Способы получения производных 4а,5,9,10,11,12-гексагидро-6н- бензофуро(3а,3,2-ef)(2)бензазепина и промежуточные соединения

Способы получения производных 4а,5,9,10,11,12-гексагидро-6н- бензофуро(3а,3,2-ef)(2)бензазепина и промежуточные соединения

Реферат

 

Описывается способ получения новых производных 4а, 5, 9, 10, 11, 12 - гексагидро-6Н-бензофуро(3а, 3, 2-еf) (2) бензазепина общей формулы, выбранной из группы, состоящей из (I) и (II) или их солей, где значения заместителей указаны в п. 1 формулы. Способ заключается во взаимодействии (R₂O)₂C₆H₂(CHO)(X₁) (III) с соединением (IV), полученный при этом продукт конденсации восстанавливают, циклизуют, подвергая его взаимодействию с основанием и окислителем. Полученное таким образом соединение общей формулы (I), в котором Y₁ и Y₂ вместе обозначают = O (кетон), восстанавливают L - селектридом, K - селектридом, KS - селектридом и LS - селектридом до соединения общей формулы (I), в котором Y обозначает гидрокси, и рацемическое соединение общей формулы (I), в котором R₄ выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила или аралкила, разделяют кристаллизацией с помощью хиральной кислоты на соответствующие энантиомеры. Технический результат - разработка способа, позволяющего воспроизводить большие количества указанных в названии соединений и с улучшенными выходами как на отдельных стадиях, так и по всему процессу, а также упрощение процесса. 7 с. и 24 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к способу получения производных 4а,5,9,10,11,12-гексагидро-6H-бензофуро/3a,3,2-ef//2/бензазепина общей формулы (I) или его солей, где R₂, R₄, X₁, X₂, Y₁, Y₂ одинаковы либо различны и обозначают водород, фтор, хлор, бром, иод, гидрокси- или алкоксигруппу; низшую, в случае необходимости, разветвленную и в случае необходимости замещенную, например, по меньшей мере одним галогеном алкильную группу, низшую, в случае необходимости разветвленную алкенильную группу; низшую, в случае необходимости разветвленную алкинильную группу; в случае необходимости замещенную арильную, аралкильную или арилоксиалкильную группы, алкильная цепь которой в случае необходимости разветвлена и ароматическое ядро которой в случае необходимости замещено; формил, а также незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами линейный или разветвленный алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсульфонил, аралкилсульфонил, арилсульфонил, или Y₁ и Y₂ вместе обозначают =O и где A обозначает бензольное ядро, в случае необходимости однократно или многократно замещенное по меньшей мере одной низшей, в случае необходимости разветвленной алкильной группой; по меньшей мере одной низшей, в случае необходимости разветвленной алкеновой группой; по меньшей мере одной низшей, в случае необходимости разветвленной алкиновой группой; по меньшей мере одной низшей, в случае необходимости разветвленной алкоксигруппой; фтором, хлором, бромом, иодом или несколькими одинаковыми либо различными галогенами, по меньшей мере одной замещенной одним галогеном или несколькими одинаковыми либо различными галогенами алкильной группой, например хлорметилом и трифторметилом; по меньшей мере одной, в случае необходимости замещенной аралкильной группой и/или по меньшей мере одной гидроксигруппой; первичной, вторичной или третичной аминогруппой, нитрогруппой, нитрильной группой, алкиламиногруппой, ариламиногруппой, альдегидной группой, карбоксильной группой, всеми производными карбоксильной группы, например эфирами, амидами, галогенангидридами.

Изобретение относится далее к способу получения производных 4a, 5,9,10,11,12-гексагидро-6H-бензофуро/3a, 3,2-ef//2/бензазепина общей формулы (II) где R₂, R₄, X₁, X₂, Y₁ и Y₂, а также A имеют указанные выше в формуле (I) значения, Z^- обозначает органический анион фармацевтически приемлемой кислоты, например тартрат, лактат, цитрат, ацетат, малеинат, или неорганический анион, например фторид, хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, хлорат, R₅ обозначает водород, формил, незамещенный или замещенный по меньшей мере одним галогеном линейный или разветвленный алкил, алкенил, арил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил или аралкилкарбонил, а также незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами линейный или разветвленный алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил.

Предпочтительными значениями заместителей R₁-R₆, X₁, X₂, Y₁, Y₂ являются R₁, R₂, R₃, R₆: водород, незамещенный, а также замещенный одним или несколькими галогенами, линейный или разветвленный алкил, алкенил, арил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил или любая комбинация этих остатков; X₁, X₂: H, F, Cl, Br, J-, трет-бутил, а также любая комбинация; Y₁, Y₂: H, O-R₆, а также Y₁ и Y₂ = О, R₄, R₅: названные для R₁, R₂, R₃, R₄ предпочтительные значения и незамещенный, а также замещенный одним или несколькими галогенами линейный или разветвленный алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил.

Галантамин представляет собой встречающийся преимущественно в растениях типа Amaryllidaceae алкалоид с высокой фармакологической активностью. Особо следует подчеркнуть его действие как селективного ингибитора ацетилхолинэстеразы и обусловленное этим применение его при заболеваниях Альцгеймера. До настоящего времени галантамин выделяют в количестве нескольких килограмм в год по цене свыше 30000 долларов за килограмм из кавказских подснежников Galanthus Woronoyi. Синтезы галантамина в принципе известны с конца шестидесятых годов, при этом, правда, использовались длинные неэкономичные способы с низким общим выходом.

Синтез некоторых соединений вышеприведенных общих формул (I) и (II) известен и описан в литературе. Так, N-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-N-метил-4-гидроксифенилэтиламин циклизовали с помощью различных окислителей до производных нарведина (нарведин является предшественником галантамина, но уже имеет свойственную галантамину циклическую структуру (D.H.R. Barton, G.W. Kirby, Proc.Chem.Soc. 392, 1960, D.H.R.Barton, G.W.Kirby, J. Chem.Soc. 806, 1962), причем выход, как правило, ниже 1% от теоретического. Структура была доказана, однако получить галантамин в фармацевтически интересных количествах не удавалось.

Оптимальные способы (прежде всего (T.Kametani, T.Yamaki, H.Yagi, K.Fukumoto, J. Chem.Soc. 2602, 1969, и J.Chem.Soc.Chem. Comm. 25, 1969) описывают эту циклизацию на производных N-метилбензамида, соответственно фенилацетамида с выходом до 40%, однако низкий выход делает невозможным промышленное использование. Далее, в литературе описаны циклизация N,N-дизамещенных производных фенилэтиламина (J.Shewczyk, A.H.Lewin, F.I.Carroll, J.Het.Chem. 25, 1809, 1988), а также электрохимические (Edinen Zentar po Chimia Sophia, DE 2945 161 800604, CA, 94, 15945b), микробиологические, ферментативные (J. Shewczyk, A.H.Lewin, F.I.Carroll, J.Het.Chem.25,1809, 1988), а также биомиметические методы (K. Shimizu, K.Tomioka, S.Yamada, K.Koga, Heterocycles 8, 277, 2977, K. Shimizu, K. Tomioka, S.Yamada, K.Koga, Chem.Pharm. Bull 26, 3765, 1978). В литературном источнике (R.A.Holton, M.P.Sibi, W.S.Murphy, J. Am.Chem.Soc. 110, 314, (1988)) описывается получение нарведина из изованилина с 44%-ным общим выходом, однако применение эквимолярных количеств трифторацетата палладия, а также трифторацетата таллия делает этот синтез неэкономичным. Полученный этим путем (+/-) нарведин (R.A.Holton, M.P.Sibi, W.S. Murphy, J.Am.Chem. Soc. 110, 314 (1988), обогащают желаемым (-) нарведином и с помощью L-селектрида переводят с хорошим выходом в галантамин.

Предлагается синтез (J.Shewczyk, A.H.Lewin, F.I.Carroll, J.Het.Chem. 25, 1809, 1988), в котором описывается окислительная циклизация с 21%-ным выходом, однако отсутствует разделение энантиомеров. Известно также восстановление бром-нарведина с помощью LiAlH₄ в тетрагидрофуране с образованием смеси 53-31 диастереомеров (+/-) галантамина и (+/-) эпигалантамина.

Задачей изобретения является разработка способа, позволяющего воспроизводимо получать большие количества указанных в названии соединений и с улучшенными выходами как на отдельных стадиях, так и по всему процессу.

Поставленная задача решается согласно изобретению способами по п.п. 1 и 2, причем зависимые пункты формулы изобретения относятся к предпочтительным вариантам выполнения изобретения. В частности, целесообразными согласно изобретению оказались следующие приемы.

Замена галогенированных растворителей, например, хлороформа, толуолом. Галогенированные растворители в настоящее время по причине их ядовитости, трудностей по переработке отходов и экологическим риском вряд ли еще применяются в качестве технических растворителей. Толуол, напротив, не имеет этих недостатков.

Переработка путем экстракции требует органических растворителей. Изобретение позволяет так оптимизировать проведение большинства стадий, что продукт реакции большей частью может быть получен в кристаллической форме из раствора. Тем самым в значительной мере отпадает необходимость в стадии хроматографической очистки или экстракции.

Изобретение далее позволяет путем улучшения параметров воспроизводить выход в очень узком интервале, а также определять чистоту основного продукта и содержание побочных продуктов после этих реакций. Способы согласно изобретению обеспечивают улучшение и воспроизводимость выхода как на отдельных стадиях, так и общего выхода. Между прочим, изобретение предоставляет в распоряжение способ, в котором бромформилнарведин восстанавливают восстановителями. В качестве восстановителя можно применять L-селектрид, причем восстановление приводит диастереоселективно с высоким выходом (например, 85%) к получению N-деметилбромгалантамина, который путем N-метилирования по Эшвайлеру-Кларку и дебромирования может быть переведен в (+/-) галантамин. В этом способе продукт реакции (+/-) эпигалантамин не удавалось обнаружить хроматографическими методами. Галантамин и производные галантамина можно получать по способу согласно изобретению в промышленном масштабе через не описанные в литературе промежуточные продукты.

Способы согласно настоящему изобретению, которые существенно превосходят уровень техники в отношении выхода и чистоты полученных продуктов и которые могут быть осуществлены в промышленном масштабе, могут быть представлены, например, следующим образом: Для синтеза производных 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6H-бензофуро/3a,3,2-ef//2/бензазепина общей формулы (I) или его солей, где R₂, R₄, X₁, X₂, Y₁ и Y₂ одинаковы или различны и обозначают водород, фтор, хлор, бром, иод, гидрокси- или алкоксигруппу, низшую, в случае необходимости разветвленную и в случае необходимости замещенную алкильную группу, низшую, в случае необходимости разветвленную алкеновую группу, низшую, в случае необходимости разветвленную алкиновую группу, в случае необходимости замещенную арильную, аралкильную или арилоксиалкильную группу, алкильная цепь которой в случае необходимости разветвлена и ароматическое ядро которой в случае необходимости замещено, формильную группу, а также незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами линейный или разветвленный алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсульфонил, аралкилсульфонил, арилсульфонил, а также Y₁, Y₂ вместе могут обозначать =O (кетон) и где A обозначает бензольное ядро, в случае необходимости однократно или многократно замещенное по меньшей мере одной низшей, в случае необходимости разветвленной алкильной группой, по меньшей мере одной низшей, в случае необходимости разветвленной алкеновой группой, по меньшей мере одной низшей, в случае необходимости разветвленной алкиновой группой, по меньшей мере одной низшей, в случае необходимости разветвленной алкоксигруппой, фтором, хлором, бромом, иодом или несколькими одинаковыми либо различными галогенами, по меньшей мере однократно замещенной алкильной группой, например хлорметилом и трифторметилом, по меньшей мере одной в случае необходимости замещенной аралкильной группой, по меньшей мере одной гидроксигруппой, первичной, вторичной или третичной аминогруппой, нитрогруппой, нитрильной группой, алкиламиногруппой или ариламиногруппой, альдегидной группой, карбоксильной группой и всеми производными карбоксильной группы, например эфирами, амидами, галогенангидридами, осуществляют способ, включающий стадию конденсации с последующим восстановлением, N-формилирование или введение N-защитной группы, бромирование (которое может быть проведено уже на стадии изованилина согласно общей схеме), окислительную циклизацию, восстановление, в зависимости от вида восстановителя также еще N-метилирование и дебромирование, а также разделение оптических изомеров. В случае необходимости, отдельные из названных стадий способа могут быть исключены.

Предметом настоящего изобретения является также получение солей, указанных в названии соединений.

Соединения общей формулы (I) могут быть переведены в соли органическими и неорганическими кислотами, например, минеральными кислотами, такими как хлористоводородная и бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, хлорная кислота, или фармацевтически приемлемыми органическими кислотами, такими как молочная кислота, замещенная и незамещенная винная кислота, уксусная кислота, салициловая кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, бета-нафтойная кислота, адипиновая кислота и т.д.

Способы согласно изобретению частично приводят к получению новых соединений. К новым соединениям относятся: бромгалантамин формулы эпибромгалантамин формулы N-деметилбромгалантамин формулы N-деметилэпибромгалантамин формулы Предметом изобретения также является получение солей замещенных производных 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6H-бензофуро/3a,3,2-ef//2/бензазепина общей формулы (II) в которой R₂, R₄, X₁, X₂, Y₁ и Y₂, а также A имеют указанные выше в формуле (I) значения, Z обозначает органический анион фармацевтически приемлемой кислоты, например тартрат, лактат, цитрат, ацетат, малеинат и т.д., или неорганический анион, например ион фтора, хлора, брома или иода, сульфата или фосфата или хлората, R₅ обозначает атом водорода, низший линейный или разветвленный алкильный остаток, арил или разветвленный в алкильной цепи или неразветвленный аралкильный остаток, по способу, описанному выше в виде примера.

Получаемые согласно изобретению соединения и их соли имеют по меньшей мере два асимметрических центра и поэтому существуют в нескольких стереоизомерных формах. Изобретение включает разделение получающихся диастереомеров, соответственно рацематов на оптически чистые антиподы, а также их смеси.

Вышеназванные стадии могут быть проведены совместно в качестве примера следующим образом.

1. Конденсация и восстановление.

Для получения соединений общей формулы (I) и (II) получают замещенные производные общей формулы (V), в которой R₄ обозначает H, подвергая конденсации соединение общей формулы (III), в которой R₁ и R₂ обозначают водород, низший линейный или разветвленный алкил или разветвленный в алкильной цепи либо неразветвленный арил, соответственно аралкил, а также алкилкарбонил, арилкарбонил и аралкилкарбонил или общую (R₁=R₂=- CH₂-) алкильную группу, либо комбинацию этих остатков, X₁ обозначает H, фтор, хлор, бром, иод, трет-бутил, с тирамином или замещенным тирамином (R₃ обозначает низший линейный или разветвленный алкил, арил или разветвленный в алкильной цепи либо неразветвленный аралкил, а также алкилкарбонил, арилкарбонил и аралкилкарбонил). При этом можно действовать следующим образом.

Эквимолярный раствор соединений (III) и (IV) в толуоле, ксилоле или бензоле или смеси этих растворителей с высшими спиртами, предпочтительно толуола и н-бутанолом, при соотношении от 9:1 до 1:9, предпочтительно 1:1, при концентрации от 1 до 30%, подвергают взаимодействию при температуре дефлегмации и отделяют воду. Растворитель затем отделяют перегонкой и более чем на 95% регенерируют, остаток растворяют в спирте, например, метаноле, этаноле, н-пропаноле, изопропаноле, метилгликоле, этилгликоле, воде, ледяной уксусной кислоте, или в смесях этих растворителей, главным образом в метаноле, при концентрации от 1 до 30% и восстанавливают, добавляя порциями от 0,6 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 0,65-0,7 эквивалента восстановителя, такого как боргидрид натрия, цианборгидрид натрия, LiAlH₄, а также их смесей, но преимущественно боргидрид натрия 4 в виде порошка или гранулята, при температуре от -30^oC до температуры дефлегмации. Продукт конденсации (V) отфильтровывают с выходом от 80 до 85% в виде первой фракции из спиртового раствора. Концентрирование спиртового раствора путем перегонки до 15-30% объема и фильтрация 2-й фракции повышает выход до 90-95% от теории. Альтернативно, реакционный раствор может быть вылит на воду, при этом выпадает в осадок кристаллический продукт (V), и после отделения и сушки получают продукт с выходом до 95%.

2. N-формилирование, соответственно N-защитная группа Исходные соединения для окислительной циклизации формулы (V), в которой R₄ обозначает формил, а также незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами линейный или разветвленный аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсульфонил, аралкилсульфонил, арилсульфонил, получают взаимодействием соединений формулы (V), где R₄ обозначает H, с соответствующими кислотами, сложными эфирами, ангидридами, галогенидами, азидами, карбонатами или другими реакционноспособными производными этих защитных групп.

В частности, соединение общей формулы (V), где R₄ обозначает H, может быть подвергнуто взаимодействию в растворителях, таких как тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, толуол, ксилол, или в смесях указанных растворителей, с этилформиатом, взятым в количестве от эквимолярного до 50-кратно молярного, и каталитическими количествами муравьиной кислоты (0,001-1 эквивалент) при температуре от 0^oC до температуры дефлегмации с получением соединения общей формулы (V), где R₄ обозначает CHO. В этом способе растворители удаляют путем вакуумной отгонки, остаток после отгонки кристаллизуют путем порционного добавления воды и льда и получают продукт после фильтрации с выходом выше 90% с содержанием более 95%.

3. Бромирование Если соединения общей формулы (V), в которой R₁, R₂ и R₃ обозначают низший линейный или разветвленный алкил, арил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, X₁, X₂ обозначают H, R₄ обозначает формил, а также незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами линейный или разветвленный аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсульфонил, аралкилсульфонил, арилсульфонил, с содержанием от 90 до 100 % в смесях растворителей галогенированных углеводородов, таких как хлороформ или метиленхлорид, со спиртами (метанол, этанол, метилгликоль, этилгликоль, этиленгликоль, н-пропанол, изопропанол) при соотношении от 9:1 до 1:9, предпочтительно от 3:2 до 2:3, а также из чистых спиртов (метанол, этанол, метилгликоль, этилгликоль, этиленгликоль, н-пропанол, изопропанол) и их смесей друг с другом, предпочтительно этанол/метилгликоль, при соотношении от 9:1 до 1:9, предпочтительно от 3:2 до 2:3 с содержанием воды от 0 до 5%, предпочтительно от 0 до 0,2%, при температуре от -80 до +60^oC, предпочтительно от -40 до 0^oC, при концентрации от 0,5 до 20 г/100 мл растворителя подвергают взаимодействию с 1,0-3,0, предпочтительно с 1,4-1,7 эквивалентами бромирующего агента, получаемого добавлением элементарного брома в указанные растворители в концентрации от 1 до 90%, предпочтительно от 2 до 10%, время добавления бромирующего агента составляет от 10 минут до 4 часов, предпочтительно от 15 до 30 минут, по истечении времени реакции от 0,5 до 24 часов, предпочтительно от 30 до 60 минут и после обработки (концентрирования путем перегонки до 10-25% объема и выливания в 10-50-кратное количество ледяной воды, фильтрации и сушки) получают с выходом от 90 до 96% от теории соединение формулы (V), в котором X₁ обозначает Br.

Получение промежуточного соединения формулы (V), в которой X₁ обозначает Br, R₄ обозначает CHO или многократно бромированных промежуточных соединений.

Путь 1 (см. общую схему): при бромировании соединение формулы (V), где X₁, X₂ обозначают H и R₄ обозначает CHO, в соответствии с указанными рабочими инструкциями получают, например, 82% продукта, 6% эдукта, 8% побочного продукта, в котором X₂ обозначает Br, и 5% высокобромированного продукта (высокоэффективная жидкостная хроматография HPLC Lichrosorb RP 18, 5 мкм, 300/4 мм в растворителе MeOH/H₂O 6:4 при 280 нм). При изменении метода бромирования изменяются также и соотношения указанных продуктов (большей частью увеличивается доля вышебромированных продуктов). После окислительной циклизации в эдукте обнаруживают, наряду с желаемым соединением общей формулы (I), где X₁ обозначает Br, R₄ обозначает CHO и Y₁, Y₂ обозначают О, в количестве, соответствующем количеству соединения общей формулы (V), в которой X₁, X₂ каждый обозначают Br, R₄ обозначает CHO (HPLC, Lichrosorb Si 60, 10 мкм, 300/4 мм, система растворителей: CHCl₃:MeOH 95:5 при 254 нм) и выделяют с помощью препаративной хроматографии (силикагель 60, CHCl₃/MeOH 1-5%). После восстановления L-селектридом или другими восстановителями высокобромированный нарведин (X₁=X₂=Br) либо восстанавливают до галантамина, либо выделяют с помощью препаративной хроматографии.

Путь 2 (см. общую схему). Исходя из вератрового альдегида через 6-бром-изованилин можно получить конденсацией и N-формилированием соединение формулы (V), в котором X₁ обозначает Br, R₄ обозначает CHO, без высокобромированных побочных продуктов.

4. Окислительная циклизация Для окислительной циклизации соединений общей формулы (V), в которой R₂ обозначает водород, низший разветвленный или линейный алкил, арил или разветвленный в алкильной цепи либо неразветвленный аралкил, а также алкилкарбонил, арилкарбонил и аралкилкарбонил или комбинацию этих остатков, X₁ обозначает H, фтор, хлор, бром, иод, трет-бутил, R₄ обозначает формил, а также незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, линейный или разветвленный аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсульфонил, аралкилсульфонил, арилсульфонил, R₃ обозначает водород, до соединения общей формулы (I), в которой R₂, R₄, X₁ имеют вышеуказанное значение, Y₁, Y₂ каждый обозначают =O (кетон) и X₂ обозначает H, Br, вышеуказанные соединения подвергают взаимодействию в растворителях, таких как хлороформ, метиленхлорид, этилацетат, тетрагидрофуран, диоксан, ледяная уксусная кислота, вода, их смеси со спиртами (метанол, этанол, метилгликоль, этилгликоль, этиленгликоль, н-пропанол, изопропанол) при соотношении от 9:1 до 1:9, а также толуол, ксилол, бензол, преимущественно ксилол и толуол, в концентрации от 0,05 до 10 г/100 мл растворителя, с основаниями, такими как гидрокарбонат натрия, карбонат калия, NaOH, КОН, пиридин, предпочтительно карбонат калия, в концентрации от 0,1% до насыщенного раствора или суспензии, преимущественно от 5 до 20%, и с окислителями, такими как Pb(OAc)₄, KMnO₄, FeCl₃, феррицианид калия, H₂O₂, предпочтительно феррицианид калия, в количестве 4-10 эквивалентов, предпочтительно 5,5-6 эквивалентов, в случае необходимости с добавкой катализаторов фазового переноса, таких как аликвот или крон-эфир, а также аскорбиновой кислоты, CuCI₂ или трифторуксусной кислоты, при температуре от -40^oC до температуры дефлегмации, преимущественно от 50 до 80^oC, и быстрой или порционной добавкой эдукта в виде твердого вещества, раствора или суспензии в растворителе, предпочтительно в виде твердого вещества, при продолжительности реакции от 10 минут до 72 часов, преимущественно от 15 до 45 минут, при энергичном механическом перемешивании, предпочтительно мешалкой и гомогенизатором, в случае необходимости в атмосфере инертного газа, например N₂, CO₂, аргона, преимущественно в атмосфере аргона. В результате последующей обработки путем фильтрации, разделения фаз и вакуумной отгонки толуольной фазы получают сырой продукт с выходом 5-65%, из которого выделяют путем очистки продукт циклизации с выходом 5-50%.

5. Восстановление Для восстановления соединений общей формулы (I), в которой R₂ обозначает низший линейный или разветвленный алкил, арил, аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, X₁, X₂ обозначают фтор, хлор, бром, иод, трет-бутил, R₄ обозначает формил, а также незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами линейный или разветвленный аралкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсульфонил, аралкилсульфонил, арилсульфонил, и Y₁, Y₂ обозначают О, тип бромнарведина, можно работать с гидридными реагентами, например, такими, как DiBAL-H, DiBAL-H/ZnCl₂, Al-изопропилат, Red-Al, K-селектрид, L-селектрид, KS-селектрид, LS-селектрид, Li-три-трет-бутокси-AlH, Li-триэтокси-AlH, 9-BBN, супергидрид, NaBH₄, Zn(BH₄)₂, AlH₃, AlCl₂H или комбинацией этих восстановителей, таким образом, что восстановление проводят путем добавления восстановителя в эквимолярном количестве или в избытке к исходному продукту или, наоборот, путем добавления исходного продукта к восстановителю в инертном растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, ксилол, бензол при температурах от -50^oC до температуры дефлегмации. После щелочной (преимущественно, NH₄OH), соответственно кислой (преимущественно, 2 н. HCl) обработки и последующей экстракции растворителями, такими как толуол, ксилол, бензол, этилацетат, эфир, хлороформ или метиленхлорид, сырой продукт очищают хроматографически и при необходимости выделяют диастереомеры, или сырые продукты непосредственно подвергают дальнейшим взаимодействиям.

В частности, восстановлением бром-N-формилнарведина (в противоположность способу, описанному W. C. Shien, J. A.Carlson, J.Org.Chem. 59, 5463-5465, (1994), где используют нарведин) L-селектридом или K-селектридом получают селективно после очистки на хроматографических колонках диастереомер N-деметилбромгалантамин с выходом 70-85% от теории. Хроматографическими методами не удавалось обнаружить эпи-N-деметилбромгалантамин.

N-деметилбромгалантамин переводят в бромгалантамин N-метилированием, например, кипячением от 10 минут до нескольких часов в 5-50- кратном избытке муравьиной кислоты и водного раствора формальдегида с выходом 80-90% от теоретического.

Бромгалантамин переводят в галантамин, например, нагревая в течение 1-10 часов при температуре дефлегмации с 5-50-кратным избытком муравьиной кислоты и триэтиламином в присутствии 0,1-15% палладиевого катализатора на активированном угле с отщеплением брома. Выход: 70-80% от теоретического.

Стадии реакции могут быть проведены без выделения и очистки промежуточных продуктов.

Восстановление эдуктов посредством Li-три-трет-бутокси-AlH позволяет получать смесь N-деметилбромгалантамина и эпидеметилбромгалантамина в соотношении 1:1.

При восстановлении посредством DiBAL-H получают 43% бромгалантамина и 41% эпибромгалантамина.

Восстановление посредством Li-AlH/безводной H₂SO₄ также дает в результате бромгалантамин и эпибромгалантамин в соотношении 1:1.

При восстановлении можно работать, как указано ниже.

Для восстановления соединения общей формулы (I), в которой R₂ обозначает алкил, X обозначает Br, R₄ обозначает CHO, X₂ обозначает H, Y₁, Y₂ обозначают = O (кетон), эдукт растворяют в растворителе, например, в тетрагидрофуране, диоксане или других эфирах, преимущественно в тетрагидрофуране, в концентрациях от 0,1 до 20 г/100 мл путем нагревания. Затем при температуре от -50^oC до температуры дефлегмации, преимущественно от 0 до 20^oC, добавляют 3-5, преимущественно 3,5 эквивалента L-селектрида, главным образом в виде 1-молярного раствора в тетрагидрофуране и, перемешивая, проводят реакцию при 0-20^oC от 20 минут до 48 часов, предпочтительно в течение 1 часа. Комплекс, образовавшийся с восстановителем, разрушают, добавляя воду и гидроксид аммония, и отгоняют избыточный органический растворитель нагреванием в вакууме максимально до 30^oC. Экстракция растворителями, такими, как эфир (например, диэтиловый эфир), этилацетат, бутилацетат, хлороформ, метиленхлорид, толуол, бензол или ксилол позволяет получать N-деметилбромгалантамин с выходами сырого продукта от 90 до 100% от теоретического.

Для монометилирования N-деметилбромгалантамина раствор N-деметилбромгалантамина в 5-30-кратном молярном избытке муравьиной кислоты и водном растворе формальдегида (37%) нагревают с органическим растворителем или без него в течение от 10 минут до 2 часов, преимущественно от 15 до 20 минут, до температуры дефлегмации.

Для дебромирования бромгалантамина или эпибромгалантамина бром-, соответственно эпибромгалантамин нагревают в 5-50-кратном молярном избытке муравьиной кислоты и триэтиламина с органическим растворителем или без него в присутствии 0,1-15% палладиевого катализатора, нанесенного на активированный уголь, в течение 1-12 часов, преимущественно в течение 2,5 часов, до температуры дефлегмации.

Для восстановления соединения общей формулы (I), в которой R₂ обозначает алкил, X₁ обозначает Br, R₄ обозначает CHO, X₂ обозначает H, Y, Y₂ обозначают = O (кетон), эдукт суспендируют в инертном органическом растворителе, например, бензоле, толуоле или ксилоле, главным образом толуоле, в концентрации от 0,1 до 20 г/100 мл и при температуре от -50^oC до температуры дефлегмации добавляют по каплям от 3 до 5 эквивалентов, преимущественно 3,5 эквивалента DiBAL-H в виде преимущественно 1,5-молярного раствора в толуоле. Затем перемешивают при этой температуре в течение от 20 минут до 12 часов, преимущественно от 30 минут до 1,5 часов, образовавшийся комплекс разрушают водой и гидроксидом аммония, экстрагируют толуолом, и сырой продукт (90-100% от теории) разделяют на хроматографической колонке (силикагель, ацетон/гексан 1:1) на 43% бромгалантамина и 41% эпибромгалантамина.

6. Разделение оптических изомеров Для разделения хиральных 4a, 5,9,10,11,12-гексагидро-6Н-бензофуро/3а, 3,2-ef//2/бензазепина общей формулы (I), (Y₁=H, ОН; Y₂=OH; ОН), в которой A, R₂, R₄, X₁, X₂ имеют вышеуказанные значения, на энантиомерно-чистые антиподы может быть использован метод фракционированной кристаллизации солей с хиральными кислотами. Разделение (+) и (-) изомеров соединений нарвединового типа (соединения общей формулы (I), в которой Y и Y₂ обозначают вместе =O (кетон) путем фракционированной кристаллизации осуществляется таким образом, что раствор или суспензия смеси оптических изомеров в 5-50-кратном количестве растворителя, например, воды, метанола, этанола, пропанола, изопропанола, ацетона или смесей этих растворителей, преимущественно метанола, смешивают с эквимолярным количеством или избытком хиральной кислоты (незамещенной, однократно или многократно замещенной (+) или (-) винной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, альфа-метоксифенилуксусной кислоты, камфосульфоновых кислот, а также их производных, предпочтительно ди-п-толил-(+) винной кислоты), растворенной в одном из вышеназванных растворителей, в раствор вводят затравку из кристаллов, полученных из природного производного (-) галантамина и хиральной органической кислоты, например, ди-п-толил-(+) винной кислоты, и выдерживают при температуре от -40 до +20^oC, предпочтительно при 0^oC, в течение 2-24 часов или дольше, отфильтровывают и сушат образовавшиеся кристаллы, затем смешивают с избытком NH₄OH и экстрагируют органическим растворителем, таким как хлороформ, метиленхлорид, этилацетат, бутилацетат, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, дибутиловый эфир, петролейный эфир, бензол, толуол и тому подобными растворителями, и выделяют отгонкой растворителя соответствующее производное (-)-галантамина.

Этим способом путем концентрирования маточного раствора, добавления в избыток NH₄OH, экстракции органическим растворителем (как указано выше) и упаривания получают последующие фракции галантамина, из которых аналогичным способом с помощью хиральных органических кислот, как например, ди-п-толил-(-) винной кислоты могут быть получены производные (+) галантамина.

Продукты, полученные согласно изобретению, могут быть очищены с помощью обычных в химии способов, например, с помощью фракционной перегонки, кристаллизации или хроматографии.

Известно /W. C. Shieh and J.A.Carlson, J. Org. Chem. 1994, 59, 5463-5465/, что (-)галантамин является селективным ингибитором ацетилхолинэстеразы и усиливает холинэргическую функцию и может рассматриваться как средство лечения лиц, страдающих болезнью Альцгеймера.

Для получения чистого энантиомера (-) галантамина предлагается смешать (+/-)нарведин в растворе с каталитическим количеством затравочных кристаллов (-) нарведина или (+) галантамина и оставить кристаллизоваться. При этом из раствора, содержащего (+/-) нарведин, выкристаллизовывается (- )нарведин в виде белых кристаллов. Для перевода (-) нарведина восстановлением в (-) галантамин предлагается диастереоселективное восстановление чистого энантиомерного нарведина. (-)-Нарведин, полученный путем диастереоселективной кристаллизации, восстанавливают стереоспецифически L-селектридом при -78^oC с почти 99%-ным выходом до (-)галантамина. Для двухступенчатого способа (кристаллизация и восстановление) известны 90%-ные общие выхода превращения рацемического нарведина в (-)галантамин. Относительно получения (+/-) нарведина известен способ (R.A.Holton, M.P.Sibi, W.S.Murphy, J. Am. Chem. Soc. 110, 314 (1988)), при котором требуются стехиометрические количества палладия и таллия.

Недостаток описанного способа состоит, среди прочего, в том, что восстановление необходимо проводить в описанных условиях при -78^oC. Кроме того, описывается лишь полумикроколичество (285 мг эдукта), которое получают в 200-кратном количестве растворителя и хроматографически очищают с применением системы CH₂Cl₂/метанол (6:1).

В конце описания приводятся схемы реакции согласно заявляемым способам.

Согласно одному варианту способа по изобретению, можно получать нарведин исходя из циклизованного соединения общей формулы (I), в которой Y₁, Y₂ обозначает = O (кетон), путем введения циклического кеталя в качестве защитной группы (Y₁, Y₂ обозначают замещенный или незамещенный циклический кеталь или тиокеталь, например, пропиленгликоль: O-CH₂-CH₂ (CH₃)-O), последующее восстановление с помощью LiAlH₄ и отщепление кетальной защитной группы. Рацемический нарведин (или соединение общей формулы (I), в которой Y₁, Y₂ обозначают = O (кетон)) может быть обогащен добавлением каталитических количеств (+)галантамина или (-)нарведина, с получением (-)нарведина с энантиомерной чистотой более 98%.

Преимущество этого способа согласно изобретению состоит в том, что нежелательный энантиомер может быть переведен в нужный энантиомер.

Таким же образом путем добавления каталитических количеств (-)галантамина или (+)нарведина рацемический нарведин может быть обогащен в (+) нарведин. Обогащенный нарведин переводят L-селектридом с хорошим выходом в чистый энантиомерный галантамин, причем путем соответствующей переработки может быть получено либо свободное основание, либо непосредственно гидробромид. Кристаллизация гидробромида позволяет получить гидробромид галантамина с содержанием энантиомера более 99%. Определение содержания проводят путем измерения угла поворота плоскости поляризации и количественного определения энантиомеров посредством микрокапиллярного элек