматографии или перекристаллизации).

Из соединений настоящего изобретения, соединение (Ic), в котором R⁰ представляет атом водорода, n = 0, p = 1, а A представляет 4-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу (азетидин, пирролидин, пиперидин, гомопиперидин), может быть получено в соответствии с нижеследующей реакционной схемой: (где Ar¹, Ar², R¹, R², R³, R⁴, R⁵, q, r, s и t являются такими, как они были определены выше, а Boc обозначает трет-бутоксикарбонил). Более конкретно нужное соединение (Ic) получают с помощью реакции вышеуказанного эпоксидного соединения (2) с меркаптаном (18), полученным путем обработки вышеуказанного тиоуксуснокислотного производного (9) щелочью в тех же самых условиях, в которых проводилась реакция соединения (2) с соединением (3), в результате чего получают соединение (19), которое подвергают реакции деблокирования путем его обработки кислотой в соответствии со стандартной техникой, а затем полученное соединение (20) подвергают реакции с вышеуказанным хлорангидридом (10). Реакцию соединений (20) и (10) осуществляют в инертном растворителе, таком как бензол, толуол, метиленхлорид, хлороформ или тетрагидрофуран, в присутствии соответствующего основания стандартными методами (см. сравнительные примеры NN 13, 14, 18 и 19).

Из соединений настоящего изобретения формулы (I) соединение, в котором n = 1 или n = 2, может быть получено способом, описанным ниже. Более конкретно соединение (I), в котором n = 1, может быть получено путем окисления соединения (I), в котором n = 0, полученного вышеуказанным способом, в растворителе с использованием 1 эквивалента окисляющего агента, а соединение (I), в котором n = 2, может быть получено путем окисления этого соединения с использованием 2 или более эквивалентов окисляющего агента. Выбор конкретно используемого в данной реакции растворителя не имеет решающего значения при условии, что он не ингибирует реакцию и способен растворять исходные соединения до определенной степени; при этом предпочтительным растворителем является галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид и хлороформ. В качестве окисляющего агента может быть использована, например, перуксусная кислота и 3-хлорпербензойная кислота. Данную реакцию осуществляют при температуре 0-50^oC, а предпочтительно при комнатной температуре, обычно в течение периода времени от 30 минут до 2 часов. Соединение (I) (n = 1 или 2) может быть получено путем обработки реакционной смеси стандартными способами (после промывания реакционной смеси водным раствором бикарбоната натрия неочищенный продукт, полученный путем выпаривания растворителя, очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации).

Из соединений настоящего изобретения, имеющих формулу (I), соединение (Id), в котором R⁰ представляет низший алкил, а n = 0, может быть получено в соответствии с нижеследующей реакционной схемой: (где Ar¹, R⁰, R¹ и R⁸ являются такими, как они были определены выше). Более конкретно нужное соединение (Id) получают посредством реакции бромкетона (21), полученного в соответствии с методикой, описанной в публикации нерассмотренной японской патентной заявки (KOKAI), N Hei 7-2802 (6 янв. 1995), с вышеуказанным маркаптаном (3) или его уксуснокислотным производным (4) в щелочных условиях, и в результате этой реакции образуется тиоэфирное производное (22), которое затем подвергают реакции с йодидом триметилсульфоксония и 1,2,4-триазолом в присутствии основания. Растворителем, используемым в реакции соединения (21) с соединением (3) или (4), являются предпочтительно спирты, такие как метанол, этанол и пропанол, а в качестве основания могут быть использованы гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия и этоксид натрия. Растворителем, используемым в реакции превращения тиоэфирного производного (22) в (Id), являются предпочтительно спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол и трет-бутанол, и апротонные растворители, такие как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и тетрагидрофуран. В качестве основания в этой реакции могут быть использованы гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид лития, трет-бутоксид калия, гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия в количестве, составляющем 2-5 эквивалентов в расчете на количество соединения (22). Йодид триметилсульфоксония и 1,2,4-триазол используют в 1-2 молярных эквивалентах в расчете на количество соединения (22) соответственно. Реакцию проводят при температуре от комнатной до 100^oC в течение 2-10 часов. Соединение (Id) (n = 0) может быть получено путем обработки реакционной смеси стандартными методами (неочищенный продукт, полученный путем экстракции органическим растворителем с последующим выпариванием растворителя, очищают с помощью колоночной хроматографии или перекристаллизации). Из соединений (I) соединение (Ie), в котором n = 0, p = 0, а A представляет 1,3-диоксановое кольцо, может быть получено из соединения (23) (в котором R⁸ обозначает группу, представленную формулой: и которое является соединением (Id), полученным вышеописанным способом) через получение триола (24) в соответствии с нижеприведенной схемой: (где R⁰ представляет низший алкил, а Ar¹, Ar², R¹, R², R³, R⁴, R⁵, q, r и s определены выше). Реакционные условия в соответствующих стадиях реакции аналогичны реакционным условиям в реакции (16) ---> (17) ---> (I b).

Более подробно настоящее изобретение описано ниже в соответствующих примерах, сравнительных примерах, экспериментальных примерах в примерах получения препаратов, которые, однако, не должны рассматриваться как ограничение изобретения.

В частности, альдегидные соединения, используемые в примерах, были синтезированы методами, описанными в литературе и/или в цитатах, взятых из литературы (где литература указана в скобках). Альдегидные соединения, для которых литература не указана, являются коммерчески доступными, либо они могут быть получены известными методами, описанными в литературе, указанной в примерах в скобах, или в цитатах, взятых из указанной литературы, или методами, описанными в сравнительных примерах настоящего описания.

Наилучший вариант осуществления изобретения Пример 1 (2R,3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-[[транс-2-[(E)-1-метил-2-[4- (трифторметил)фенил]винил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-2-бутанол В 2 мл диметилформамида растворяли 166 мг (0,48 ммоль) транс-4-(ацетилтио)-2-[(E)-1-метил-2-[4-(трифторметил)фенил] винил] - 1,3-диоксана, как описано в сравнительном примере 7, а затем добавляли 110 мг (0,44 ммоль) (2R, 3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-метил-2-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил] оксирана и 0,15 мл (0,24 ммоль) 1,6 М раствора метилата натрия в метаноле в атмосфере азота и полученную смесь перемешивали в течение шести часов при температуре 55^oC. После охлаждения реакционную смесь разводили этилацетатом и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Маслообразное вещество, полученное путем отгонки растворителя, подвергали колоночной хроматографии на 15 г силикагеля, а затем элюировали гексаном/этилацетатом (2:1), в результате чего получали 180 мг (выход = 74%) целевого соединения в виде маслообразного вещества.

ЯМР-спектр (60 МГц, CDCl₃) млн.д.: 1,19 (3H, д, J = 7 Гц), 1,90 (3H, д, J = 1,5 Гц), 3,34 (1H, кв, J = 7 Гц), 3,0 - 3,9 (3H, м), 4,1 - 4,6 (2H, м), 4,80 (1H, д, J = 14 Гц), 4,94 (1H, с), 5,02 (1H, д, J = 1 Гц), 5,05 (1H, д, J = 14 Гц), 6,4 - 7,0 (3H, м), 7,1 - 7,6 (1H, м), 7,40 (2H, д, J = 9 Гц), 7,62 (2H, д, J = 9 Гц), 7,80 (2H, с).

Пример 2 (2R,3R)-2-(2,4-Дифторфенил)-3- [[транс-2-[(E)-2-[4-(трифторметил) фенил] винил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]- 1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2- бутанол Реакцию и обработку осуществляли способом, описанным в примере 1, с использованием (2R,3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-метил-2-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил] оксирана и транс-5-(ацетилтио)-2-[(E)-2-[4-(трифторметил)фенил] винил] -1,3-диоксана, в результате чего получали нужное соединение с выходом 70% (температура плавления = 73 - 75^oC).

Удельное вращение []²_D⁵= -73,8^o (с = 1,00, CHCl₃).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) млн.д.: 1,19 (3H, д, J = 7,3 Гц), 3,34 (1H, кв, J = 7,3 Гц), 3,43 (H, тт, J = 11,2, 4,6 Гц), 3,65 (1H, т, J = 11,2 Гц), 3,67 (1H, т, J = 11,2 Гц), 4,33 (1H, ддд, J = 11,2, 4,6, 2,0 Гц), 4,46 (1H, ддд, J = 11,2, 4,6, 2,0 Гц), 4,82 (1H, д, J = 13,8 Гц), 5,03 (1H, д, J = 13,8 Гц), 5,04 (1H, шир.с.), 5,14 (1H, д, J = 4,6 Гц), 6,25 (1H, дд, J = 15,8, 4,6 Гц), 6,7 - 7,8 (2H, м), 6,83 (1H, д, J = 15,8 Гц), 7,3 - 7,45 (1H, м), 7,49 (2H, д, J = 6,8 Гц), 7,58 (2H, д, J = 6,8 Гц), 7,79 (2H, с).

Пример 3 (2R, 3R)-3-[[Транс-4- [(E)-2-(4-хлорфенил)винил] циклогексил