Производные пирролопиридазина, способы их получения, противоязвенное средство

Производные пирролопиридазина, способы их получения, противоязвенное средство

Реферат

 

Описываются новые производные пирролопиридазина, имеющие общую формулу (I), где значения R¹-R⁵, m, n, A, X указаны в п.1 формулы. Производные пирролопиридазина обладают высокой активностью, ингибирующей секрецию желудочного сока, активностью, защищающей слизистую оболочку желудками антибактериальной активностью против Helicobacter Pylori, а поэтому указанные производные могут быть использованы в качестве профилактического или терапевтического средства для предупреждения или лечения язвенных болезней. Описывается также способ их получения и противоязвенное средство. 4 с. и 23 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к производным пирролопиридазина или к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим высокой активностью, ингибирующей секрецию желудочного сока; активностью, защищающей слизистую оболочку желудка; и высокой антибактериальной активностью против Helicobacter pylori; а также к противоязвенному средству, содержащему указанные производные или их соли в качестве активного ингредиента.

Известно, что практическая язва желудка возникает при нарушении баланса между факторами, разрушающими слизистую оболочку желудка, и факторами, защищающими ту слизистую оболочку. Поэтому для предупреждения и лечения язвы желудка важное значение имеет подавление секреции желудочного сока, являющейся одним из факторов, разрушающих слизистую желудка. До настоящего времени в клиниках в качестве лекарственных средств, эффективных для ингибирования секреции желудочного сока, широко использовались антихолинергические средства и антагонисты гистаминовых H₂-рецепторов, такие, как циметидин и т. п. Однако, возможность рецидивов при отмене препарата-антагониста гистаминовых H₂-рецепторов после его длительного применения представляет серьезную проблему. Хотя считается, что рецидивы язвенной болезни обусловлены снижением защитных факторов в области слизистой оболочки желудка, однако, недавно была выявлена их связь Helicobacter pylori. В соответствии с этим было бы желательно получить такое противоязвенное средство, которое являлось бы сильным ингибитором секреции желудочного сока (т.е., разрушающего фактора), способствовало бы защите слизистой желудка и обладало бы высокой антибактериальной активностью против Helicobacter pylori.

Среди производных пирролопиридазина, обладающих активностью ингибирующей секрецию желудочного сока и защитной активностью в отношении слизистой оболочки желудка, известно, например, соединение, показанное ниже (WO91/17164, WO92/06979, WO93/08190 и т.п.). Однако это соединение не обладает достаточной эффективность, а поэтому было бы желательно получить соединение с более высокой активностью.

Для решения вышеуказанной проблемы, авторами настоящего изобретения в течение многих лет проводились тщательные исследования, относящиеся к синтезу производных пирролопиридазина и их фармакологической активности и направленные на разработку высокоэффективного противоязвенного средства, обладающего сильным действием, ингибирующим секрецию желудочного сока (т.е., разрушающего фактора), защитным действием по отношению к слизистой оболочке желудка и высокой антибактериальной активности против Helicobacter pylori. В результате этих исследований было обнаружено, что производные пирролопиридазина, имеющие определенные заместители, обладают высокой антибкатериальной активностью против Helicobacter pylori, а также высокой активностью, ингибирующей секрецию желудочного сока и защитной активностью по отношению к слизистой оболочке желудка, на основании чего было разработано настоящее изобретение.

Производные пирролопиридазина настоящего изобретения имеют общую формулу: В этой формуле R¹ представляет собой C₂-C₆-алкенильную группу, галоген-C₂-C₆-алкенильную группу, C₆-C₁₀-арил-C₂-C₆-алкенильную группу, C₂-C₆-алкильную группу, C₃-C₇-циклоалкильную группу, (C₃-C₇-циклоалкил)-C₁-C₆-алкильную группу, (C₅-C₇-циклоалкенил) -C₁-C₆-алкильную группу, или галоген-C₁-C₆-алкильную группу; R² и R³ могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода, C₁-C₆-алкильную группу, или C₆-C₁₀-арильную группу; R⁴ представляет собой атом водорода, или C₁-C₆-алкильную группу; R⁵ представляет собой C₆-C₁₀-арильную группу, или 5-10-членную гетероарильную группу, где гетероатом (или гетероатомы) выбирают из атомов азота, кислорода и серы; A представляет собой C₁-C₃-алкиленовую группу; X представляет собой имино(NH)-группу, атом кислорода, атом серы, или метиленовую группу; m = 0 или 1; и n = 0 или 1.

C₂-C₆-алкенильной группой или C₂-C₆-алкенильной галоген-C₂-C₆-алкенильной группой и C₆-C₁₀ арил-C₂-C₆-алкенильной группы, входящих в определения R¹, может быть, например, винильная, 1-пропенильная, 2-пропенильная, изопропенильная, 1-бутенильная, 2-бутенильная, 3-бутенильная, 1-метил-1-пропенильная, 1-метил-2-пропенильная, 2-метил-1-пропенильная, 2-метил-2-пропельная, 1-пентенильная, 2-пентенильная, 3-пентенильная, 4-пентенильная, 1-метил-1-бутенильная, 2-метил-2-бутенильная, 3-метил-2-бутенильная, 1-гексенильная, 2-гексенильная, пропан-1,2-диенильная, бутан-1,2-диенильная, пентан-1,2-диенильная, или гексан-1,2-диенильная группа; а предпочтительно, C₂-C₅-алкенильная группа (в частности, винильная, 1-пропенильная, 2-пропенильная, изопропенильная, 1-бутенильная, 2-бутенильная, 3-бутенильная, 2-метил-2-пропенильная, 2-пентенильная, 3-пентенильная, 3-метил-2-бутенильная, или пропан-1,2-диенильная группа); а более предпочтительно C₃-C₄-алкенильная группа (в частности, 1-пропенильная, 2-пропенильная, 1-бутенильная, 2-бутенильная или 2-метил-2-пропенильная группа).

Галоген-C₂-C₆-алкенильной группой, входящей в определения R¹, может быть, например, 2,2-дифтор-винильная, 3-фтор-2-пропенильная, 2-хлор-2-пропенильная, 3-хлор-2-пропенильная, 3-бром-2-пропенильная, 3-йод-2-пропенильная, 3,3-дифтор-2-пропенильная; 2,3-дихлор-2-пропенильная; 3,3-дихлор-2-пропенильная; 2,3-дибром-2-пропенильная; 3,3-дибром-2-пропенильная; 4,4,4-трифтор-2-бутенильная; 5-фтор-2-пентенильная; или 6-фтор-2-гексинильная группа; а предпочтительно, 3-хлор-2-пропенильная, 3,3-дихлор-2-пропенильная, или 4,4,4-трифтор-2-бутенильная группа.

C₆-C₁₀-арильной частью (C₆-C₁₀арил)-C₂-C₆-алкенильной группы, входящей в определения R¹, и C₆-C₁₀-арильной группой, входящей в определения R², R³, и R⁵ , могут быть, например, фенильная группа или нафтильная группа, в предпочтительно фенильная группа. Эта группа может, но необязательно, иметь заместителя (заместителей) на кольце, и такими заместителями могут быть, например C₁-C₆-алкильная группа, определенная ниже; C₁-C₆-алкокси-группа, такая, как метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, пентокси- или гексилокси-группа; атом галогена, такой, как атом фтора, хлора, брома, или йода; галоген-C₁-C₆-алкильная группа, такая, как фторметил, хлорметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2-йодэтил, 2,2,2-трифторэтил, 3-фторпропил, 4-фторбутил, 5-фторпентил, или 6-фторгексил; или галоген-C₁-C₆-алкокси-группа, такая, как фторметокси-, дифторметокси-, трифторметокси-, 2-фторэтокси, 2-хлорэтокси-, 2-йодэтокси-, 2,2,2-трифторэтокси-, 3-фторпропокси-, 4-фторбутокси-, 5-фторпентокси-, или 6-фторгексилокси-группа; предпочтительно, C₁-C₄-алкильная группа, C₁-C₄-алкокси-группа, атом галогена, или галоген-C₁-C₄-алкильная группа, а более предпочтительно, метильная группа, метокси-группа, атом фтора или хлора для группы, входящей в определения R¹, R² и R³; и метильная группа, метокси-группа, фтор, хлор, трифторметил или дифторметокси-группа (а особенно, фтор или хлор) доя группы, входящей в определение R⁵.

(C₆-C₁₀арил)-C₂-C₆-алкенильной группой, входящей в определения R¹, может быть, например, 2-фенилэтенил, 3-фенил-2-пропенил, 4-фенил-3-бутенил, 5-фенил-4-пентенил, 6-фенил-5-гексенил, 3-метилфенил-2-пропенил, 3-метоксифенил-2-пропенил, 3-фторфенил-2-пропенил, 3-хлорфенил-2-пропенил, или 3-нафтил-2-пропенил; предпочтительно 3-фенил-2-пропенил, 4-фенил-3-бутенил, 5-фенил-4-пентенил, 3-метилфенил-2-пропенил, 3-метоксифенил-2-пропенил, 3-фторфенил-2-пропенил, 3-хлорфенил-2-пропенил, или 3-нафтил-2-пропенил; а более предпочтительно 3-фенил-2-пропенил.

C₂-C₆-алкильной группой, водящей в определения R¹, может быть, например, этинильная, 2-пропинильная, 2-бутинильная 2-пентинильная, или 2-гексинильная группа, предпочтительно C₂-C₄-алкильная группа, а более предпочтительно 2-пропинильная группа.

C₃-C₇-циклоалкильной группой или C₃-C₇-циклоалкильной частью (C₃-C₇-циклоалкил)-C₁-C₆-алкильной группы, входящей в определения R¹ может быть, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, или циклогептил; предпочтительно, циклопропил или циклогексил; а особенно предпочтительно циклопропил. Эта группа может иметь, но необязательно, заместителя (или заместителей) на кольце; и таким заместителем может быть, например, C₁-C₆-алкильная группа, определенная ниже; предпочтительно C₁-C₄-алкильная группа; более предпочтительно метильная или этильная группа; а особенно предпочтительно, метильная группа.

(C₃-C₇-циклоалкил)-C₁-C₆-алкильной группой, входящей в определения R¹ может быть, например, циклопропилметил, метилциклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, метилциклогексилметил, циклогептилметил, 2-циклопропилэтил, 3-циклопропилпропил, 4-циклопропилбутил, 5-циклопропилпентил, или 6-циклопропилгептил; предпочтительно циклопропилметил, 2-метилциклопропилметил, или циклогексилметил; а особенно предпочтительно циклопропилметил, или 2-метилциклопропилметил.

(C₅-C₇)-циклоалкенил)-C₁-C₆- алкильной группой, входящей в определения R¹, может быть, например, циклопентилметил, циклогексенилметил, циклогептенилметил, 2-циклопентенилэтил, 3-циклопентенилпропил, 4-циклопентенилбутил, 5-циклопентенилпентил, 6- циклопентенилгексил, 2-циклогексенилэтил, 3-циклогексенилпропил, 4-циклогексенилбутил, 5-циклогексенилпентенил, или 6-циклогексенилгексил; предпочтительно циклопентен-1-илметил или циклогексен-1-илметил; а более предпочтительно циклопентен-1-илметил.

Галоген-C₁-C₆-алкильной группой, входящей в определения R¹, может быть, например, фторметил, хлорметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2-йодэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 3-фторпропил, 4-фторбутил, 5-фторпентил, или 6-фторгексил; предпочтительно галоген-C₁-C₄-алкильная группа; более предпочтительно дифторметил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2-йодэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 3-фторпропил, или 4-фторбутил; а особенно предпочтительно 2,2,2-трифторэтил или 3-фторпропил.

C₁-C₆-алкильной группой, входящей в определения R², R³, и R⁴, может быть, например, метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, пентильная или гексильная группа, предпочтительно C₁-C₄-алкильная группа, более предпочтительно, метильная или этильная группа; а особенно предпочтительно, метильная группа.

5-10-членный гетероарильной группой, имеющей гетероатомы, выбранные из атомов азота, кислорода и серы, и входящей в определение R⁵, может быть, например, пирролил, индолил, фурил, бензофурил, тиенил, бензотиенил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, пиразолил, бензопиразолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридил, хинолил, изохинолил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил; предпочтительно, фурил, тиенил, оксазолил, бензоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридил, пиразинил, или пиридазинил; а более предпочтительно фурил, тиенил, или пиридил. Эта гетероарильная группа может иметь заместителя (заместителей) на кольце; причем, заместителем на 5-6 членном гетерокольце может быть, например, C₁-C₆-алкильная группа или атом галогена, определенный выше; а особенно предпочтительно метил, фтор, или хлор; а заместителем на фенильном кольце может быть та же самая группа, которая упоминалась выше при определении арильной группы.

C₁-C₃-алкиленовой группой в определении A может быть, например, метиленовая, этиленовая, пропиленовая или триметиленовая группа; а предпочтительно метиленовая группа.

X может быть предпочтительно атомом кислорода, атомом серы, или метиленовой группой; более предпочтительно, атомом кислорода или метиленовой группой; а особенно предпочтительно, атомом кислорода.

m предпочтительно равно 0; а в том случае, когда m = 1, X является предпочтительно метиленовой группой.

n предпочтительно равно 0.

Соединение общей формулы (1), описанное выше, может быть превращено, если это необходимо, в его фармацевтически приемлемые соли. Такими солями могут быть предпочтительно соли присоединения кислоты, например, галоидводород, такой, как фторгидрат, хлоргидрта, бромгидрат, или йодгидрат; нитрат; перхлорат; сульфат; фосфат; карбонат; C₁-C₄-алкилсульфонат, такой, как метансульфонат, трифторметансульфонат, или этансульфонат; C₁-C₁₀-арилсульфонат, такой, как бензолсульфонат или п-толуолсульфонат; карбоксилат, такой, как ацетат, пропионат, бутират, бензоат, фумарат, сукцинат, цитрат, тартрат, оксалат, малонат, или малеат; или соль аминокислоты, такая, как глутамат или аспарат. Кроме того, объем настоящего изобретения включает в себя любой гидрат Соединения (I).

В некоторых случаях, соединение (I) может существовать в виде оптических изомеров благодаря присутствию в молекуле асимметрического атома (или атомов) углерода; и/или в виде геометрических изомеров благодаря присутствию в молекуле двойной связи (или связей). Объем настоящего изобретения включает в себя все указанные стереоизомеры и их смеси.

В качестве предпочтительных соединений общей формулы могут быть упомянуты: (1) соединение, в котором R¹ представляет собой C₂-C₅-алкенильную группу; C₃-C₄-алкенильную группу, замещенную фтором, хлором, или бромом; C₆арил-C₃-C₅-алкенильную группу; C₃-C₄-алкинильную группу; циклопропильную группу; C₃-C₆-циклометильную группу; или галоген-C₁-C₄-алкильную группу; (2) соединение, в котором R¹ представляет собой C₂-C₅-алкенильную группу; C₃-C₄-алкенильную группу, замещенную фтором или хлором; 3-(C₆арил)-2-пропенильную группу; 2-пропинильную группу; циклопропилметильную группу; 2-метилциклопропилметильную группу; циклопентен-1-илметильную группу; или фтор-C₂-C₃-алкильную группу; (3) соединение, в котором R¹ представляет собой 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 2-метил-2-пропенил, пропан-1,2-диенил, 3-фенил-2-пропенил, 2-пропинил, циклопропилметил, 2-метилциклопропилметил, циклопентен-1-илметил, 2,2,2-трифторэтил, или 3-фторпропил; (4) соединение, в котором R¹ представляет собой 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 2-метил-2-пропенил, 3-фенил-2-пропенил, циклопропилметил, или 2-метилциклопропилметил; (5) соединение, в котором R² и R³ могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода, C₁-C₄-алкильную группу, или C₆ арильную группу; (6) соединение, в котором R² и R³ могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода, C₁-C₃-алкильную группу, или фенильную группу; (7) соединение, в котором R² и R³ могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода, C₁-C₂-алкильную группу; (8) соединение, в котором R² и R³ являются одинаковыми и представляют собой метильную группу; (9) соединение, в котором R⁴ представляет собой атом водорода или C₁-C₄-алкильную группу; (10) соединение, в котором R⁴ представляет собой атом водорода или C₁-C₂-алкильную группу; (11) соединение, в котором R⁴ представляет собой атом водорода; (12) соединение, в котором R⁵ представляет собой фенильную группу; необязательно замещенную C₁-C₄-алкильной группой, C₁-C₄-алкокси-группой, галогеном, галоген-C₁-C₄-алкильной группой или галоген-C₁-C₄-алкокси-группой; нафтильную группу; фурильную группу, тиенильную группу, оксазолильную группу, бензоксазолильную группу, тиазольную группу, бензотиазолильную группу; имидазолильную группу; бензимидазолильную группу; 1,3,4-оксадиазолильную группу; 1,3,4-тиадиазолильную группу; пиридильную группу; пиразинильную группу; или пиридазинильную группу; (13) соединение, в котором R⁵ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную метильной группой, метокси-группой, фтором, хлором, фторметильной группой, трифторметильной группой, фторметокси-группой, или дифторметокси-группой; фурильную группу, тиенильную группу, оксазолильную группу, бензоксазолильную группу, тиазолильную группу, бензимидазолильную группу, или пиридильную группу; (14) соединение, в котором R⁵ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную метильной группой, метокси-группой, фтором, хлором, фторметильной группой, трифторметильной группой, фторметокси-группой, или дифторметокси-группой; фурильную группу; тиенильную группу; или пиридильную группу; (15) соединение, в котором R⁵ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную фтором, хлором, трифторметильной группой, или дифторметокси-группой; (16) соединение, в котором R⁵ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную фтором или хлором; (17) соединение, в котором A представляет собой метиленовую группу; (18) соединение, в котором X представляет собой атом кислорода, атом серы, или метиленовую группу; (19) соединение, в котором X представляет собой атом кислорода, атом кислорода или метиленовую группу; (20) соединение, в котором X представляет собой атом кислорода; (21) соединение, в котором m = 0; и (22) соединение, в котором n = 0.

Кроме того, любая из вышеприведенных комбинаций, а именно, (1) - (4), (5) - (8), (9) - (11), от (12) - (16), (17), (18) - (20), (21) и (22) может бать более предпочтительное соединение, такое, как: (23) соединение, в котором: R¹ представляет собой C₂-C₅-алкенильную группу; C₃-C₄-алкенильную группу, замещенную фтором, хлором, или бромом; C₆-арил-C₃-C₅-алкенильную группу; C₃-C₄-алкинильную группу; циклопропильную группу; C₃-C₆-циклоалкилметильную группу; или галоген-C₁-C₄-алкильную группу; R² и R³ могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода, C₁-C₄-алкильную группу, или C₆-арильную группу; R⁴ представляет собой атом водорода, или C₁-C₄-алкильную группу; R⁵ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную C₁-C₄-алкильной группой, C₁-C₄-алкокси-группой, галогеном, галоген-C₁-C₄-алкильной группой, или галоген-C₁-C₄-алкокси-группой; нафтильную группу; фурильную группу; тиенильную группу; оксазолильную группу; бензоксазолильную группу; тиазолильную группу; бензотиазолильную группу; имидазолильную группу; бензимидазолильную группу; 1,3,4-оксадиазолильную группу; 1,3,4-тиадиазолильную группу; пиридильную группу; пиразинильную группу; или пиридазинильную группу; A представляет собой метиленовую группу; X представляет собой атом кислорода, атом серы, или метиленовую группу; и Если n = 1, то m = 0; (24) соединение, в котором: R¹ представляет собой C₂-C₅-алкенильную группу; C₃-C₄-алкенильную группу, замещенную фтором или хлором; 3-(C₆-арил)-2-пропенильную группу" 2-пропинильную группу" циклопропильную группу; циклопропилметильную группу; 2-метилциклопропилметильную группу; циклопентен-1-илметильную группу; или фтор-C₂-C₃-алкильную группу; R² и R³ могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода, C₁-C₃-алкильную группу, или фенильную группу; R⁴ представляет собой атом водорода, или C₁-C₂-алкильную группу; R⁵ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную метильной группой, метокси-группой, фтором, хлором, фторметильной группой, трифторметильной группой, фторметокси-группой, или дифторметокси-группой; фурильную группу; тиенильную группу; оксазолильную группу; бензоксазолильную группу; тиазолильную группу; бензотиазолильную группу; имидазолильную группу; бензимидазолильную группу; или пиридильную группу; A представляет собой метиленовую группу; X представляет собой атом кислорода, атом серы, или метиленовую группу; и m = 0; (25) соединение, в котором: R¹ представляет собой 1-пропенильную, 2-пропенильную, 1-бутенильную, 2-бутенильную, 2-метил-2-пропенильную, пропан-1,2-диенильную, 3-фенил-2-пропенильную, 2-пропинильную, циклопропилметильную, 2-метибциклопропилметильную, циклопентен-1-илметильную, 2,2,2-трифторэтильную, или 3-фторпропильную группу; R² и R³ могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода или C₁-C₂-алкильную группу; R⁴ представляет собой атом водорода или C₁-C₂-алкильную группу; R⁵ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную фтором, хлором, трифторметильной группой или дифторметокси-группой; A представляет собой метиленовую группу; X представляет собой атом кислорода или метиленовую группу; m = 0; и n = 0; (26) соединение, в котором: R¹ представляет собой 1-пропенильную, 2-пропенильную, 1-бутенильную, 2-бутенильную, 2-метил-2-пропенильную, 3-фенил-2-пропенильную, циклопропилметильную, или 2-метилциклопропилметильную группу; R² и R³ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой метильную группу; R⁴ представляет собой атом водорода; R⁵ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную фтором или хлором; A представляет собой метиленовую группу; X представляет собой атом кислорода; m = 0; и n = 0.

В Таблицах 1, 2 и 3 представлены примеры типичных соединений настоящего изобретения, однако объем настоящего изобретения не ограничивается этими соединениями. Соединения, приведенные в Таблицах 1, 2 и 3, имеют структуры Соединения (1-1), Соединения (1-2) и Соединения (1-3), соответственно.

В Таблицах 1, 2, 3 были использованы следующие сокращения: Benzimidz: бензимидазолильная группа Benzoxaz: бензоксазолильная группа Benzothiaz: бензотиазолильная группа Bu: бутильная группа Bu^c: циклобутильная группа Buⁱ: изобутильная группа Bu^s: втор-бутильная группа Bu^t: трет-бутильная группа Et: этильная группа Fur: фурильная группа Hx^c: циклогексильная группа Hxe^c: циклогексильная группа Hpte^c: циклогептенильная группа Hp^C: циклопентильная группа Imidz: имидазолильная группа Me: метильная группа Naph: нафтильная группа Oxaz: оксазолильная группа Pnte^c: циклопентельная группа Ph: фенильная группа Pn: пентильная группа Pn^c: циклопентильная группа Pr: пропильная группа Pr^c: циклопропильная группа Prⁱ: изопропильная группа Pyr: пиридильная группа Pyraz: пиразинильная группа Pyridz: пиридазинильная группа TDA: тиадиазолильная группа Thi: тиенильная группа Thiaz: тиазолильная группа Из перечисленных выше соединений, предпочтительными являются следующие соединения: NN 1-1, 1-2, 1-3, 1-6, 1-11, 1-13, 1-18, 1 -19, 1-24, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1-40, 1-42, 1-45, 1-48, 1-51, 1-59, 1-62, 1-68, 1-69, 1-70, 1-71, 1-76, 1-77, 1-78, 1-79, 1-80, 1-81, 1-94, 1-99, 1-111, 1-112, 1-115, 1-120, 1-126, 1-129, 1-134, 1-137, 1-146, 1-153, 1-154, 1-155, 1-156, 1-169, 1-186, 1-187, 1-195, 1-198, 1-201, 1-204, 1-209, 1-226, 1-227, 1-229, 1-231, 1-232, 1-234, 1-236, 1-237, 1-239, 1-241, 1-242, 1-244, 1-246, 1-247, 1-249, 1-251, 1-252, 1-259, 1-260, 1-263, 1-278, 1-293, 1-308, 1-323, 1-338, 1-353, 1-368, 1-383, 1-398, 1-413, 1-428, 1-445, 1-447, 1-449, 1-451, 1-458, 1-460, 1-461, 1-462, 1-464, 1-466, 1-473, 1-475, 1-478, 1-488, 1-490, 1-492, 1-493, 1-503, 1-504, 1-505, 1-506, 1-507, 1-523, 1-524, 1-526, 1-539, 1-540, 1-619, 1-623, 1-631, 1-632, 1-644, 1-653, 1-656, 1-664, 1-669, 1-672, 1-678, 1-725, 1-726, 1-728, 1-729, 1-734, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-8, 2-13, 2-14, 2-16, 2-17, 2-21, 2-24, 2-25, 2-28, 2-36, 2-38, 2-41, 2-44, 2-50, 2-52, 2-53, 2-54, 2-55, 2-56, 2-57, 2-58, 2-59, 2-60, 2-61, 2-65, 2-66, 2-67, 2-76, 2-93, 2-94, 2-95, 2-96, 2-97, 2-98, 2-119, 2-120, 2-123, 2-126, 2-127, 2-128, 2-130, 2-138, 2-139, 2-140, 2-142, 2-143, 2-147, 2-148, 2-156, 2-164, 2-165, 2-168, 2-170, 2-171, 2-173, 2-175, 2-183, 2-184, 2-185, 2-186, 2-187, 2-188, 3-59, 3-60, 3-68, 3-76, 3-77, 3-80, 3-82, 3-83, 3-99, 3-100 и 3-101; более предпочтительными являются следующие соединения: NN 1-1, 1-3, 1-6, 1-11, 1-13, 1-18, 1-19, 1-39, 1-40, 1-42, 1-45, 1-48, 1-51, 1-59, 1-62, 1-68, 1-69, 1-70, 1-71, 1-77, 1-78, 1-81, 1-86, 1-94, 1-126, 1-129, 1-153, 1-156, 1-226, 1-231, 1-232, 1-236, 1-241, 1-259, 1-263, 1-323, 1-413, 1-445, 1-447, 1-449, 1-451, 1-458, 1-460, 1-462, 1-464, 1-466, 1-492, 1-505, 1-507, 1-523, 1-524, 1-526, 1-539, 1-540, 1-619, 1-623, 1-631, 1-632, 1-644, 1-653, 1-656, 1-664, 1-669, 1-672, 1-678, 1-725, 1-726, 1-728, 1-729, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-8, 2-13, 2-14, 2-16, 2-17, 2-21, 2-24, 2-25, 2-28, 2-36, 2-41, 2-44, 2-50, 2-53, 2-54, 2-56, 2-57, 2-59, 2-76, 2-93, 2-94, 2-95, 2-96, 2-97, 2-98, 2-119, 2-120, 2-126, 2-127, 2-128, 2-130, 2-138, 2-139, 2-140, 2-142, 2-143, 2-148, 2-164, 2-165, 2-168, 2-171, 2-187, 3-60, 3-76, 3-77, 3-83, 3-99, 3-100 и 101; наиболее предпочтительными является следующее соединения: NN 1-3, 1-6, 1-11, 1-13, 1-19, 1-39, 1-40, 1-42, 1-45, 1-51, 1-59, 1-70, 1-77, 1-78, 1-81, 1-126, 1-153, 1-156, 1-226, 1-231, 1-232, 1-236, 1-323, 1-445, 1-447, 1-449, 1-451, 1-460, 1-462, 1-464, 1-466, 1-505, 1-523, 1-524, 1-526, 1-539, 1-540, 1-619, 1-623, 1-631, 1-632, 1-644, 1-653, 1-656, 1-664, 1-669, 1-672, 1-678, 1-725, 1-726, 1-728, 2-4, 2-5, 2-16, 2-24, 2-25, 2-28, 2-36, 2-41, 2-44, 2-50, 2-53, 2-56, 2-76, 2-93, 2-95, 2-97, 2-98, 2-119, 2-120, 2-148, 2-164, 2-165, 2-168, 2-171, 2-187, 3-60, 3-77 и 3-83; и особенно предпочтительными соединениями являются: Соединение N 1-6: 1-(2-бутенил)-7-бензилокси-2,3-диметил-пирроло[2,6-d] пиридазин; Соединение N 1-11: 7-бензилокси-2,3-диметил-1-(2-метил-2-пропенил пирроло[2,6-d]пиридазин; Соединение N 1-45: 7-бензилокси-2,3-диметил-1-(2-метил-2-пропинил)пирроло[2,6-d]пиридазин; Соединение N 1-51: 7-Бензилокси-1-циклопоропилметил-2,3-диметилпирроло[2,6-d]пиридазин; Соединение N 1-77: 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(1-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин; Соединение N 1-78: 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин; Соединение N 1-81: 1-(2-бутенил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин; Соединение N 1-126: 1-циклопропилметил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин; Соединение N 1-153: 7-(2,4-дифторбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин; Соединение N 1-156: 1-(2-бутенил)-7-(2,4-дифторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин; Соединение N 1-226: 7-(4-хлорбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин; Соединение N 1-231: 7-(2,4-дихлорбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин; Соединение N 1-232: 1-(2-бутенил)-7-(2,4-дихлорбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин; Соединение N 1-236: 7-(2-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин; Соединение N 1-323: 1-(2-Бутенил)-3-этил-7-(4-фторбензилокси)-2-метилпирроло[2,3-d]пиридазин; Соединение N 1-445: 7-(4-фторбензилтио)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин; Соединение N 1-460: 1-(2-бутенил)-7-(4-фторбензилтио)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин; Соединение N 1-462: 1-(2-бутенил)-7-(2,4-дифторбензилтио)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин; Соединение N 1-505: 1-(2-бутенил)-7-(2-хлор-6-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин; Соединение N 1-524: 1-(2-бутенил)-7-(4-хлор-6-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин; Соединение N 1-539: 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-метилциклопропилметил) пирроло[2,3-d]пиридазин; Соединение N 1-540: 7-(2,4-дифторбензилокси)-2,3-диметил-1-(2-метилциклопропилметил) пирроло[2,3-d]пиридазин; Соединение N 1-631: 2,3-диметил-7-фенетил-1-(2-пропенил)-пирроло[2,3-d] пиридазин; Соединение N 1-632: 1-(2-бутенил)2,3-диметил-7-фенетил-пирроло[2,3-d] пиридазин; Соединение N 1-653: 7-(4-фторфенетил)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,3-d]пиридазин; Соединение N 1-656: 1-(2-бутенил)-7-(4-фторфенил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин; Соединение N 1-664: 1-циклопропилметил-7-(4-фторфенетил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин; Соединение N 1-669: 7-(2,4-дифторфенетил)-2,3-диметил-1-(2-пропенил)пирроло[2,6-d]пиридазин; Соединение N 1-672: 1-(2-бутенил)-7-(2,4-дифторфенетил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин; Соединение N 1-678: 1-циклопропилметил-7-(2,4-дифторфенетил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин; Соединение N 1-725: 7-(4-фторфенетил)-2,3-диметил-1-(2-метилциклопропилметил) пирроло[2,3-d]пиридазин; Соединение N 1-726: 7-(2,4-дифторфенетил)-2,3-диметил-1-(2-метилциклопропилметил)пирроло[2,3-d] пиридазин; Соединение N 1-728: 2,3-диметил-1-(2-метилциклопропилметил)-7-фенетилпирроло[2,3-d]пиридазин; Соединение N 2-28: 1-(2-бутенил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин-5-оксид; Соединение N 2-44: 1-(2-бутенил)-7-(2,4-дифторбензилокси)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин -5-оксид; Соединение N 2-171: 1-(2-бутенил)-7-(2,4-дифторфенетил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин-5-оксид; и Соединение N 3-83: 1-(2-бутенил)-7-(2,4-дифторфенетил)-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин-6-оксид.

Производные пирролопиридазина настоящего изобретения могут быть легко получены методами, систематизированными в нижеследующей реакционной схеме: B вышеприведенных формулах: R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и A определены выше; X_a представляет собой имино-группу, атом кислорода, или атом серы; Y представляет собой атом галогена (предпочтительно, атом хлора, атом брома, или йода); Z представляет собой атом галогена (предпочтительно атом хлора, брома, или йода); C₁-C₄-алкансульфонилокси-группу, необязательно замещенную атомом (или атомами) галогена (такую, как метансульфонилоски, этансульфонилокси, пропансульфонилокси, бутансульфонилокси, трифторметансульфонилокси, или трихлорметансульфонилокси); C₆-C₁₀-арилсульфонилокси-группу (такую, как бензолсульфонилокси или п-толуолсульфонилокси-группу); или галоген-ацетокси-группу (такую, как трифторацетокси или трихлорацетокси-группу); m' = 0 или 1; и n' = 0 или 1, при условии, что m' и n' не являются O одновременно.

Метод A предусматривает получение соединений формул (Ia), и (Ib), то есть, формулы (I), где X представляет собой иминогруппу, атом кислорода или атом серы.

В Стадии A1 получают соединение формулы (Ia), то есть, формулы (I), где X представляет собой имино-группу, атом кислорода или атом серы, а n = 0, посредством реакции соединения общей формулы (II) с соединением общей формулы (III) в растворителе или без растворителя, в присутствии или отсутствии основания.

Основанием, используемым в этой стадии, может быть, например, гидрид щелочного металла, такой, как гидрид лития, гидрид натрия, или гидрид калия; амиды щелочных металлов, такие, как амид лития, амид натрия, или амид калия; карбонаты щелочных металлов, такие, как карбонат натрия, карбонат калия, или карбонат лития, алкоксиды щелочных металлов, такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, или этоксид лития; или органические амины такие, как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, пиколин, 4-(N, N-диметиламино)пиридин; 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин; хинолин; N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин; 1,5-диабицикло [4.3.0] нон-5-ен (DBN); 1,4-диазабицикло[2.2.2] октан (DABCO) или 1.8-диазабицикло[5.4.0] -ундек-7-ен (DBU); предпочтительно, гидрид натри), или алкоксид щелочного металла (особенно трет-бутоксид калия). Эта реакция протекает в отсутствие основания. Для более эффективного прохождения реакции, она может быть осуществлена в присутствии солей четвертичного аммониевого основания, таких, как хлорид бензилтриэтиламмония или хлорид тетрабутиламмония, или краун-эфиров, таких, как 18-краун-6 или дибензо-18-краун-6- и т.п.

Природа растворителя, используемого в этой стадии, не имеет решающего значения, при условии, что этот растворитель не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию. Примерами подходящих растворителей могут служить алифатические углеводороды, такие, как гексан, гептан, легроин, или петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие, как бензол, толуол, ксилол; галогенированные углеводороды, такие, как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, дихлорэтан, хлорбензол, или дихлорбензол; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран диоксане, диметоксиэтан, или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие, как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон, или циклогексанон; нитрилы, такие, как ацетонитрил, или изобутиронил; амиды, такие, как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, N- метил-2-пирролидон, или триамид гексаметилфосфорной кислоты; сульфоксиды, такие, как диметилсульфоксид; и смеси двух или нескольких из указанных органических растворителей; при этом, предпочтительными являются простые эфиры (особенно, тетрагидрофуран или диоксан ).

Соединение формулы (Ia) может быть также получено посредством реакции соединения формулы (III), где Xa представляет собой атом кислорода или серы, с щелочным металлом (предпочтительно, натрием) в присутствии растворителя (предпочтительно, простым эфиром) с получением соответствующего алкоголята или тиолата, и последующей реакции полученного продукта с соединением формулы (II).

Температура реакции обычно составляет от 0^o до 250^oC (предпочтительно от комнатной температуры до 200^oC). Время, необходимое для прохождения реакции, варьируется в зависимости от температуры реакции и других факторов и составляет от 1 минуты до 50 часов (предпочтительно, от 5 минут до 30 часов).

В случае, когда в качестве реагента используют соединение формулы (II), где R¹ представляет собой алкенильную или алкильную групп, полученное соединение формулы (Ia) может быть затем превращено в изомер путем изомеризации.

После завершения реакции, нужное соединение формулы (Ia) может быть выделено из реакционной смеси стандартными методами. Например, один из таких методов предусматривает удаление нерастворимого вещества (если оно присутствует) путем стандартного фильтрования; и отгонку растворителя при пониженном давлении; либо, после отгонки растворителя при пониженном давлении, добавление воды к остатку; экстракцию не смешивающимся с водой органически растворителем, таким, как этилацетат; осушку экстракта безводным сульфатом магния или т.п.; и наконец, отгонку растворителя. Если необходимо, то полученный продукт может быть очищен стандартными методами, такими, как перекристаллизация, колоночная хроматография, и т.п.

В Стадии A2, соединение формулы (Ib), то есть, соединение формулы (I), где X представляет собой имино-группу, атом кислорода или атом серы, m = m', а n = n' (m' и n' определены выше), получают посредством реакции соединения формулы (Ia) с окислителем в присутствии инертного растворителя.

Примерами подходящих окислителей могут служить надкислоты такие, как надуксусная кислота, надбензойная кислота, или м-хлорбензойная кислота; перекись водорода; или соли щелочного металла, такие, как мета-перхлорат натрия, мета-периодат натрия или мета-периодат калия; предпочтительно, надкислоты или перекись водорода; а особенно предпочтительно, м-хлорбензойная кислота.

Природа растворителя, используемого в этой стадии, не имеет решающего значения, при условии, что этот растворитель не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию и может растворять исходные соединения до определенной степени. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, такие, как гексан, бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, такие, как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, дихлорметан, хлорбензол или дихлорбензол; спирты, такие, как метанол, этанол, пропанол или бутанол; сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат или этилпропионат; карбоновые кислоты, такие, как уксусная кислота или пропионовая кислота; вода; и смеси двух или нескольких из указанных растворителей; при этом, предпочтительными являются галогенированные углеводороды (особенно, дихлорметан или хлороформ), или карбоновые кислоты (особенно, уксусная кислота).

Температура реакции обычно составляет от -20 до 150^oC (предпочтительно от 0^o до 100^oC). Время, необходимое для прохождения реакции, варьируется в зависимости от реакционной температуры и других факторов, но обычно, оно составляет от 10 минут до 5 часов (предпочтительно от 20 минут до 2 часов).

После завершения реакции, нужное соединение формулы (Ib) может быть выделено из реакционной смеси стандартными методами. Например, один из таких методов предусматривает удаление нерастворимых веществ (если они присутствуют) путем стандартного фильтрования; и отгонку растворителя при пониж