Производные 4-фениламинотиазола, способы их получения и фармацевтическая композиция

Производные 4-фениламинотиазола, способы их получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Производные 4-фениламинотиазола формулы I, в которой R₁, R₂ -галоген, С_1-5-алкил, С_1-5-алкоксил, трифторметил; R₃ - Н; R₄- С_1-5-алкил; R₅ - С_1-5-алкил, циклоалкил; n = 0 или 1; R₆ - С_1-5-алкил, алкоксиалкил, циклоалкил; Z - нафтил или гетероароматическая или бензоконденсированная группа, содержащая 1 или 2 атома азота в качестве гетероатома, возможно замещенная 1-2 заместителями, выбранными из галогена, алкила, алкоксила, алкоксикарбонилалкила, карбоксиалкила, морфолинкарбонила, алкилкарбонила, диалкиламинокарбонилалкила или алкоксиалкоксила, их стереоизомеры или их соли обладают антагонистической активностью по отношению к фактору высвобождения кортикотропина. 5 с. и 7 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение касается новых разветвленных аминопроизводных тиазола и способа их получения. Новые производные тиазола обладают антагонистической активностью по отношению к фактору высвобождения кортикотропина (CRF) и, следовательно, могут использоваться как действующие начала в фармацевтических композициях.

Фактор высвобождения кортикотропного гормона (CRF) представляет собой пептид, последовательность которого из сорока одной аминокислоты охарактеризована Vale W. и др. в 1981 г. (Science, 213, 1394-1397 (1981)). CRF является основным эндогенным фактором, принимающим участие в регуляции гипоталамо-гипофизо-надпочечниковой оси (высвобождение адренокортикотропного гормона: ACTH) и ее патологиях, а также в проистекающих от этого депрессивных синдромах. CRF также провоцирует выделение - эндорфина, - липотропина и корикостерона.

Следовательно, CRF является физиологическим регулятором выделения адренокортикотропного гормона (ACTH) и более конкретно пептидов, происходящих от проопиомеланокортина (POMC). Хотя он локализован в гипоталамусе, CRF также широко распространен в центральной нервной системе (относящаяся к лимбу зона), в которой он играет роль нейротрансмиттера и/или нейромодулятора, независимо от его воздействий на гипоталамо-гипофизо-надпочечниковую ось.

Многочисленные эксперименты на животных показывают, что центральное введение CRF провоцирует разные анксиогенные эффекты, такие, как изменение поведения в целом: например неофобия, снижение сексуальной рецептивности, уменьшение потребления пищи и продолжительности сна у крыс. Интрацеребровентрикулярная инъекция CRF повышает возбуждение норадренергических нейронов голубого пятна, которое часто у животного ассоциируется с состоянием страха. В случае крысы центральное или периферическое введение CRF вызывает изменения опорожнения желудка, танзита через кишечник, экскреции фекалиев, выделения кислоты, а также оказывает эффект повышения давления. Специфическое участие CRF в этих эффектах выявляют путем использования пептидного антагониста, альфа-геликаля CRF (9-41) (ah-CRF), или специфических антител (Rivier J. и др. Science, 224, 889-891 (1984)); это позволяет подтвердить роль этого пептида в возникновении эндокринных расстройств и нарушений поведения, связанных со стрессом.

В самом деле, эти эксперименты показывают, что CRF играет значительную роль у человека в интеграции комплексных ответных реакций, наблюдаемых во время физиологического, психологического или иммунологического стресса, как в нейроэндокринном, висцеральном плане, так и в плане поведения (Morley J.E. и др., Endocrine Rewiew, 8, 3, 256-287 (1987); Smith M.A. и др., Horm.Res., 31, 66-71 (1989)). Кроме того, клинические данные свидетельствуют в пользу эффективного участия CRF в многочисленных нарушениях, проистекающих от состояния стресса (Gulley L.R. и др., J.Clin. Psychiatry, 54, 1 (дополнение), 16-19 (1993)), таких как: - существование теста с участием CRF (введение внутривенно) у человека позволяет показать изменение ответной реакции на уровне ACTH у пациентов, находящихся в состоянии депрессии (Breier A. и др., Am. J. Psychiatry, 144, 1419-1425 (1987)); - обнаружение гиперсекреции эндогенного CRF в случае некоторых патологий, например повышенное количество CRF в спинномозговой жидкости у пациентов неизлечимых, угнетенных или пораженных деменцией типа болезни Альцгеймера (Nemeroff C. B. и др., Science, 226, 4680, 1342-1343 (1984); Regul. Pept. , 25, 123-130 (1989)), или плотность рецепторов CRF, пониженная в коре головного мозга у самоубийц (Nemeroff C.B. и др., Arch.Gen.Psychiatry, 45, 577-579 (1988)); - дисфункция CRF-зависимых нейронов в случае тяжелых патологий также наводит на мысль, что имеют место болезни Альцгеймера, Паркинсона, хорея Гентингтона и боковой амиотрофический склероз (De Souza Е.В., Hospital Practice, 23, 59 (1988)).

Центральное введение CRF многочисленным видам животных создает поведенческие эффекты, подобные тем, которые появляются у человека в стрессовых ситуациях. При неоднократном воздействии такими эффектами могут быть различные патологии, такие как: усталость, гипертензия, нарушение работы сердца, изменение опорожнения желудка, экскреции фекалиев (колит, раздражительная ободочная кишка), изменение выделения кислоты, гипергликемия, запоздалое развитие, анорексия, неофобия, нарушения в сфере половой деятельности, иммуноподавляющее действие (воспалительные процессы, множественные инфекции и раковые заболевания) и различные психические расстройства (депрессия, нервная анорексия и беспокойство).

Интрацеребровентрикулярная инъекция стандартного пептидного антагониста ah-CRF предотвращает эффекты, создаваемые либо введением экзогенного CRF, либо при использовании агентов, вызывающих стресс (простой эфир, принуждение, шум, электрический шок, лишение алкоголика этилового спирта, хирургия), которые способны сами по себе индуктировать повышение содержания эндогенного CRF. Эти результаты подтверждаются изучением многочисленных молекул-антагонистов, структурно родственных CRF, и которые обладают более продолжительным периодом действия по отношению к ah-CRF (Rivier J. и др., J. Med.Chem., 36, 2851-2859 (1993); Menzaghi F. и др., Pharmacol.Exp.Ther., 269, 2, 564-572 (1994); Hernandez J.F. и др., J.Med.Chem., 36, 2860-2867 (1993)). Кроме того, предпочтительные исследования показывают, что трициклические антидепрессоры могут модулировать содержание CRF, а также число рецепторов CRF в коре головного мозга (Grigoriadis D. E. и др., Neuropsychopharmacology, 2, 53-60 (1989)). Также было показано, что бензодиазепиновые анксиолитические агенты способны инвертировать воздействие CRF (Britton К.Т. и др., Psychopharmacology, 94, 306, (1988)), причем полностью не разъясняется механизм действия этих веществ. Эти результаты говорят о возрастающей потребности в непептидных молекулах-антагонистах рецепторов CRF.

Также важно отметить три возможных последствия при состоянии хронического стресса, которые представляют собой иммунодепрессию, нарушения деторождения, а также появление диабета.

Уже известно большое количество производных 2-аминотиазола. В европейской заявке на патент 462264 описываются производные 2-аминотиазола, третичная аминогруппа которых в положении 2 содержит два заместителя, каждый из которых включает, по крайней мере, один гетероатом, образуя аминопроизводное. Эти соединения являются антагонистами фактора активации тромбоцитов (PAF-acether) и находят применение при лечении астмы, некоторых аллергических состояний или некоторых воспалительных состояний, сердечно-сосудистых заболеваний, гипертензии и различных почечных патологий, или же в качестве контрацептивных агентов. В заявке на патент Великобритании 2022285 описываются соединения, обладающие регулирующей активностью в отношении иммунного ответа и противовоспалительными свойствами. Речь идет о производных тиазола, замещенных в положении 2 вторичными аминогруппами.

Некоторые гетероциклические производные 2-ациламинотиазола описываются в европейской заявке на патент 432040. Эти соединения являются антагонистами холецистокинина и гастрина. Также известны производные 2-амино-4,5-дифенилтиазола, обладающие противовоспалительными свойствами (заявка на патент Японии 0175475). Также известны производные 2-амино-4-(4-гидроксифенил)тиазола в качестве промежуточных продуктов синтеза производных 2,2-диарилхроменотиазола (европейская заявка на патент 205069). В J.Chem.Soc.Perkin, Trans. I, 2, 147-153 (1984) и в J.Chem.Soc.Perkin, Trans.I, 2, 341-347 (1983) также описываются производные 2-(N-метил-N-бензиламино)тиазола.

В европейской заявке на патент 283390 в числе других производных тиазола описываются производные 2-(N-алкил-N-пиридилалкиламино) тиазола формулы: Эти производные, аминогруппа которых в положении 2 замещена неразветвленным пиридилалкильным радикалом, обладают, в частности, активностью, стимулирующей центральную холинергическую трансмиссию. Следовательно, их можно использовать в качестве агонистов мускариновых рецепторов и их можно применять при лечении расстройств памяти и старческого слабоумия.

Производные 2-аминотиазола, аминогруппа которых в положении 2 представляет собой третичную аминогруппу, содержащую разветвленный алкильный или аралкильный заместитель, описываются в европейском патенте 576350, как обладающие сродством к рецепторам CRF.

В патенте США 5063245 описывается антагонист CRF, обладающий микромолярной способностью in vitro. Из многочисленных заявок на патент, касающихся непептидных молекул, опубликованы, например, международные заявки NN 94/13643, 94/13644, 94/13661, 94/13676, 94/13677, 94/10333, 95/00640, 95/10506, 95/13372, 95/33727, 95/33750, 95/34563 или европейский патент 691128.

В настоящее время найдено, что некоторые разветвленные аминопроизводные тиазола, составляющие объект настоящего изобретения, обладают превосходным сродством по отношению к специфическим рецепторам CRF. Более того, учитывая их структуру, эти молекулы обладают хорошей диспергируемостью и/или растворимостью в растворителях или растворах, широко используемых в терапии, которая придает им улучшенную фармакологическую активность, а также позволяет легко получать пероральные и парентеральные галеновые формы.

Объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) в которой R₁ и R₂, одинаковые или разные, каждый, независимо друг от друга, означают атом галогена; гидроксиалкильный радикал с 1-5 атомами углерода; алкил с 1-5 атомами углерода; аралкил с 7 - 10 атомами углерода; алкоксил с 1-5 атомами углерода; трифторметил; нитрогруппу; цианогруппу; группу -SR, в которой R означает водород, алкил с 1-5 атомами углерода или аралкил с 7-10 атомами углерода; группу S-CO-R, в которой R означает алкил с 1-5 атомами углерода, или аралкил, в котором арильная часть содержит 6-8 атомов углерода и алкильная часть содержит 1-4 атома углерода; группу -COOR', в которой R' означает водород или алкил с 1-5 атомами углерода; группу -CONR'R'', где R' и R'' имеют указанное выше значение для R'; группу -NR'R'', где R' и R'' имеют указанное выше значение для R'; группу -CONRaRb или -NRaRb, в которых Ra и Rb вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членный гетероцикл; или группу -NHCO-NR'R'', где R' и R'' имеют указанное выше значение для R'; R₃ означает водород или имеет указанное выше для R₁ и R₂ значение; R₄ означает атом водорода; алкил с 1-5 атомами углерода; галоген; гидроксиметил; или формил; R₅ означает алкил с 1-5 атомами углерода; циклоалкил с 3-7 атомами углерода; циклоалкилалкил, в котором циклоалкильная часть содержит 3-7 атомов углерода, а алкильная часть содержит 1-5 атомов углерода; или алкенил с 5-6 атомами углерода; n означает нуль или единицу; R₆ означает алкил с 1-5 атомами углерода; алкоксиалкил, в котором алкильные части содержат 1-5 атомов углерода; циклоалкил с 3-7 атомами углерода; циклоалкилалкил, в котором циклоалкильная часть содержит 3-7 атомов углерода, а алкильная часть содержит 1-5 атомов углерода; циклоалкилоксиалкил, в котором циклоалкильная часть содержит 3-7 атомов углерода, а алкильная содержит 1-4 атома углерода; гидроксиалкилоксиалкил, в котором алкильные части содержат 2-10 атомов углерода; алкоксиалкилоксиалкил, в котором алкильные части содержат 3-12 атомов углерода; Z означает возможно замещенную би- или трициклическую ароматическую или гетероароматическую группу; их стереоизомеры и/или их соли присоединения.

Под би- или трициклической ароматической или гетероароматической группой понимают, в частности, би- или трициклическую арильную группу с 10-14 атомами углерода, или би- или трициклическую гетероарильную группу с 5-13 атомами углерода, включающую 1-5 гетероатомов, выбираемых среди азота, серы и кислорода; причем вышеуказанные группы предпочтительно выбирают из нафталина, хинолина, изохинолина, хиноксалина, хиназолина, циннолина, фталазина, 1,5-нафтиридина, 1,7-нафтиридина, индола, изоиндола, бензотиофена, бензофурана, бензимидазола, индана, индазола, хинолизина, пиридопиримидина, пирролопиримидина, пиразолопиримидина, причем вышеуказанные группы могут быть замещены.

Заместители группы Z выбирают предпочтительно из галогена, алкила с 1-3 атомами углерода, алкоксила с 1-3 атомами углерода, трифторметила, нитрогруппы; -NRdRe, где Rd и Re, независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1-3 атомами углерода; алкоксикарбонилалкила, карбоксиалкила, морфолинкарбонилалкила, алкилкарбонилалкила, диалкиламинокарбонилалкила или алкоксиалкоксила, в которых алкильные части содержат 1-3 атома углерода.

В настоящем описании алкильные или алкоксильные группы являются линейными или разветвленными.

Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются такие, в которых Z означает нафтильную или гетероароматическую группу, выбираемую из хинолила, изохинолила, хиназолила, хиноксалила, индолила, индазолила, причем указанные группы возможно замещены; a R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ "n" и R₆ имеют вышеуказанное в формуле (I) значение; один из их стереоизомеров и/или одна из их солей.

Предпочтительны такие соединения, в которых R₃ означает водород, R₄ означает метил, R₅ означает пропил, "n" означает нуль и R₁, R₂ и Z имеют указанное для формулы (I) значение, один из их стереоизомеров и/или одна из их солей.

Особенно предпочтительными являются соединения, в которых R₃ означает водород, R₄ означает метил, R₅ означает пропил, "n" означает 1, R₆ означает циклопропил и R₁, R₂ и Z имеют указанное для формулы (I) значение; один из их стереоизомеров и/или одна из их солей.

Также особенно предпочтительными являются соединения, в которых R₃ означает водород, R₄ означает метил, R₅ означает пропил, "n" означает 1, R₆ означает метоксиметил и R₁, R₂ и Z имеют указанное для формулы (I) значение; один из их стереоизомеров и/или одна из их солей.

В особенности предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых R₃ означает водород, R₄ означает метил, R₅ означает пропил, R₁ или R₂ означает галоген, алкил или алкоксил с 1-5 атомами углерода; "n", R₆ и Z имеют указанное для формулы (I) значение; один из их стереоизомеров и/или одна из их солей.

Также особенно предпочтительны следующие соединения: 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-[N-(1-(метоксиметил) -1-(нафт-2-ил)метил)-N-пропиламино]тиазол (пример 3), оксалат 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-[N-(6-метоксиизо-хинол- 5-ил)-N-пропиламино]тиазола (пример 4), оксалат 4-(2-хлор-4- метоксифенил)-5-метил-2-[N-(6-метилизохинол-5-ил)-N- пропиламино]тиазола (пример 5), 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-[N- (1-метоксикарбонилметилиндол-5-ил)-N-пропиламино]тиазол (пример 9), оксалат 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-[N-(6- метоксиизохинол-5-ил)-N-пропиламино]тиазола (пример 27), оксалат 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-[N-(6-хлоризохинол-5-ил)-N- пропиламино]тиазола (пример 29), оксалат 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-[N-(6-метоксиизохинол-5-ил)-N- пропиламино]тиазола (пример 31), 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-[N- (6-метоксинафт-2-ил)-N-пропиламино]тиазол (пример 34), оксалат 4-(2-хлор-4-трифторметилфенил)-5-метил-2-[N-(6- метоксиизохинол-5-ил)-N-пропиламино]тиазола (пример 37), хлоргидрат 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-[N-(2- этоксинафт-1-ил)-N-пропиламино]тиазола (пример 40), хлоргидрат 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-[N-(2,3-диметилнафт-1-ил) -N-пропиламино]тиазола (пример 44), хлоргидрат 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-[N-(6-бром-2-метоксинафт- 1-ил)-N-пропиламино]тиазола (пример 45), хлоргидрат 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-[N-(2,6- диметилнафт-1-ил)-N-пропиламино]тиазола (пример 46), хлоргидрат 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-[N-(1- (метоксиметил)-1-(нафт-2-ил)-N-пропиламино]тиазола (пример 53), хлоргидрат 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-[N-(1- (циклопропил)-1-(нафт-2-ил)метил)-N-пропиламино]тиазола (пример 61); один из их стереоизомеров и/или одна из их солей.

Соединения согласно изобретению в свободной форме обычно обладают основными свойствами. Однако в зависимости от природы некоторых заместителей они могут обладать кислотными свойствами.

Соли соединений формулы (I) с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями (когда это возможно) являются предпочтительными солями, но также те соли, которые могут обеспечить выделение соединений формулы (I), в частности их очистку или получение чистых изомеров, также входят в объем изобретения.

Из фармацевтически приемлемых кислот для получения аддитивных солей соединений формулы (I) можно назвать соляную, фосфорную, фумаровую, лимонную, щавелевую, серную, аскорбиновую, винную, малеиновую, миндальную, метансульфоновую, лактобионовую, глюконовую, глюкаровую, сукцинилсульфоновую, гидроксипропансульфоновую и т.д. кислоты.

Из фармацевтически приемлемых оснований для получения аддитивных солей соединений формулы (I), когда они обладают кислотными свойствами, можно назвать гидроксид натрия, калия, аммония и т.д.

Соединения согласно изобретению, а также промежуточные продукты получают хорошо известными специалисту способами, например согласно европейскому патенту 576350.

Реакционная схема 1 иллюстрирует способ получения, используемый для синтеза соединений формулы (I); приводимые в качестве примеров реакционные схемы 2, 3 и 4 иллюстрируют синтез отдельных соединений формулы (I) способами A, B и C.

Схемы 1-4 приведены в конце описания.

Синтез промежуточных соединений подробно описывается в разделе ПРИМЕРЫ ПРИГОТОВЛЕНИЯ; синтез соединений формулы (I) согласно изобретению описывается в разделе ПРИМЕРЫ, а также в ТАБЛИЦАХ I-IY,приведенных в конце описания.

Объектом настоящего изобретения также является способ получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что альфа-галогенированное, предпочтительно альфа-бромированное или альфа-хлорированное производное формулы (II): в которой R₁, R₂, R₃, Hal и R₄ имеют указанное для формулы (I) значение, вводят во взаимодействие либо с тиомочевиной (Способ B) формулы в которой R₆ и Z имеют указанное для формулы (I) значение, для получения соединения формулы (IV): в которой R₁, R₂, R₃, R₄, "n", R₆ и Z имеют указанное для формулы (I) значение, которое затем подвергают реакции алкилирования с получением соединения формулы (I), в частности с получением, когда Z означает азотсодержащий гетероцикл, такой как индол или индазол, либо моноалкилированных соединений, замещая предварительно реакционноспособный азот цикла защитной группой, предпочтительно типа тетрагидропиранила, либо диалкилированных соединений, осуществляя после удаления защитной группы из цикла полученного моноалкилированного соединения, алкилирование высвобожденного реакционноспособного азота, причем эти диалкилированные соединения в зависимости от природы второй алкильной группы могут приводить к диалкилированным продуктам, содержащим различные или идентичные алкильные группы, и причем в этом последнем случае эти соединения могут быть также получены прямо путем диалкилирования из соединения формулы (IV), в котором реакционноспособный азот гетероцикла не защищен; либо с тиомочевиной (Способ A) формулы: в которой R₅, "n", R₆ и Z имеют указанные для формулы (I) значения, для получения непосредственно соединения формулы (I); либо с тиомочевиной (Способ C) для получения аминотиазола формулы (V): в которой R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют указанное для формулы (I) значение, который затем при необходимости вводят во взаимодействие с альдегидом формулы HCO-Z для получения имина, который в свою очередь под действием магнийорганического соединения формулы R₆MgX (где X означает галоген) или литийорганического соединения формулы R₆Li приводит к получению соединения формулы (IV), которое подвергают алкилированию, например, путем обработки соединением формулы R₅X (где X означает удаляемую группу, такую как галоген) с целью получения соединения формулы (I), и при желании таким образом полученные соединения формулы (I) затем разделяют на их возможные стереоизомеры и/или подвергают солеобразованию для получения соответствующих солей.

Осуществляемые в вышеуказанном способе реакции алкилирования проводят в обычных условиях, известных специалисту, путем воздействия соответствующего алкилирующего агента, такого как, например, алкилгалогенид.

Производные формулы (II) могут быть получены из соответствующих негалогенированных кетонов формулы: либо путем воздействия брома в соответствующем органическом растворителе, таком как уксусная кислота, тетрахлорид углерода или диэтиловый эфир, либо путем воздействия четвертичных трибромидов аммония согласно способу, описанному в Bull. Chem.Soc. Japan, 60, 1159-1160 и 2667-2668 (1987), либо путем воздействия бромида двухвалентной меди в органическом растворителе, таком как смесь хлороформа с этилацетатом, согласно J.Org.Chem., 29, 3451-3461 (1964).

В качестве варианта соединения формулы (II) могут быть получены путем воздействия 2-бромпропионилбромида на замещенный бензол формулы: по реакции Фриделя-Крафтса.

Кетоны обычно являются известными или имеющимися в продаже продуктами. Эти соединения могут быть получены путем реакции Фриделя-Крафтса в присутствии кислоты Льюиса, согласно хорошо известным специалисту способам.

Производные тиомочевины формулы (IIIa) и (IIIb) получают из соединений формулы (VIa) и формулы (VIb): в которых Prot означает защитную группу, например бензоил, пивалоил или тетрагидропиранил, R₅, R₆, "n" и Z имеют указанные выше для формулы (I) значения, либо путем обработки основанием, используя предпочтительно гидроксид аммония, гидроксид натрия или гидразин, при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси, либо путем обработки кислотой, используя предпочтительно соляную кислоту.

Соединения формул (VIa) и (VIb) получают путем введения во взаимодействие согласно известным способам изотиоцианата, например бензоилизотиоцианата или пивалоилизотиоцианата, с соответствующими аминами HNXY формулы (VIIa) и формулы (VIIb): в которых Y означает где "n", R₆ и Z имеют указанное для формулы (I) значение, а X означает водород или R₅, имеющий указанное для формулы (I) значение.

Когда Z означает азотсодержащую гетероциклическую группу типа индола или индазола, используют Способ B, в котором блокируют реакционноспособный циклический азот, замещая его защитной группой типа тетрагидропиранила. После алкилирования экзо-азота 2-аминотиазольного производного можно осуществлять удаление защитной группы с защищенного азота гетероцикла путем обработки кислотой, предпочтительно соляной кислотой. Полученное соединение можно затем подвергнуть реакции нуклеофильного замещения при использовании галогенированных производных, таких как алкилбромиды или алкилиодиды, для получения соединения формулы (I). Hекоторые производные можно затем подвергнуть классическим реакциям, как например гидролиз сложноэфирной или нитрильной функции для получения кислот, реакция магнийорганического соединения с нитрильной группой для получения соответствующих кетонов. Активация кислотной функции либо в форме хлорангидрида кислоты, либо в форме активированного сложного эфира путем воздействия азотистого основания, такого как морфолин, позволяет получать соответствующие амиды.

Вторичные амины формулы (VIIa) получают из первичных аминов либо путем введения во взаимодействие с альдегидом где R'₅-CH₂- означает R₅, затем восстановления имина, например, с помощью NaBH₄, предпочтительно в этаноле или метаноле при комнатной температуре; либо путем введения во взаимодействие с галоидангидридом или ангидридом кислоты в органическом растворителе, выбираемом среди галогенированных углеводородов, таких как дихлорметан, в присутствии акцептора протонов, предпочтительно триэтиламина. Получаемый путем этой реакции амид затем восстанавливают с помощью гидрида, такого как литийалюминийгидрид, в органических растворителях типа диэтилового эфира.

Оба вышеописанных способа используют предпочтительно для получения соединений формулы (VIIa) в виде чистых энантиомеров из оптически чистых первичных аминов.

Другой способ получения соединений формулы (VIIa) состоит в конденсации кетона в котором Z и R₆ имеют указанное для формулы (I) значение, с амином R₅NH₂, где R₅ имеет указанное для формулы (I) значение, в обезвоживающей среде для получения соответствующего имина, который затем восстанавливают классическим способом с помощью гидрида металла, предпочтительно боргидрида натрия, или с помощью водорода в присутствии соответствующего катализатора. Во время реакции первичного амина с кетоном в обезвоживающей среде предпочтительно используют либо тетра-хлорид титана (TiCl₄), либо катализ с помощью п-толуолсульфокислоты.

Вышеуказанные соединения формулы (I) также включают соединения, в которых один или несколько атомов водорода или углерода, например те, которые находятся в R₄, в частности, когда этот радикал означает метил, заменены на их радиоактивный изотоп, например тритий или углерод-14. Такие меченые соединения пригодны для исследований в области метаболизма или фармакокинетики или же в биохимических опытах в качестве лигандов рецептора.

Соединения настоящего изобретения были объектом биохимических и фармакологических исследований. Они обладают очень ценными фармакологическими свойствами. Соединения согласно изобретению, в частности, в концентрациях ниже 10 мкмоль (0,01-10 мкмоль), смещают связь ¹²⁵I-CRF с его специфическими рецепторами, присутствующими в мембранах головного мозга человека (или трансфецированных клеток яичника китайского хомячка, экспрессирующих клонированный рецептор головного мозга человека) и/или головного мозга животных (крыса, мышь), по методу, описанному De Souza Е.В. (J.Neurosci., 7 (1), 88-100 (1987)).

Этот факт является удивительным и неожиданным, так как соединения со структурой, близкой к таковой соединений согласно изобретению, не смещают заметным образом связь ¹²⁵I-CRF.

CRF представляет собой нейропептид, который контролирует активность гипоталамо-гипофизо-надпочечниковой оси. Этот фактор является ответственным за ответные реакции эндокринной системы и в отношении поведения, связанные со стрессом.

Так, было показано, что CRF может модулировать поведение так же, как некоторые функции автономной нервной системы (G.F. Koob, F.E. Bloom, Fed. Proc. , 44, 259 (1985); M.R. Brown, L.A.Fisher, Fed.Proc., 44, 243 (1985)). Более конкретно CRF индуктирует выделение кортикотропина (ACTH), - эндорфинов и других пептидов, происходящих от проопиомеланокортина (A. Tazi и др., Regul. Peptides, 18, 37 (1987); M.R. Brown и др., Regul.Peptides, 16, 321 (1986); C.L. Williams и др., Am.J.Physiol., G 582, 253 (1987)).

Соединения согласно изобретению, следовательно, могут быть пригодны для регуляции секреции этих эндогенных веществ. Они находят свое применение, в частности, в качестве действующих начал лекарственных средств для уменьшения ответной реакции на стресс (поведение, эмоциональные состояния, желудочно-кишечные расстройства и сердечно-сосудистые нарушения, расстройства иммунной системы) и в более широком случае при патологиях, в которых принимает участие CRF, например психические расстройства, беспокойство, депрессия, нервная анорексия, нарушения половой активности и фертильности, болезнь Альцгеймера, или другие.

Полученные во время различных фармакокинетических исследований, осуществляемых при использовании соединений согласно изобретению, результаты показывают, что все эти соединения очень хорошо абсорбируются.

Эти исследования также показывают, что фармацевтические композиции, приготовленные при использовании продуктов формулы (I), могут абсорбироваться пищеварительным трактом, причем не требуется вводить слишком большие количества для использования в терапии человека. Соединения согласно изобретению, следовательно, пригодны для получения фармацевтических композиций, вводимых одинаково хорошо как парентерально, так и перорально.

Соединения согласно изобретению являются очень стабильными и, следовательно, особенно пригодны в качестве действующего начала лекарственных средств.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала эффективное количество соединения формулы (I) или одной из его фармацевтически приемлемых солей, возможно в сочетании с одним или несколькими соответствующими инертными эксципиентами.

В каждой разовой дозе действующее начало формулы (I) находится в количествах, соответствующих предусматриваемым суточным дозам. Обычно каждую разовую дозу подбирают в зависимости от дозировки и предусматриваемого пути введения, как например таблетки, желатиновые капсулы и тому подобное, пакетики с лекарством, ампулы, сиропы и аналогичные формы, капли, пластырь для введения через кожу или через слизистую оболочку таким образом, чтобы такая разовая доза содержала 0,5-200 мг действующего начала, предпочтительно 0,5-800 мг для введения ежедневно.

Соединения согласно изобретению также можно использовать в сочетании с другим действующим началом, необходимым для проведения желаемой терапии, таким как, например, анксиолитические средства, антидепрессанты или лекарственные средства, снижающие аппетит.

Соединения формулы (I) являются малотоксичными; их токсичность совместима с их использованием в качестве лекарственного средства для лечения расстройств и заболеваний, указанных выше.

Соединения формулы (I) можно вводить в фармацевтические композиции, которые вводят млекопитающим, в том числе и человеку, для лечения вышеуказанных заболеваний.

Таким образом, полученные фармацевтические композиции предпочтительно находятся в различных формах, таких как, например, растворы для инъекции или питья, драже, таблетки или желатиновые капсулы. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве действующего начала, по крайней мере, одно соединение формулы (I) или одну из его солей, особенно пригодны для профилактики или лечения заболеваний, связанных со стрессом, и более конкретно для лечения любых патологий, в которых принимает участие CRF, таких как, например, нейропсихиатрические расстройства как беспокойство, паника, фобии, ухудшения настроения, нарушения поведения, анорексия, булимия, гипергликемия, запоздалое развитие, нарушения сна и депрессии всех типов; болезнь Альцгеймера, Паркинсона; хорея Гентингтона; боковой амиотрофический склероз; сердечно-сосудистые нарушения; расстройства половой активности и фертильности; иммунодепрессия, иммуносупрессия и связанные с ними заболевания, такие как воспалительные процессы, множественные инфекции, раковые заболевания, ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз, так же как диабет; желудочно-кишечные расстройства и проистекающие от этого воспаления (раздражимость ободочной кишки; диареи); нарушения болевого восприятия, фибромиалгии, связанные или нет с нарушениями сна, усталость, мигрень; симптомы, связанные с лекарственной зависимостью или лишением приема лекарств.

Дозировку можно изменять в широких пределах в зависимости от возраста, массы и состояния здоровья пациента, природы и тяжести заболевания, а также от пути введения. Эта дозировка включает введение одной или нескольких доз около 0,5 - 200 мг в день, предпочтительно около 0,5-800 мг в день.

В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению для введения перорально, подъязычно, подкожно, внутримышечно, внутривенно, через кожу, через слизистую оболочку, локально или ректально действующее начало может вводиться в виде лекарственных форм в смеси с классическими фармацевтическими носителями, животным и в том числе людям. Соответствующие лекарственные формы включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновыне капсулы с лекарством, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии; подъязычные формы введения и формы введения через рот, формы введения покожно, внутримышечно, внутривенно, через нос или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.

Когда получают твердую композицию в виде таблеток, основное действующее начало смешивают с фармацевтическим эксципиентом, таким как желатина, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик или аналогичные продукты. Таблетки можно покрывать сахарозой или другими соответствующими веществами, или их можно обрабатывать таким образом, что они приобретают пролонгированную или замедленную активность и непрерывно высвобождают заданное количество действующего начала.

Препарат в виде желатиновых капсул с лекарством получают путем смешения действующего начала с разбавителем и внесения полученной смеси в мягкие или твердые желатиновые капсулы.

Препарат в виде сиропа или эликсира может содержать действующее начало вместе с подслащивающим, предпочтительно некалорийным средством, метилпарабеном или пропилпарабеном в качестве антисептика, а также с придающим вкус агентом и соответствующим красителем.

Диспергируемые в воде порошки или гранулы могут содержать действующее начало в смеси с диспергаторами или смачивателями или суспендирующими агентами, такими как поливинилпирролидон, а также с подслащивающими средствами или улучшающими вкус веществами.

Для ректального введения используют суппозитории, которые получают с помощью связующих, плавящихся при ректальной температуре, например масло какао или полиэтиленгликоли.

Для парентерального, внутриносового или внутриглазного введения используют водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы для инъекции, которые содержат фармакологически приемлемые диспергаторы и/или смачиватели, например пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Для введения через слизистую оболочку действующее начало может быть переведено в лекарственную форму в присутствии промотора, такого как соль желчной кислоты, гидрофильного полимера, такого как, например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, декстран, поливинилпирролидон, пектины, крахмалы, желатина, казеин, акриловые кислоты, эфиры акриловых кислот и их сополимеры, виниловые полимеры или сополимеры, виниловые спирты, алкоксиполимеры, полиэтиленоксиды, простые полиэфиры или их смеси.

Действующее начало также может выпускаться в форме микрокапсул, возможно с одним или несколькими носителями или добавками.

Действующее начало также может находиться в виде комплекса с циклодекстрином, например, в виде -,- или - циклодекстрина, 2-гидроксипропил -- циклодекстрина или метил- - циклодекстрина.

Нижеприводимые ПРИМЕРЫ, не ограничивающие объема охраны изобретения, иллюстрируют изобретение.

В различных ПРИМЕРАХ ПРИГОТОВЛЕНИЯ описываются способы синтеза различных промежуточных соединений, позволяющих получать соединения согласно изобретению. Эти промежуточные соединения получают хорошо известными специалисту способами.

Температуры плавления определяют по микроспособу Кофлера и выражают в г