Производные пиперазина и способ их получения

Производные пиперазина и способ их получения

Реферат

 

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим сильной противоопухолевой активностью, отвечающим общей формуле (I), где значения R₁ - R₇, A, Z, Y, Х указаны в п.1 формулы. Описывается также способ их получения. 3 с.п.ф-лы, 4 табл.

Настоящее изобретение относится к новым производным пиперазина общей формулы (I): в которой R₁ и R₂, независимо друг от друга, представляют собой водород, замещенный или незамещенный C₁-С₈ алкил, замещенный или незамещенный С₃-C₆ циклоалкил, замещенный или незамещенный C₂-C₈ ненасыщенный алкил, кетонную группу, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную C₁-C₄ алкокси, замещенную или незамещенную арилгидрокси, замещенную или незамещенную амино-группу, C₁-C₄ низшую сложноэфирную группу, C₁-C₄ низшую тиоэфирную группу, тиольную группу, замещенный или незамещенный карбоксил, эпокси, замещенную или незамещенную C₁-C₄ низшую тиоалкокси; либо R₁ и R₂ соединены друг с другом с образованием C₃-C₄ насыщенной или ненасыщенной цепочки; R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇, независимо друг от друга, представляют собой водород, галоген, гидрокси, нитро, C₁-C₄ низшую сложноэфирную группу, C₁-C₄ низший алкил, C₁-C₄ низший тиоалкил, замещенный или незамещенный С₃-С₆ циклоалкил, C₁-C₄ низшую алкокси, C₁-C₄ низшую тиоалкокси, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную низшую арилалкокси, замещенную или незамещенную низшую алкиламино-группу либо замещенный низшим алкилом или незамещенный карбамат; или две соседние группы из R₃, R₄, R₅ R₆ и R₇ связаны друг с другом с образованием 1,2-фенилена или 2,3-нафтилена; X представляет собой кислород, серу либо замещенную или незамещенную имино-группу; Y связан с положением 3- или 4- ароматической кольцевой части молекулы, в которой Y представляет собой кислород или группу -NR₈- (в которой R₈ имеет те же значения, что указаны выше для R₃); Z представляет собой гидрокси, C₁-С₄ низшую алкокси, C₁-C₄ низшую тиоалкокси, замещенную или незамещенную арилокси, C₁-C₄ низшую алкиламино, замещенную или незамещенную циклоамино-группу, содержащую 1-5 атомов азота; А представляет собой азот или -CH=; фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты таких производных и к способам их получения.

В приведенных выше определениях, термин "C₁-C₈ алкил" обозначает такую алкильную группу нормального или изо-строения, как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет.-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил, октил, 2-метилпентил и т.п.

C₂-C₄ низший алкил обозначает метил, этил, пропил, изо-пропил, н-бутил, изобутил или трет.-бутил.

Замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил обозначает такой замещенный или незамещенный циклоалкил, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, замещенный циклопропил, замещенный циклопентил, замещенный циклогексил и т.п.

C₁-C₄ низшая сложноэфирная группа обозначает карбоксильную группу, этерифицированную низшей алкильной группой.

Термин "C₁-C₄ низшая алкокси группа" обозначает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутилокси, изобутилокси, трет.-бутилокси группу или аналогичные группы.

C₁-C₄ низшая тиоалкокси обозначает метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, трет.-бутилтио группу или аналогичные группы.

C₁-C₄ низшая алкиламино обозначает метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино-группу или аналогичные группы.

Арилокси обозначает фенокси, замещенную фенокси-группу, нафтилокси или замещенную нафтилокси или аналогичные группы, Термин "циклоамино-группа, содержащая 1-5 атомов азота" обозначает пирролидинил, пирролинил, имидазолил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, пиперазинил или аналогичные группы.

Авторы настоящего изобретения в течение длительного времени проводили исследования, направленные на поиск соединений, обладающих повышенной противоопухолевой активностью, В результате этих исследований в настоящее время были окончательно установлены факты, свидетельствующие о том, что соединения настоящего изобретения, отвечающие общей формуле (I), и их соли присоединения кислот обладают не только значительными противоопухолевыми активностями, но и очень низкими токсичностями.

В соответствии с этим одна из целей настоящего изобретения состоит в разработке новых соединений общей формулы (I) и их солей присоединения кислот, обладающих не только высокими противоопухолевыми активностями, но и очень низкими токсичностями.

Другая цель настоящего изобретения заключается в создании способа получения соединений общей формулы (I) и их солей присоединения кислот.

Соединения настоящего изобретения могут быть смешаны с фармацевтически приемлемыми носителями с использованием известного способа с получением фармацевтических композиций, и такие фармацевтические композиции могут применяться для профилактики или лечения различных видов опухолей у людей или млекопитающих.

В связи с этим еще одна цель настоящего изобретения заключается в создании фармацевтических композиций, содержащих соединения общей формулы (I) или их соли присоединения кислот в качестве активных ингредиентов.

Кислоты, которые могут реагировать с соединениями общей формулы (I) с образованием солей присоединения кислоты, представляют собой фармацевтически приемлемые неорганические или органические кислоты; например, такие неорганические кислоты, как хлористоводородная кислота, бромноватая кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота; такие органические кислоты, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота; такие аминокислоты, как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, цистеин, цистин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, лизин, аргинин, тирозин, пролин; такие сульфоновые кислоты, как метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, толуолсульфокислота; или аналогичные соединения.

Носители, которые могут применяться для получения фармацевтических композиций, содержащих соединения общей формулы (I) в качестве активных ингредиентов, включают подслащивающее вещество, связующее вещество, растворяющий агент, средства для растворения, смачивающее вещество, эмульгатор, изотонический агент, адсорбент, деградирующий агент, антиоксидант, антисептики, замасливатель, наполнитель, отдушку и т. п. ; например, такие вещества, как лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, глицин, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, стеарин, стеарат магния, стеарат кальция, смешанный силикат магния и алюминия, крахмал, желатин, трагакантовая камедь, глицин, диоксид кремния, альгиновая кислота, альгинат натрия, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, агар, вода, этанол, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, хлористый натрий, хлористый калий, апельсиновая эссенция, клубничная эссенция, ваниль или аналогичные вещества. Ежедневная дозировка соединения формулы (I) может изменяться в зависимости от возраста, пола пациента и степени заболевания. Дневная дозировка в интервале 1,0 мг - 5,000 мг может применяться от одного до нескольких раз.

Соединения общей формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены по схеме I (см. в конце текста), в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, A, X, Y и Z имеют указанные выше значения, a Lie обозначает такую уходящую группу, как атом галогена, сульфонил или аналогичные фрагменты.

Описанный выше процесс включает реакцию соединения общей формулы (а) с агентом, поставляющим -С(= Х)-группу, в среде органического растворителя с получением соединения общей формулы (b) и последующую реакцию соединения общей формулы (b) с соединением общей формулы (с) с получением соединения общей формулы (I). Используемый агент, поставляющий -С(=Х)-группу, предпочтительно выбирать из 1,1-карбонилдиимидазола, 1,1-карбонилтиодиимидазола, фосгена, тиофосгена, карбонилдифеноксида, фенилхлорформиата или аналогичных соединений. Реакцию можно проводить в среде такого общепринятого органического растворителя, как например, тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил.

Кроме этого, такую реакцию предпочтительно проводить в присутствии такого сшивающего агента, как общепринятое неорганическое или органическое основание. К таким традиционным неорганическим или органическим основаниям, используемым в реакции, относятся гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, триэтиламин, пиридин, DBU и аналогичные соединения, причем можно использовать 1-1,5 эквивалента, предпочтительно 1-1,1 эквивалента такого соединения.

Такую реакцию можно проводить в интервале температур от 3^oC до точки кипения используемого растворителя, предпочтительно при 50-100^oC, в течение 5-48 часов, предпочтительно 10-24 часов.

Агент, поставляющий -С(= Х)-группу, может использоваться в количестве 1-1,5 эквивалента, предпочтительно 1-1,1 эквивалента, в расчете на исходное соединение.

Соединение общей формулы (I), в которой Y представляет собой -NR₈-, может быть получено в соответствии со схемой II (см. в конце текста), в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, A, X, Y и Z имеют указанные выше значения.

Соединение указанной выше общей формулы (Ib) может быть с успехом получено путем введения агента, поставляющего R₈, в соединение общей формулы (Ia).

Агент, поставляющий R₈, предпочтительно используемый в описанной выше реакции, представляет собой C₁-C₈ низший алкилгалоген, C₁-C₈ низший алкилсульфонат, замещенный или незамещенный С₃-С₈ циклоалкилгалоген, арилгалоген, замещенный или незамещенный С₃-С₈ циклоалкилсульфонат, арилсульфонат или аналогичные соединения.

К C₁-C₈ низшему алкилгалогену относятся метилхлорид, метилбромид, метилиодид, этилхлорид, этилбромид, этилиодид, пропилхлорид, пропилбромид, пропилиодид, бутилхлорид, бутилбромид, бутилиодид, пентилхлорид, пентилбромид, пентилиодид, этилбромацетат или аналогичные группы.

Термин "C₁-C₈ низший алкилсульфонат" обозначает метилсульфонат, этилсульфонат, пропилсульфонат, бутилсульфонат, пентилсульфонат или аналогичные группы.

Термин "замещенный или незамещенный С₃-С₈ циклоалкилгалоген" обозначает циклопропилхлорид, циклопропилбромид, циклопропилиодид, циклобутилхлорид, циклобутилбромид, циклобутилиодид, циклопентилхлорид, циклопентилбромид, циклопентилиодид, циклогексилхлорид, циклогексилбромид, циклогексилиодид, циклопропилметилхлорид, циклопропилметилбромид, циклопропилметилиодид, циклобутилметилхлорид, циклобутилметилбромид, циклобутилметилиодид, циклопентилметилхлорид, циклопентилметилбромид, циклопентилметилиодид, циклогексилметилхлорид, циклогексилметилбромид, циклогексилметилиодид или аналогичные группы.

Арилгалоген обозначает бензилхлорид, бензилбромид, бензилиодид, бензоилхлорид, бензоилбромид, бензоилиодид, толуилхлорид, толуилбромид, толуилиодид или аналогичные группы.

Термин "замещенный или незамещенный С₃-С₈ циклоалкилсульфонат" обозначает циклопропилсульфонат, циклобутилсульфонат, циклопентилсульфонат, циклогексилсульфонат, метилциклопропилсульфонат, метилциклобутилсульфонат, метилциклопентилсульфонат, метилциклогексилсульфонат или аналогичные группы.

Арилсульфонат обозначает бензилсульфонат, бензоилсульфонат, толуилсульфонат или аналогичные группы.

Более конкретно соединение общей формулы (Ia) может реагировать с алкилирующим агентом или арилирующим агентом в среде растворителя при температуре 25-80^oC в течение времени от 30 минут до 20 часов с образованием целевого соединения общей формулы (Ib).

Алкилирующий агент или арилирующий агент могут применяться в количестве 1,0-1,5 эквивалента.

В описанной выше реакции могут использоваться такие общепринятые органические растворители, как например, тетрагидрофуран, дихлорметан, ацетонитрил, диметилформамид.

Если в описанной выше реакции образуется какой-либо кислотный материал, то предпочтительно добавлять в качестве его акцептора любой основной материал с целью выведения кислотного материала из реакционной фазы. В качестве такого основного материала можно использовать гидроксид щелочного металла, гидроксид щелочноземельного металла, оксид щелочного металла, оксид щелочноземельного металла, карбонат щелочного металла, карбонат щелочноземельного металла, бикарбонат щелочного металла, бикарбонат щелочноземельного металла, например гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, оксид магния, оксид кальция, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат магния, бикарбонат магния, бикарбонат натрия, бикарбонат кальция или аналогичные соединения, либо органические амины.

Соединение общей формулы (а) описано в литературе (J. Med. Chem., 1992, 35, 3784, 3792) или может быть получено способом, аналогичным литературному.

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на следующие ниже примеры, которые не ограничивают сферу изобретения.

Соединения общей формулы (I) и формулы (Ib) получены в следующих ниже примерах в соответствии с описанным выше способом: где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, A, X, Y и Z имеют указанные выше значения.

ПРИМЕР 1. 1-[(5,6-Диметил-2-метоксипиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-(2-метилтиофенил) пиперазин: а) Фенил N-(5,6-диметил-2-метоксипиридин-3-ил)карбамат: 3-Амино-5,6-диметил-2-метоксипиридин (1,52 г, 0,01 моля) и фенилхлорформиат (1,56 г, 0,01 моля) растворяли в дихлорметане и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат: гексан = 1:6) с получением целевого соединения. Выход: 92%.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) : 2.18(3H, с), 2.36(3H, с), 4.00(3H, с), 7.31(5H, м), 8.07(1H, с).

b) 1-[(5,6-Диметил-2-метоксипиридин-3-ил)аминокарбонил] - 4-(2-метилтиофенил)пиперазин: Фенил N-(5,6-диметил-2-метоксипиридин-3-ил) карбамат (136 мг, 0,5 ммоля) и 1-(2-метилтиофенил)пиперазин (104 мг, 0,5 ммоля) растворяли в безводном тетрагидрофуране и добавляли DBU (76 мг, 0,5 ммоля). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении с целью удаления тетрагидрофурана. Концентрат очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1:2) с получением целевого соединения.

Выход: 59% Т.пл.: 167-169^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 2.21 (3H, с), 2.43(6H, с), 3.06 (4H, т), 3.68(4H, т), 4.09(3H, с), 6.89(1H, с), 7.06(1H, м), 7.14 (3H, с), 8.26(1H, с).

ПРИМЕР 2. 1-[(5,6-Диметил-2-метоксипиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-(2-изопропенилфенил)пиперазин: По методике, описанной в примере 1, проводили реакцию между фенил N-[5,6-диметил-2-метоксипиридин-3-ил)карбаматом и 1-(2- изопропенилфенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 62% Т.пл.: 139-140^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 2.20(3H, с), 2,21(6H, с), 3.10(4H,т), 3,64(4H, т), 3.84(3H, с), 5.07(1H, с), 5.13(1H, с), 6.64(1H, с), 6.98(1H, с), 7.04(3H, дд), 7.18(1H, д), 7.91(1H, с).

ПРИМЕР 3. 1-[(5,6-Диметил-2-метоксипиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-(2, 3, 5, 6-тетраметилфенил)пиперазин: По методике, описанной в примере 1, проводили реакцию между фенил N-(5,6-диметил-2-метоксипиридин-3-ил)карбаматом и 1-(2,3,5,6-тетраметилфенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 71% Т.пл.: 190-192^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 2.21(15H, с), 2.42(3H, с), 3.17(4H, т), 3.61(4H, т), 4.08(3H, с), 6.84(1H, с), 6.89(1H, с), 8.26(1H, с).

ПРИМЕР 4. 1-[(5-Этил-6-метил-2-метоксипиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (2-метилтиофенил)пиперазин: Тем же способом, что и в примере 1, проводили реакцию между фенил H-(5-этил-6-метил-2-метоксипиридин-3-ил)карбаматом и 1-(2-метилтиофенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 56% Т.пл.: 160-161 С Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 1.19(3H, т), 2.43(3H, с), 2.50(3H, с), 2.58(2H, кв), 3.07(4H, т), 3.69(4H, т), 4.15(3H, с), 6.93(1H, с), 7.06(1H, м), 7.14(3H, м), 8.35(1H, с).

Масс-спектр (EI) m/z: вычислено для C₂₁H₂₈N₄O₂ 400.1932, найдено 400,1925.

ПРИМЕР 5. 1-[(5-Этил-6-метил-2-метоксипиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-(2-изопропенилфенил)пиперазин: По методике, описанной в примере 1, проводили реакцию между фенил N-(5-этил-6-метил-2-метоксипиридин-3-ил)карбаматом и 1-(2- изопропенилфенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 51% Т.пл.: 185-187^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 1.18(3H, т), 2.21(3H, с), 2.42(3H, с), 2.56(2H, кв), 3.08(4H, т), 3.62(4H, т), 4.03(3H, с), 5.08(1H, с), 5.13(1H, с), 6.90(1H, с), 7.02(3H, м), 7.18(1H, д), 8.25(1H, с).

Пример 6. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (2, 3, 5, 6-тетраметилфенил)пиперазин: По методике, описанной в примере 1, проводили реакцию между фенил N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбаматом и 1- (2,3,5,6-тетраметилфенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 69% Т.пл.: 176-177^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 1.19(3H, т), 2.21(12H с), 2.44 (3H, с), 2.57(2H, кв), 3.17(4H, т), 3.62(4H, т), 4.06(3H, с), 6.84(1H, с), 6.9(1H, с), 8.30(1H, с).

ПРИМЕР 7. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-(3-тиофенил)пиперазин: По методике, описанной в примере 1, проводили реакцию между фенил N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбаматом и 1-(3- тиофенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 63% Т.пл.: 108-110^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 1.17(3H, т), 2.37(3H, с), 2.49(2H, кв), 3.28(4H, т), 3.60(4H, т), 3.98(3H, с), 6.87(4H, м), 6.98(1H, с), 8.18(1H, с).

ПРИМЕР 8. 1-[(2-Метокси-6-метил-5-пропилпиридин-3-ил) аминокарбонил] -4- (3, 5-диметоксифенил)пиперазин: Тем же способом, что описан в примере 1, проводили реакцию между фенил N- (2-метокси-6-метил-5-пропилпиридин-3- ил)карбаматом и 1-(3,5-диметоксифенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 67% Т.пл. 82-84^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 0.94(3H, т), 1.58(2H, м), 2.37(3Н, с), 2.49(2H, кв), 3.25(4H, т), 3.66(4H, т), 3.78(6H, с), 3.99(3H, с), 6.07(3H, м), 6.88(1H, с), 8.16(1H, с).

Масс-спектр (EI) m/z: вычислено для C₂₃H₃₂N₄O₁ 428.2423, найдено 428.2447.

ПРИМЕР 9. 1-[(2-Метокси-6-метил-5-пропилпиридин-3-ил) аминокарбонил] -4-(3,5-диметилфенил)пиперазин: Следуя методике, описанной в примере 1, проводили реакцию между фенил N-(2-метокси-6-метил-5-пропилпиридин-3-ил)-карбаматом и 1-(3,5-диметилфенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 64% Т.пл.: 145-146^oC Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃) : 0.95(3H, т), 1.59(2H, м), 2.29(6H, с), 2.41(3Н, с), 2.49(2Н, кв), 3.24(4Н, т), 3.67(4H, т), 3.98(3H, с), 6.59(3H, м), 6.89(1H, с), 8.17(1H, с).

Масс-спектр (EI) m/z: вычислено для С₂₃H₃₂N₄О₄ 428,2423, найдено 428,2385.

ПРИМЕР 10. 1-[(2-Метокси-6-метил-5-пропилпиридин-3-ил) аминокарбонил] -4-(3, 5-дифторфенил)пиперазин: Тем же способом, что описан в примере 1, проводили реакцию между фенил N-(2-метокси-6-метил-5-пропилпиридин-3- ил)карбаматом и 1-(3,5-дифторфенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 57% Т.пл.: 121-123^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 0.95(3H, т), 1.59(2H, м), 2.38(3H, с), 2.50(2H, кв), 3.29(3H, т), 3.66(3H, т), 4.00(3H, с), 6.28(1H, м), 6.36(2H, д), 6.87(1H, с), 8.17(1H, с).

ПРИМЕР 11. 1-[(2-Метокси-6-метил-5-пропилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4- (2-метоксифенил)пиперазин: По той же методике, что описана в примере 1, проводили реакцию между фенил N-(2-метокси-6-метил-5-пропилпиридин-3- ил)карбаматом и 1-(2-метоксифенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 71% Т.пл.: 109-110^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 0.95(3H, т), 1.59(2H, м), 2.37(3H, с), 2.49(2H, кв), 3.12(4H, т), 3.70(4H, т), 3.89(3H, с), 3.97(3H, с), 6.91(4H, м), 6.95(1H, с), 8.19(1H, с).

ПРИМЕР 12. 1-[(6-Этил-2-метокси-5-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил] -4- (3, 5-диметоксифенил)пиперазин: Следуя методике, описанной в примере 1, проводили реакцию между фенил N-(6-этил-2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-карбаматом и 1-(3,5- диметоксифенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 65% Т.пл.: 115-116^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 1.21(3H, т), 2.21(3H, c), 2.65 (2H, кв), 3.27(4H, т), 3.64(4H, т), 3.79(6H, c), 3.98(3H, c), 6.09(3H, м), 6.86(1H, c), 8.12(1H, c).

Масс-спектр (EI) m/z: вычислено для C₂₂H₃₀N₄O₄ 414.2267, найдено 414.2240.

ПРИМЕР 13. 1-[(6-Этил-2-метокси-5-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил] -4- (3, 5-диметилфенил)пиперазин: Тем же способом, что описан в примере 1, проводили реакцию между фенил N-(6-этил-2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-карбаматом и 1-(3,5-диметилфенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 61 % Т.пл.: 135-136^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 1.22(3H, т), 2.21(3H, с), 2.29 (6H, с), 2.65(2H, кв), 3.24(4H, т), 3.66(4H, т), 3.98(3H, c), 6.59(3H, м), 6.87(1H, с), 8.12(1H, с).

Масс-спектр (EI) m/z: вычислено для C₂₂H₃₀N₄O₂ 382.2368, найдено 382.2376.

ПРИМЕР 14. 1-[(6-Этил-2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (3-гидроксифенил)пиперазин: Тем же способом, что описан в примере 1, проводили реакцию между фенил N-(6-этил-2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-карбаматом и 1-(3-гидроксифенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 56% Т.пл.: 168-170^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 1.21(3H, т), 2.20(2H, с), 2.63(2H, т), 3.28(4H, т), 3.68(4H, т), 3.98(3H, с), 6.41(1H, д), 6.55 (1H, д), 6.84(1H, м), 6.87(1H, с), 7.13(1H, т), 8.10(1H, с).

Масс-спектр (EI) m/z: вычислено для С₂₀H₂₆N₄O₃ 370.2004, найдено 370.1992.

ПРИМЕР 15. 1-[(2-Метокси-5-метил-6-пропилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(3,5-диметоксифенил) пиперазин: По способу, описанному в примере 1, проводили реакцию между фенил N-(2-метокси-5-метил-6-пропилпиридин-3-ил)карбаматом и 1- (3,5-диметоксифенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 57% Т.пл.: 121-122^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 0.96(3H, т), 1.67(2H, м), 2.21 (3H, с), 2.58(2H, т), 3.26(4H, т), 3.68(4H, т), 3.79(6H, с), 3.97 (3H, с), 6.14(3H, м), 6.89(1H, с), 8.11(1H, с).

Масс-спектр (EI) m/z: вычислено для С₂₃H₃₂N₄O₄ 428.2423, найдено 428.2423.

ПРИМЕР 16. 1-[(2-Метокси-5-метил-6-пропилпиридин-3-ил) аминокарбонил] -4- (3, 5-диметилфенил)пиперазин: По методике, описанной в примере 1, проводили реакцию между фенил N-(2-метокси-5-метил-6-пропилпиридин-3-ил)карбаматом и 1-(3,5-диметилфенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 54% Т.пл.: 138-139^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 0.96(3H, т), 1.72(2H, м), 2.21(6H, с), 2.30. (3H, с), 2.59(2H, т), 3.28(4H, т), 3.76(4H, т), 3.97(3H, с), 6.70(3H, м), 6.87(1H, с), 8.11(1H, с).

Масс-спектр (EI) m/z: вычислено для С₂₃H₃₂N₄О₂ 396.2525, найдено 396.2432.

ПРИМЕР 17. 1-[(2-Метокси-5-метил-6-пропилпиридин-3-ил) аминокарбонил] -4- (3-гидроксифенил)пиперазин: Тем же способом, что описан в примере 1, проводили реакцию между фенил N-(2-метокси-5-метил-6-пропилпиридин-3-ил)карбаматом и 1-(3-гидроксифенил) пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 52% Т.пл.: 153-155^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 0.95(3H, т), 1.69(3H, м), 2.19 (3H, с), 2.59(2H, т), 3.22(4H, т), 3.68(4H, т), 3.97(3H, с), 6.42 (1H, д), 6.52(1H, д), 6.87(1H, с), 7.12(1H, т), 8.09(1H, с).

Масс-спектр (EI) m/z: вычислено для С₂₁H₂₈N₄О₃ 384.2161, найдено 384.2153.

ПРИМЕР 18. 1-[N-(2-Метокси-6,7-дигидро-5H-циклопента- [b] пиридин-3-ил) аминокарбонил] -4- (3,5-диметоксифенил) пиперазин: Тем же способом, что описан в примере 1, проводили реакцию между фенил N-(2-метокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b] пиридин-3- ил)карбаматом и 1-(3,5-диметоксифенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 59% Т.пл.: 143-144^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 2.10(2H, м), 2.87(4H, м), 3.12(4H, т), 3.70(4H, т), 3.78(6H, с), 4.00(3H, с), 6.08(3H, м), 6.90(1H, с), 8.24(1H, с).

ПРИМЕР 19. 1-[N-(2-Метокси-6,7-дигидро-5H-циклопента- [b] пиридин-3-ил) аминокарбонил] -4- (3,5-диметилфенил) пиперазин: Тем же способом, что описан в примере 1, проводили реакцию между фенил N-(2-метокси-6,7-дигидро-5H-циклопента-[b] пиридин-3- ил)карбаматом и 1-(3,5-диметилфенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 55% Т.пл.: 183-185^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 2.28(2H, м), 2.28(6H, с), 2.87 (4H, м), 3.22(4H, т), 3.67(4H, т), 4.00(3H, с), 6.57(3H, м), 6.89 (1H, с), 8.24(1H, с).

ПРИМЕР 20. 1-[(2-Метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3- ил) аминокарбонил] -4- (3,5-диметоксифенил)пиперазин.

Тем же способом, что описан в примере 1, проводили реакцию между фенил N-(2-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил)карбаматом и 1-(3, 5-диметоксифенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 54% Т.пл.: 161-163^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 1.75(2H, м), 1.84(2H, м), 2.67 (2H, т), 2.73(2H, т), 3.27(4H, т), 3.71(4H, т), 3.79(6H, с), 3.97(3H, с), 6.10(3H, м), 6.90(1H, с), 8.07(1H, с).

ПРИМЕР 21. 1-[(2-Метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3- ил) аминокарбонил] -4- (3,5-диметилфенил)пиперазин.

Тем же способом, что описан в примере 1, проводили реакцию между фенил N-(2-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил)карбаматом и 1-(3,5-диметилфенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 51% Т.пл.: 143-144^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 1.75(2H, м), 1.84(2H, м), 2.30(6H, с), 2.68(2H, т), 2.72(2H, т), 3.26(4H, т), 3.67(4H, т), 3.97(3H, с), 6.61(3H, м), 6.91(1H, с), 8.07(1H, с).

ПРИМЕР 22. 1-[(5, 6-Диметил-2-метоксипиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-(3,5-диметилфенил)пиперазин: Фенил N- (5, 6-диметил-2-метоксипиридин-3-ил)тиокарбамат (200 мг, 0,7 ммоля) и 1-(3,5-диметилфенил)пиперазин (154 мг, 0,7 ммоля) растворяли в безводном тетрагидрофуране и в полученную смесь добавляли DBU (106 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении с целью удаления растворителя. Полученный концентрат очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат:гексан = 1: 2) с получением целевого соединения.

Выход: 50% Т.пл.: 192-193^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 2.21(3H, с), 2.29(6H, с), 2.36(3H, с), 3.33(4H, т), 3.96(3H, с), 4.09(4H, т), 6.57(3H, м), 7.33(1H, с), 8.11(1H, с).

Масс-спектр (El) m/z: вычислено для C₂₁H₂₈N₄O₁S₁ 384.1983, найдено 384.1992.

ПРИМЕР 23. 1-[(5,6-Диметил-2-метоксипиридин-3-ил)аминотиокарбонил] -4- (3,5-дифторфенил)пиперазин: Следуя методике, описанной в примере 22, проводили реакцию между фенил N-(5,6-диметил-2-метоксипиридин-3-ил)тиокарбаматом и 1-(3,5-дифторфенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 47% Т.пл.: 60-62^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 2.21(3H, с), 2.36(3H, с), 3.39 (4H, т), 3.96(3H, с), 4.10(3H, т), 6.29(3H, м), 7.33(1H, с), 8.14 (1H, с).

ПРИМЕР 24. 1-[(5,6-Диметил-2-метоксипиридин-3-ил)амино- тиокарбонил] -4- (3-гидроксифенил)пиперазин: Тем же способом, что описан в примере 22, проводили реакцию между фенил N-(5,6-диметил-2-метоксипиридин-3-ил)тиокарбаматом и 1-(3-гидроксифенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 43% Т.пл.: 185-186^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 2.14(3H, с), 2.36(3H, с), 3.25(4H, т), 3.89(3H, с), 4.09(4H, т), 6.30(1H, д), 6.36(2H, м), 7.03 (1H, т), 7.48(1H, с), 8.56(1H, с).

ПРИМЕР 25. 1-[(2-Метокси-6-метил-5-пропилпиридин-3-ил) аминотиокарбонил] -4- (3,5-диметоксифенил)пиперазин: Тем же способом, что описан в примере 22, проводили реакцию между фенил N-(2-метокси-6-метил-5-пропилпиридин-3- ил)тиокарбаматом и 1-(3,5-диметоксифенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 55% Т.пл.: 143-144^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 0.93(3H, т), 1.66(2H, м), 2.17(3H, с), 2.65(2H, т), 3.38(4H, т), 3.79(6H, с), 3.98(3H, с), 4.15(4H, т), 6.11(3H, м), 7.43(1H, с), 8.25(1H, с).

ПРИМЕР 26. 1-[(2-Метокси-5-метил-6-пропилпиридин-3-ил) аминотиокарбонил] -4- (3,5-диметоксифенил)пиперазин: Следуя методике, описанной в примере 22, проводили реакцию между фенил N-(2-метокси-5-метил-6-пропилпиридин-3- ил)тиокарбаматом и 1-(3,5-диметоксифенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 52% Т.пл.: 183-184^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 0.98(3H, т), 1.72(2H, м), 2.17(3H, с), 2.62(2H, т), 3.39(4H, т), 3.79(6H, с), 3.96(3H, с), 4.19(4H, т), 6.15(3H, м), 7.42(1H, с), 8.08(1H, с).

Масс-спектр (EI) m/z: вычислено для С₂₃H₃₂N₄O₃S₁ 444.2195, найдено 444.2171.

ПРИМЕР 27. 1-[(2-Метокси-5-метил-6-пропилпиридин-3-ил) аминотиокарбонил] -4- (3, 5-диметилфенил)пиперазин: Тем же способом, что описан в примере 22, проводили реакцию между фенил N-(2-метокси-5-метил-6-пропилпиридин-3- ил)тиокарбаматом и 1-(3,5-диметилфенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 49% Т.пл.: 195-197^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 0.98(3H, т), 1.73(2H, м), 2.18 (6H, с), 2.34(3H, с), 2.62(2H, т), 3.47(4H, т), 3.96(3H, с), 4.01 (4H, т), 6.59(3H, м), 7.02 (1H, с), 7.99(1H, с).

Масс-спектр (EI) m/z: вычислено для C₂₃H₃₂N₄O₁S₁ 412.2296, найдено 412.2266.

ПРИМЕР 28. 1-[(2-Метокси-5-метил-6-пропилпиридин-3-ил) аминотиокарбонил] -4- (3-гидроксифенил)пиперазин: Тем же способом, что описан в примере 22, проводили реакцию между фенил N-(2-метокси-5-метил-6-пропилпиридин-3- ил)тиокарбаматом и 1-(3-гидроксифенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 48% Т.пл.: 160-162^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 0.98(3H, т), 1.72(2H, м), 2.22(3H, с), 2.61(3H, т), 3.31(4H, т), 3.95(3H, с), 4.10(4H, т), 6.45 (3H, м), 7.12(1H, т), 7.41(1H, с), 8.08(1H, с).

Масс-спектр (EI) m/z: вычислено для C₂₁H₂₈N₄O₂S₁ 400.1932, найдено 400.1969.

ПРИМЕР 29. 1-[N-(2-Метокси-6,7-дигидро-5Н-циклопента [b] пиридин-3-ил) аминотиокарбонил] -4- (3,5-диметоксифенил)пиперазин: Следуя методике, описанной в примере 22, проводили реакцию между фенил N-(2-метокси-6,7-дигидро-5H-циклопента-[b] пиридин-3- ил) тиокарбаматом и 1-(3,5-диметоксифенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 55% Т.пл.: 169-170^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 2.10(2H, м), 2.89(4H, м), 3.30(4H, т), 3.77(6H, с), 3.98(3H, с), 4.20(4H, т), 6.05(3H, м), 7.37(1H, с), 8.25(1H, с).

ПРИМЕР 30. 1-[N-(2-Метокси-6,7-дигидро-5H-циклопента- [b] пиридин-3-ил) аминотиокарбонил] -4- (3, 5-диметилфенил) пиперазин: Тем же способом, что описан в примере 22, проводили реакцию между фенил N-(2-метокси-6,7-дигидро-5H-циклопента [b] пиридин-3- ил) тиокарбаматом и 1-(3,5-диметилфенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 53% Т.пл.: 159-161^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 2.09(2H, м), 2.28(6H, с), 2.87(4H, м), 3.67(4H, т), 4.00(3H, с), 4.21(4H, т), 6.57(3H, м), 6.93(1H, с), 8.24(1H, с).

ПРИМЕР 31. 1-[(2-Метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3- ил) аминотиокарбонил] -4- (3,5-диметоксифенил)пиперазин: Следуя методике, описанной в примере 22, проводили реакцию между фенил N-(2-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил)тиокарбаматом и 1-(3,5-диметоксифенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 56% Т.пл.: 160-161^oC Спектр ¹H ЯМР(CDCl₃) : 1.77(2H, м), 1.83(2H, м), 2.70 (2H, т), 2.76(2H, т), 3.38(4H, т), 3.79(6H, с), 3.96(3H, с), 4.16 (4H, т), 6.12(3H, м), 7.45(1H, с), 8.03(1H, с).

ПРИМЕР 32. 1-[(2-Метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3- ил) аминотиокарбонил] -4- (3,5-диметилфенил)пиперазин: Тем же способом, что описан в примере 22, проводили реакцию между фенил N-(2-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3- ил)тиокарбаматом и 1-(3,5-диметилфенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 54% Т.пл.: 200-201^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 1.77(2H, м), 1.84(2H, м), 2.34(6H, с), 2.71(3H, т), 2.75(3H, т), 3.47(4H, т), 3.97(3H, с), 4.42 (4H, т), 6.35(3H, м), 6.91(1H, с), 7.91(1H, с).

ПРИМЕР 33. 1-[(5,6-Диметил-2-метиламинопиридин-3-ил) аминокарбонил] -4- (3, 5-диметоксифенил)пипераpин: Тем же способом, что описан в примере 1, проводили реакцию между фенил N-(5,6-диметил-2-метиламинопиридин-3-ил)карбаматом и 1-(3, 5-диметоксифенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 53% Т.пл.: 150-151^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 2.29(3H, с), 2.48(3H, с), 3.29(4H, т), 3.45(3H, с), 3.77(6H, с), 3.79(4H, т), 6.10(3H, м), 7.40 (1H, с).

ПРИМЕР 34. 1-[(5,6-Диметил-2-метиламинопиридин-3-ил) аминокарбонил] -4- (3, 5-диметилфенил)пиперазин: Тем же способом, что описан в примере 1, проводили реакцию между фенил N-(5,6-диметил-2-метиламинопиридин-3-ил) карбаматом и 1-(3,5-диметилфенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 52% Т.пл.: 160-162^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 2.30(9H, с), 2.48(3H, с), 3.31 (4H, т), 3.46(3H, с), 3.78(4H, т), 6.60(3H, м), 7.41(1H, с).

ПРИМЕР 35. 1-[(5-Этил-6-метил-2-метиламинопиридин-3- ил) аминокарбонил] -4- (3, 5-диметилфенил)пиперазин: Следуя методике, описанной в примере 1, проводили реакцию между фенил N-(5-этил-6-метил-2-метиламинопиридин-3-ил)-карбаматом и 1-(3,5-диметилфенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 56% Т.пл.: 143-145^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 1.22(3H, т), 2.28(6H, с), 2.52 (3H, с), 2.72(2H, кв), 3.29(4H, т), 3.45(3H, с), 3.78(4H, т), 6.59(3H, м), 7.41(1H, с).

ПРИМЕР 36. 1-[(2-Метиламино-6,7-дигидро-5H-циклопента [b] пиридин-3-ил) аминокарбонил] -4- (3, 5-диметоксифенил)пиперазин: Тем же способом, что описан в примере 1, проводили реакцию между фенил N-(2-метиламино-6,7-дигидро-5H-циклопента [b] пиридин- 3-ил) карбаматом и 1-(3,5-диметоксифенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 49% Т.пл.: 148-150^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 2.09(2H, м), 2.95(4H, м), 3.30(4H, т), 3.47(3H, с), 3.77(4H, т), 3.80(6H, с), 6.10(3H, м), 7.49(1H, с).

ПРИМЕР 37. 1-[(2-Метиламино-6,7-дигидро-5H-циклопента [b] пиридин-3-ил (аминокарбонил] -4- (3, 5-диметилфенил)пиперазин: Следуя методике, описанной в примере 1, проводили реакцию между фенил N-(2-метиламино-6,7-дигидро-5H-циклопента [b]пиридин- 3-ил)карбаматом и 1-(3,5-диметилфенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 48% Т.пл.: 105-187^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 2.14(2H, м), 2.29(6H, с), 2.95(4H, м), 3.32(4, т), 3.47(3H, с), 3.79(4H, т), 6.59(3H, м), 7.48 (1H, с).

ПРИМЕР 38. 1- {[5, 6-Диметил-2- (4'-трет. -бутоксикарбонил- пиперазинил) пиридин-3-ил] аминокарбонил}-4- (3, 5- диметоксифенил)пиперазин: Тем же способом, что описан в примере 1, проводили реакцию между фенил N- [5, 6-диметил-2- (4' -трет. -бутоксикарбонилпиперазинил) пиридин-3-ил] карбаматом и 1-(3,5-диметоксифенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 58% Т.пл.: 74-75^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 1.46(9H, с), 2.20(3H, с), 2.21 (3H, с), 2.90(4H, т), 3.20(4H, т), 3.55(4H, т), 3.65(4H, т), 3.98 (3H, с), 6.02(3H, м), 8.20(1H, с).

ПРИМЕР 39. 1- {[5, 6-Диметил-2- (4'-трет. -бутоксикарбонил- пиперазинил) пиридин-3-ил] аминокарбонил}-4- (3,5-диметилфенил)пиперазин: Следуя методике, описанной в примере 1, проводили реакцию между фенил N-[5,6-диметил-2-(4'-бутоксикарбонилпиперазинил) пиридин-3-ил] карбаматом и 1-(3, 5-диметилфенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 56% Т.пл.: 155-156^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 1.48(9H, с), 2.22(3H, с), 2.29 (6H, с), 2.35(3H, с), 2.95(4H, т), 3.25(4H, т), 3.57(4H, т), 3.67 (4H, т), 6.59(3H, м), 8.21(1H, с).

ПРИМЕР 40. 1-{[5-Этил-6-метил-2'-(4'-трет.-бутоксикарбонилпиперазинил) пиридин-3-ил] аминокарбонил}-4- 3,5-диметоксифенил)пиперазин: Тем же способом, что описан в примере 1, проводили реакцию между фенил N-[5-этил-6-метил-2-(4'-трет. -бутоксикарбонилпиперазинил) пиридин-3-ил] карбаматом и 1-(3, 5-диметоксифенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 52% Т.пл.: 119-120^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 1.25(3H, т), 1.48(9H, с), 2.38 (3H, с), 2.51(2H, кв), 2.96(4H, т), 3.27(4H, т), 3.58(8H, м), 3.78(6H, с), 6.08(3H, м), 8.24(1H, с).

ПРИМЕР 41. 1-{ [5-Этил-6-метил-2-(4'-трет.-бутоксикарбонилпиперазинил) пиридин-3-ил] аминокарбонил}-4- (3,5-диметилфенил)пиперазин: Тем же способом, что описан в примере 1, проводили реакцию между фенил N-[5-этил-6-метил-2- (4' -трет. -бутоксикарбонилпиперазинил) пиридин-3-ил] карбаматом и 1-(3, 5- диметилфенил)пиперазином с получением целевого соединения.

Выход: 50% Т.пл.: 126-128^oC Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃) : 1.20(3H, т), 1.49(9H, с), 2.39(3H, с), 2.52(2H, кв), 2.98(4H, т), 3.23(4H, т), 3.59(8H, м), 6.59(3H, м), 7.58(1H, с), 8.26(1H, с).

ПРИМЕР 42. 1-[(5,6-Диметил-2-пиперазинилпиридин-3-ил) аминокарбонил] -4- (3, 5-диметоксифенил)пиперазин: 1- { [5, 6-Диметил-2- (4' -трет. -бутоксикарбонилпиперазинил) пиридин-3-ил] аминокарбонил}-4- (3, 5-диметоксифенил) пиперазин (0,218 г, 0,4 ммоля) растворяли в смеси дихлорметан:нитрометан = 2:1 (10 мл) и в полученную смесь медленно добавляли анизол (0,26 г, 2,4 ммоля) и хлористый алюминий (0,3 г, 2,4 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. В смесь добавляли дистиллированную воду (50 мл) и полученную смесь подщелачивали насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном, затем концентрировали при пон