Способ секвестрации солей желчных кислот из организма, терапевтическая и полимерные композиции для осуществления этого способа

Способ секвестрации солей желчных кислот из организма, терапевтическая и полимерные композиции для осуществления этого способа

Реферат

 

Описывается способ секвестрации солей желчных кислот из организма, включающий использование терапевтически эффективного количества ионообменной смолы, отличающийся тем, что в качестве ионообменной смолы используют продукт реакции: а) одного или более поперечностных полимеров, включающих повторяющееся структурное звено с формулой или их соли и сополимеры на их основе, где значения R¹, M, n указаны в п. 1 формулы; б) по меньшей мере одного алкилирующего агента, при этом композицию помещают в фармацевтически приемлемый носитель, а поперечные сшивки в указанном полимере создают посредством многофункционального сшивающего агента, который вводят в количестве примерно 1-25% по весу от общего веса мономера, причем указанные полимеры являются нетоксичными и стабильными при оральном введении. Технический результат - повышение эффективности способа. 4 с. и 36 з.п. ф-лы.

Область техники Настоящее изобретение относится к выведению солей желчных кислот из организма пациента путем их секвестрации посредством ионообменной смолы.

Уровень техники Секвестрация (связывание) и выведение солей желчных кислот (т.е. солей холевой, гликохолевой, гликогенохолевой, таурохолевой и деоксихолевой кислот) в организме пациента может быть использовано для уменьшения уровня холестерина в организме. Для этих целей применяют секвестранты - ионообменные смолы, которые удаляют соли желчных кислот через пищеварительный тракт. Удаление солей желчных кислот заставляет организм воспроизводить новые. Поскольку биологическим первоисточником солей желчных кислот является холестерин, его метаболизм при образовании солей желчных кислот сопровождается одновременно изменением уровня холестерина в организме пациента.

Известен способ связывания и секвестрации солей желчных кислот в организме с применением секвестранта, представляющего собой полимерную композицию на основе ионообменной смолы, помещенную в фармацевтически приемлемый носитель (международная заявка WO 91/18027, 1991). В качестве ионообменной смолы в известной полимерной композиции используются полиметакрилаты, которые получаются в результате реакции, в которой электрофильная группа, находящаяся в основной цепи полимера, реагирует на этапе алкилирования с четвертичным амином таким образом, что атом азота оказывается непосредственно связанным с основной цепью полимера. Недостаток данного варианта получения полимерной композиции - секвестранта заключается в том, что в процессе алкилирования в зоне электрофильной группы в основной цепи полимера могут иметь место побочные реакции, такие как, например, сольволиз и отщепление, и нежелательные продукты этих реакций могут попадать в конечный продукт.

Известен также способ выведения из организма желчных кислот путем их адсорбции различными нерастворимыми производными поливиниламина (патент США N 5430110, 04.07.95). Однако, как показали результаты экспериментальной проверки, известный способ имеет ограниченную эффективность.

Сущность изобретения Прежде всего, настоящее изобретение представляет способ секвестрации солей желчных кислот в организме пациента для их последующего выведения в результате ионообмена, который включает назначение пациенту терапевтически эффективного количества одного или нескольких поперечносшитых полимеров, которые нетоксичны и стабильны при оральном введении. Эти полимеры характеризуются повторяющимся структурным звеном общей формулы или сополимером на их основе, где n - целое число; R¹, R³ - это H или C₁ - C₈-алкильная группа (которая может быть прямой или разветвленной цепью, замещенной или незамещенной, например, метилом); или -Z-R², Z - это O, NR³, S или (CH₂)_m, m = 0-10, R³ - это H или C₁ - C₈-алкильная группа (которая может быть прямой или разветвленной цепью, замещенной или незамещенной, например, метилом); и R² - где p = 0-10, и каждый из радикалов R⁴, R⁵, R⁶, независимо, - это H, C₁ - C₈-алкильная группа (которая может быть прямой или разветвленной цепью, замещенной или незамещенной, например, метилом) или арильная группа (имеющая одно или несколько колец, замещенных или незамещенных, например, фенил, нафтил, имидазолил или пиридил).

Термин "нетоксичный" означает, что при оральном введении в терапевтически эффективных количествах ни полимеры, ни ионы, образующиеся в организме в процессе ионообмена, не являются опасными или вредными. Преимущественно, образующиеся в организме ионы в действительности оказываются целебными для организма пациента. Так, например, ионы, обладающие способностью к ионообмену, являются естественными питательными веществами, такими как аминокислоты.

Термин "стабильность" означает, что при оральном введении в терапевтически эффективных количествах эти полимеры не растворяются или не преобразуются иными способами с образованием потенциально опасных продуктов и остаются, по существу, неизменными, так что они могут выводить из организма ионы, образующиеся в процессе ионообмена.

В предпочтительных вариантах поперечное сшивание полимеров осуществляется с помощью многофункционального со-мономера, этот со-мономер присутствует в количестве примерно 1-25% (предпочтительно 2,5 - 20%) по весу, в расчете на общий вес мономера.

Полимер содержит преимущественно один или несколько гидрофобных со-мономеров, например, стирол, винилнафталин, этилстирол, N-алкил и N-арил производные акриламида и метаакриламида, алкил- и арилакрилаты, алкил- и арилметакрилаты, 4-винилбифенил, 4-виниланизол, 4-аминостирол и фторированные производные любых из этих со-мономеров (например, p-фторстирол, пентафторстирол, гексафторизопропилакрилат, гексафторбутилметакрилат или гектадекафтордецилметакрилат). Алкильными группами преимущественно являются C₁ - C₁₅-алкильные группы, они могут быть прямыми, разветвленными или циклическими (например, циклогексилом), замещенными или незамещенными. Арильные группы имеют преимущественно одно или несколько колец и могут быть замещенными и незамещенными, например, они могут представлять собой фенил, нафтил, имидазолил или пиридил. Полимер может также включать один или несколько положительно заряженных со-мономеров, например, винилпиридин, диметиламинометилстирол или винилимидазол.

Один из предпочтительных полимеров содержит повторяющееся структурное звено общей формулы или сополимер на его основе. Полимер может включать один или несколько следующих со-мономеров: n-бутилметакриламид, гексафторбутилметакрилат, гептадекафтордецилметакрилат, стирол или его фторированные производные, 2-винилнафталин, 4-винилимадазол, винилпиридин, триметиламмонийметилметакрилат, триметиламмонийметилакрилат, 4-винилбифенил, 4-виниланизол или 4-аминостирол.

Второй пример предпочтительного полимера содержит повторяющееся структурное звено общей формулы или сополимер на его основе. Полимер может также включать один или несколько следующих со-мономеров: изопропилакриламид, стирол или его фторированные производные, гексафторизопропилакрилат и триметиламмонийметилметакрилат.

Третий пример предпочтительного полимера содержит повторяющееся структурное звено общей формулы или сополимер на его основе. Полимер может так же включать как со-мономер стирол или его фторированные производные.

Четвертый пример предпочтительного полимера содержит повторяющееся структурное звено общей формулы или сополимер на его основе.

Пятый пример предпочтительного полимера содержит повторяющееся структурное звено общей формулы или сополимер на его основе.

Шестой пример предпочтительного полимера содержит повторяющееся структурное звено общей формулы или сополимер на его основе. Полимер может так же включать как со-мономер этилстирол.

Седьмой пример предпочтительного полимера содержит повторяющееся структурное звено общей формулы или сополимер на его основе.

Восьмой пример предпочтительного полимера содержит повторяющееся структурное звено общей формулы или сополимер на его основе. Полимер может так же включать как со-мономер стирол или его фторированные производные.

Во-вторых, настоящее изобретение представляет способ секвестрации солей желчных кислот в организме пациента в результате ионообмена, который включает назначение пациенту терапевтически эффективного количества одного или нескольких поперечносшитых полимеров, которые характеризуются повторяющимся структурным звеном общей формулы или сополимерами на его основе, где n - целое число; R¹ является или H, или C₁ - C₈-алкильной группой; L является или -NH-, или и каждый из радикалов R², R³, R⁴, независимо, является или H, или C₁ - C₈-алкильной или арильной группой. Полимеры нетоксичны и стабильны при оральном введении.

В предпочтительных вариантах полимер является поперечносшитым с помощью многофункционального сшивающего со-мономера, который присутствует в количестве примерно 1 - 25% по весу (преимущественно 2,5 - 20% по весу), в расчете на общий вес мономера. Полимер предпочтительно включает один или несколько описанных выше гидрофобных со-мономеров.

Один из предпочтительных полимеров характеризуется повторяющимся элементом, имеющим формулу или сополимером на их основе. Полимер может так же включать как со-мономер стирол или его фторированные производные.

Другой пример предпочтительного полимера характеризуется повторяющимся структурным звеном общей формулы или сополимером на его основе.

Полимеры в соответствии с первым и вторым аспектами настоящего изобретения имеют фиксированные положительные заряды или могут их накапливать, заряжаясь сами положительно, при оральном введении в физиологическом растворе. В последнем случае заряженные ионы также могут захватывать отрицательно заряженные противоионы, которые могут обмениваться с солями желчных кислот. Полимеры, имеющие фиксированный положительный заряд, могут быть снабжены одним или несколькими обменными противоионами. Примерами таких противоионов являются Cl^-, Br^-, CH₃OSO₃^-, HSO₄^-, SO₄^2-, HCO₃^-, CO₃^-, отрицательные ионы солей или эфиров уксусной, молочной, янтарной, лимонной, пропионовой, масляной, аскорбиновой, малеиновой, фолиевой кислот, производных аминовой кислоты, нуклеотид, липид или фосфолипид. Противоионы могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Например, полимер может содержать два различных типа противоионов, каждый из которых обменивается с выводимыми солями желчных кислот. Могут использоваться также несколько полимеров, каждый из которых имеет различные противоионы, связанные с фиксированными зарядами.

Настоящее изобретение отводит важное место терапевтическим композициям для удаления солей желчных кислот, которые включают терапевтически эффективное количество одного или нескольких описанных выше полимеров.

Важным элементом настоящего изобретения является полимерная композиция с высокой степенью поперечного сшивания, которая включает полимер, характеризующийся повторяющимся структурным звеном общей формулы где R¹ - это H или метил, Q - это -NH-(CH₂)₃- или -O-(CH₂)₂, n - целое число и по крайней мере один дополнительный со-мономер выбирают из группы, состоящей из винилнафталина, винилимидазола, фторированных производных стирола и фторированных алкилметакрилатов.

В некоторых рассматриваемых вариантах R¹ - это метил и Q - это -NH-(CH₂)₃-. Такой полимер может содержать в качестве со-мономера триметиламмонийметилакрилат или триметиламмонийметилметакрилат. В других вариантах Q - это -O-(CH₂)₂.

Примеры производных фторированного стирола включают p-фторстирол и пентафторстирол. Примеры подходящих фторированных алкилметакрилатов включают гексафторбутилметакрилат и гептадекафтордецилметакрилат.

В настоящем изобретении рассматривается полимерная композиция с высокой степенью поперечного сшивания, которая включает полимер, характеризующийся структурным звеном общей формулы где R¹ - это H или метил, Q - это -NH-(CH₂)₃- или -O-(CH₂)₂, n - целое и, как дополнительные со-мономеры, (a) стирол и (b) триметиламмонийметилакрилат или триметиламмонийметилметакрилат, когда R¹ - метил и Q - -NH-(CH₂)₃-.

Способу синтезирования поперечносшитого полимера согласно настоящему изобретению, имеющего гидрофильные и гидрофобные элементы, предусматривает взаимодействие гидрофильных и гидрофобных мономеров в присутствии спиртового растворителя.

В одном из своих основных аспектов настоящее изобретение обеспечивает создание нового способа секвестрации солей желчных кислот в организме пациента, включающего назначение пациенту терапевтически эффективного количества продукта реакции: (a) одного или более поперечносшитых полимеров, характеризующихся наличием повторяющегося структурного звена общей формулы: солей и сополимеров на их основе, где n и m - целые числа, а R¹, R² и R³, независимо, являются H или C₁ - C₈-алкильной группой; и (b) по крайней мере одного алкильного агента. Реагент является нетоксичным и стабильным при оральном введении.

Термин "соль" означает, что аминовая азотная группа в повторяющемся структурном звене способствует созданию положительно заряженного атома азота, связанного с отрицательно заряженным противоионом.

Термин "алкилирующий агент" обозначает реактант, который при взаимодействии с поперечносшитым полимером обеспечивает ковалентную связь алкильной группы или ее производной (например, аралкила, гидроксиалкила, алкиламмониевой соли, алкиламида или их комбинаций) с одним или более азотными атомами полимера.

В рассматриваемых вариантах поперечное сшивание реакционного продукта осуществляют с помощью многофункционального связывающего со-мономера, этот со-мономер берут в количестве 1 - 25% (предпочтительно 2,5 - 20%) по весу (в расчете на общий вес мономера).

Один из рассматриваемых полимеров характеризуется наличием повторяющегося структурного звена общей формулы или соли или сополимера на их основе.

Второй пример иллюстрирует полимер, который характеризуется наличием повторяющегося структурного звена общей формулы или соли или сополимера на их основе.

Рассматриваемые алкилирующие агенты имеют формулу RX, где R является C₁ - C₂₀-алкильной, C₁ - C₂₀-гидроалкильной, C₁ - C₂₀-аралкильной, C₁ - C₂₀-алкиламмониевой или C₁ - C₂₀-алкиламидогруппой и X включает одну или более электрофильных групп. Термин "электрофильная группа" обозначает группу, которая в процессе реакции алкилирования замещается атомом азота поперечносшитого полимера. Примерами таких групп являются галоидные, эпокси-, тозилатные и метилсульфонильные группы. В случае, например, эпоксигрупп реакция алкилирования приводит к образованию трехчленного эпоксикольца.

Примерами алкилирующих агентов являются C₁ - C₂₀-галоидалкил (например, гало-n-бутил, гало-n-гексил, гало-n-октил, гало-n-децил, гало-n-додецил, гало-n-тетрадецил, гало-n-октадецил и их комбинации); C₁-C₂₀-дигалоалкан (например, 1,10-дигалодекан); C₁ - C₂₀-галогидроксиалкил (например, 11-гало-1-ундеканол); C₁ - C₂₀-галоаралкил (например, галоидный бензил); C₁-C₂₀-галоидалкиламмониевая соль (например, (4-галобутил)триметиламмониевая соль, (6-галогексил)триметиламмониевая соль, (8-галооктил)триметиламмониевая соль, (10-галодецил)триметиламмониевая соль, (12-галододексил)триметиламмониевая соль и их комбинации; C₁ - C₂₀-алкилоксиаммониевая соль (например, (глицидилпропил)триметиламмониевая соль); C₁ - C₂₀-эпоксиалкиламид (например, N-(2,3-эпоксипропан)бутирамид, N-(2,3-эпоксипропан)гексанамид и комбинации на их основе).

В особенности предпочтительно осуществлять реакцию полимера по крайней мере с двумя алкилирующими агентами. В одном из рассматриваемых примеров один из алкилирующих агентов имеет формулу RX, где R является C₁ - C₂₀-алкильной группой и X содержит одну или более электрофильных групп (например, галоалкильную), а другой алкилирующий агент имеет формулу R'X, где R' является C₁ - C₂₀-алкиламмониевой группой и X включает одну или более электрофильных групп (например, галоидалкиламмониевую соль).

В другом рассматриваемом примере один из алкилирующих агентов имеет формулу RX, где R - это C₁ - C₂₀-алкильная группа и X включает одну или более электрофильных групп (например, галоалкил), а другой алкилирующий агент имеет формулу R'X, где R' - это C₁ - C₂₀-гидроксиалкильная группа и X включает одну или более электрофильных групп (например, галогидроксиалкил).

В другом рассматриваемом примере одним из алкилирующих агентов является C₁ - C₂₀-алкиламмониевая соль.

Настоящее изобретение обеспечивает эффективный способ секвестрации солей желчных кислот в организме пациента (и вследствие этого изменение уровня холестерина в организме). Рассматриваемые композиции являются нетоксичными и стабильными при использовании в терапевтически эффективных количествах.

Благодаря проведению реакции в присутствии спиртового растворителя обеспечивается эффективный синтез полимеров, обладающих гидрофильными и гидрофобными свойствами.

Прочие особенности и преимущества настоящего изобретения будут ясны из последующего описания предпочтительных вариантов и формулы изобретения.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Предпочтительные варианты полимера по настоящему изобретению приведены в предыдущем разделе. Полимеры имеют высокую степень поперечного сшивания. Это делает их полностью нерастворимыми и, следовательно, ограничивает активность алкилированного продукта только желудочнокишечным трактом. Вследствие такого ограничения сферы активности уменьшаются нежелательные для организма пациента побочные эффекты.

Поперечную сшивку полимеров предпочтительно осуществляют добавлением к реакционной смеси сшивающего со-мономера. Примерами подходящих сшивающих со-мономеров являются диакрилаты и диметакрилаты (например, этиленгликольдиакрилат, пропиленгликольдиакрилат, бутиленгликольдиакрилат, этиленгликольдиметакрилат, пропиленгликольдиметакрилат, бутиленгликольдиметакрилат, полиэтиленгликольдиметакрилат, полиэтиленгликольдиакрилат), метиленбисакриламид, метиленбисметакриламид, этиленбисакриламид, этиленбисметакриламид, этилиденбисакриламид, дивинилбензол, бисфенол A диметакрилат и бисфенол A диакрилат. Эти сшивающие со-мономеры либо имеются в продаже, либо приготавливаются, как это описано в патентной заявке США сер. N 08/065113, поданной 20 мая 1993 г. заявителем настоящего изобретения и включенной в данное описание посредством ссылки на нее. Количество сшивающего агента в типичном случае лежит между 1,0% и 25% по весу от суммарного веса сшивающего агента и мономера, предпочтительно между 2,5% и 20%.

Предпочтительно полимер содержит один или более со-мономеров, которые увеличивают общую гидрофобность полимера. Поскольку соли желчных кислот гидрофобны, использование гидрофобного со-мономера способствует повышению селективности взаимодействия полимера с солями желчных кислот.

Примерами подходящих гидрофобных со-мономеров являются акриламид, метакриламид, алкил (например, метил, этил, изопропил, бутил, гексил, додецил, циклогексил, дициклогексил) и N-арил (например, фенил, дифенил), а также их производные (например, гексафторизопропилакрилат, гексафторбутилметакрилат, гептадекафтордецилакрилат), стирол и их производные (например, диметиламинометилстирол, 4-аминостирол, а также фторированные производные, например p-фторстирол, пентафторстирол), этилвинилбензол, винилнафталин, винилпиридин, винилимидазол, 4-винилбифенил, 4,4-виниланизол, а также их комбинации. Количество гидрофобного со-мономера, используемого в приготовлении рассматриваемых полимеров составляет от 1-75% по весу, предпочтительно от 3% до 65%.

Требуемый уровень гидрофобности может быть достигнут также просто за счет соответствующего выбора сшивающего со-мономера. Например, дивинилбензол - это подходящий сшивающий агент, который одновременно является гидрофобным. Кроме того, основная "примесь" в дивинилбензоле - это этилвинилбензол, полимеризующийся гидрофобный мономер, который также будет вносить вклад в общую гидрофобность полимера. Другие гидрофобные сшивающие со-мономеры включают бисфенол A акрилат и бисфенол A диметакрилат.

Полимеры с поперечными сшивками могут вступать в реакцию с одним или более алкилирующими агентами. Примеры предпочтительных алкилирующих агентов приведены в разделе "Сущность изобретения", Примеры A. Получение полимеров 1. Получение поли(метакриламидопропилтриметиламмоний хлорида) (ПолиMAPTAC) В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют метакриламидопропилтриметиламмонийхлорид (MAPTAC) (40 мл 50% водного раствора, 21,0 г), этиленгликоль поперечносшивающий со-мономер диметакрилат (5,00 г, 4,76 мл), этилацетат (200 мл) и 2-пропанол (200 мл). Полученный раствор прозрачен. Затем добавляют инициатор полимеризации AIBN (0,1 г) и смесь нагревают до 65^oC. Когда температура достигает 65^oC, раствор в течение 5 минут освобождается от азота и мутнеет, что свидетельствует о процессе полимеризации. Реакцию проводят в течение 3 часов при 65^oC и затем смесь охлаждают до комнатной температуры.

Полученный полимер (твердый и липкий) соединяют для размягчения с 500 мл воды и помещают в смеситель, где его перемешивают с 1500 мл 2-пропанола и затем центрифугируют. Далее смесь декантируют и помещают в другой смеситель вместе с 100 мл воды. Затем добавляют 800 мл 2-пропанола и перемешивают; после выпадения осадка продукт декантируют. Смесь соединяют с 1000 мл 2-пропанола, перемешивают, фильтруют и после вакуум-сушки получают 12.6 г полимера.

ПолиMAPTAC, поперечносшитый 0,5% метиленбисметакриламид поперечносшивающим со-мономером, MAPTAC, поперечносшитый 10% метиленбисметакриламид поперечносшивающим со-мономером и MAPTAC, поперечносшитый 10% дивинилбензол поперечносшивающим со-мономером, получают аналогичным образом.

2. Получение поли(виниламина) На первой стадии получают этилиденбисацетамид. Ацетамид (118 г), ацетальдегид (44,06 г), ацетат меди (0,2 г) и воду помещают в 1 л трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником, термометром и механической мешалкой. Добавляют концентрированную HCl (34 мл) и смесь нагревают до 45 - 50^oC при непрерывном помешивании в течение 24 часов. Затем воду удаляют в вакуум, чтобы остался толстый слой пульпы, в которой при охлаждении до 5^oC образуются кристаллы. Затем добавляют ацетон и перемешивают в течение нескольких минут, после чего твердый осадок отфильтровывают и удаляют. Ацетон охлаждают до 0^oC и твердую фазу фильтруют. Это твердое вещество промывают в 500 мл ацетона и высушивают воздухом до получения 31,5 г этилиденбисацетамида.

На следующем этапе из этилиденбисацетамида получают винилацетамид. Этилиденбисацетамид (31,05 г), карбонат кальция (2 г) и целит 541 (2 г) помещают в трехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную термометром, механической мешалкой и дистиллирующей колонкой Vigroux. Смесь дистиллируют в вакууме при 35 мм рт. ст., нагревая до 180-225^oC. Отбирают порцию (10,8 г), которая содержит значительное количество ацетамида (определяют с помощью NMR-метода). Этот твердый продукт растворяют в изопропаноле (30 мл) до образования сырого винилацетатного раствора, используемого для полимеризации.

Сырой виниацетатный раствор (15 мл), дивинилбензол (1 г, технический, 55% чистоты, смесь изомеров) и AIBN (0,3 г) смешивают и нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 90 минут, образуя таким образом твердый осадок. Раствор охлаждают, добавляют изопропанол (50 мл) и твердое вещество собирают центрифугированием. Твердое вещество дважды промывают в изопропаноле, один раз в воде и высушивают в вакууме до получения 0,8 г поли(винилацетамида), который используют для получения поли(виниламина).

Поли(винилацетамид) (0,79 г) помещают в колбу объемом 100 мл с водой (25 мл) и концентрированной HCl (25 мл). Смесь конденсируют в течение 5 дней, после чего твердую фазу фильтруют, промывают один раз в воде и дважды в изопропаноле и высушивают в вакууме до получения 0,77 г продукта. Инфракрасная спектроскопия обнаруживает, что в продукте остается значительное количество амида (1656 см^-1) и образуется не очень много амина (1606 см^-1). Продукт этой реакции (0,84 г) суспензируют в NaOH (46 г) и воде (46 г) и нагревают до кипения (140^oC). Благодаря испарению температура понижается и поддерживается на уровне примерно 100^oC в течение 2 часов. Затем добавляют воду (100 мл) и твердое вещество фильтруют. После промывания водой твердое вещество суспензируют в воде (500 мл) и доводят с помощью уксусной кислоты до pH 5. Твердое вещество снова фильтруют, промывают водой, затем изопропанолом и высушивают в вакууме до получения 0,51 г продукта. Методом инфракрасной спектроскопии установлено, что в продукте образуется значительное количество амина.

3. Получение поли(3-диметиламинопропилакриламида) (DMAPA) Диметиламинопропилакриламид (10 г) и поперечносшивающий со-мономер метиленбисакриламид (1,1 г) растворяют в 50 мл воды в трехгорлой колбе объемом 100 мл. Раствор перемешивают в атмосфере азота в течение 10 минут. Персульфат калия (0,3 г) и метабисульфат натрия (0,3 г) растворяют в 2-3 мл воды и затем смешивают. Через несколько секунд этот раствор добавляют в раствор мономера, по-прежнему в атмосфере азота. Немедленно образуется гель и продукт оставляют на ночь. Затем гель удаляют и перемешивают с 500 мл изопропанола. Твердое вещество отфильтровывают и трижды промывают ацетоном. Твердый белый порошок фильтруют и сушат в вакууме до получения 6.1 г вещества.

4. Получение поли(диметиламинопропилакриламидгидрохлорида) (DMAPA HCl) Диметиламинопропилакриламид (20,10 г) растворяют в воде (100 мл) и нейтрализуют с помощью концентрированной HCl до pH 6,95. Добавляют поперечносшивающий со-мономер метиленбисакриламид (2,2 г) и воду, и смесь подогревают для растворения. Персульфат калия (0,2 г) и метабисульфат натрия (0,2 г) добавляют при перемешивании. После образования геля раствор отстаивают в течение 6 часов, перемешивают трижды с изопропанолом (600 мл) и высушивают в вакууме до получения 14,47 г указанного полимера.

ПолиDMAPAHCl, поперечносшитый 10% поперечносшивающим со-мономером метиленбисметакриламидом, получают аналогично.

5. Получение поли(диметиламинопропилметакрилатамид гидрохлорида) (DMAPMAHCI) Диметиламинопропилметакрилатамид (20,0 г) растворяют в воде (100 мл) и нейтрализуют с помощью концентрированной HCl до pH 6,94. Добавляют поперечносшивающий со-мономер метиленбисакриламид (2.2 г), и раствор нагревают (до 39^oC) для ускорения растворения. После образования геля раствор отстаивают в течение ночи, дважды смешивают с изопропанолом (500 мл) и сушат в вакууме до получения 27,65 г продукта. Часть твердого вещества (3,2 г, просеянные через сито с размером ячейки -80/+200) перемешивают в воде (100 мл) в течение 50 минут, добавляют дополнительно воду (100 мл) и раствор перемешивают в течение 36 минут. Твердый продукт отбирают центрифугированием, ресуспензируют в воде (500 мл), перемешивают 150 минут и снова отбирают центрифугированием. После вакуум-сушки получают 0,28 г полимера.

6. Получение поли(метакриламидопропилтриметиламмонийхлорида) со-поли(n-бутилметакриламида) (MAPTAC со-BuMA) Со-мономер n-бутилметакриламид (BuMA) получают следующим образом.

Метакрилоилхлорид (48,4 мл, 52,3 г, 0,500 моль) растворяют в тетрагидрофуране (300 мл) в литровой колбе и все вместе помещают в лед. По каплям добавляют раствор, содержащий бутиламин (36,6 г) и триэтиламин (55,6 г), поддерживая температуру 5 - 15^oC. После добавления раствор перемешивают в течение 5 минут и твердый триэтиламингидрохлорид отфильтровывают и собирают. В вакууме удаляют из жидкости растворитель, и полученное желтое масло используют без последующей очистки. В результате получают 71,58 г со-мономера BuMA.

В литровую трехгорлую колбу последовательно добавляют метакриламидопропилтриметиламмонийхлорид (MAPTAC) (108 мл 50% водного раствора, 56,8 г), этиленгликольдиметакрилат сшивающий со-мономер этиленгликольдиметакрилат (19,62 г), со-мономер BuMA (12.12 г) и 2-пропанол (850 мл). Полученный раствор прозрачен. Затем смесь нагревают до 40^oC в течение времени, пока происходит дегазация азота. Когда температура раствора достигает 40^oC, вводят катализатор, состоящий из раствора персульфата калия (0,75 г) и метабисульфата натрия (0,75 г) в 25 мл воды. Раствор немедленно начинает мутнеть, свидетельствуя о том, что происходит полимеризация. Эту реакцию ведут при 40^oC в течение 24 часов и затем продукт охлаждают до комнатной температуры.

Полученный полимер фильтруют и промывают с помощью воронки изопропанолом и после вакуум-сушки получают 64,54 г полимера.

Полимер для тестирования промывают дважды 800 мл воды с последующим промыванием в 500 мл метанола для получения 34,5 г очищенного полимера.

Поперечносвязанный сополимер MAPTAC со-BuMA получают, используя в качестве сшивающего со-мономера пропиленгликольдиметакрилат, а не этиленгликольдиметакрилат.

В литровую трехгорлую колбу последовательно добавляют метакриламидопропилтриметиламмонийхлорид (MAPTAC) (60 мл 50% водного раствора, 31,5 г), поперечносшивающий со-мономер пропиленгликольдиметакрилат (9,81 г), BuMA со-мономер (6,06 г) и 2-пропанол (300 мл). Полученный раствор прозрачен. Затем смесь нагревают до 70^oC в течение времени, пока происходит дегазация азота. Когда температура раствора достигает 70^oC, вводят катализатор AIBN (0,50 г). Раствор немедленно начинает мутнеть, свидетельствуя о том, что происходит полимеризация. Эту реакцию ведут при 70^oC в течение 6 часов и затем продукт охлаждают до комнатной температуры.

Полученный полимер фильтруют и промывают с помощью воронки изопропанолом. После вакуум-сушки получают 23,3 г полимера.

MAPTAC соBuMA (5%), поперечносшитый 24% сшивающим со-мономером этиленгликольдиметакрилом, MAPTAC соBuMA (2%) поперечносшитый 0,5% сшивающим со-мономером метиленбисметакриламидом, и MAPTAC соBuMA (14%), поперечносшитый 22% сшивающим со-мономером пропиленгликольдиметакрилом, получают аналогичным образом, изменяя соотношение исходных мономеров.

7. Получение поли(метакриламидопропилтриметиламмонийхлорид) со-поли(стирола) (MAPTAC со-Sty) В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют метакриламидопропилтриметиламмонийхлорид (MAPTAC) (60 мл 50% водного раствора, 31,5 г), сшивающий со-мономер дивинилбензол (2,00 г), со-мономер стирол (1,75 г) и 2-пропанол (300 мл). Полученный раствор оказывается прозрачным. Затем смесь нагревают до 60^oC в течение времени, пока происходит дегазация азота. Когда температура раствора достигает 60^oC, вводят катализатор AIBN (0,50 г). Раствор немедленно начинает мутнеть, свидетельствуя о том, что происходит полимеризация. Эту реакцию ведут при 60^oC в течение 24 часов и затем продукт охлаждают до комнатной температуры. Через 7 часов смесь становится очень плотной, и для лучшего перемешивания добавляют дополнительно 100 мл изопропанола.

Полученный полимер фильтруют, промывают с помощью воронки изопропанолом и после вакуум-сушки получают 30,9 г названного полимера.

Полимер для тестирования промывают дважды в 1000 мл воды, затем дважды в 800 мл метанола и получают 28,0 г очищенного полимера.

MAPTAC со-Sty (13%), поперечносшитый 7.5% сшивающим со-мономером, бутиленгликольдиметакрилатом MAPTAC со-Sty (13%), поперечносшитый 20% сшивающим со-мономером бутиленгликольдиметакрилатом, MAPTAC со-Sty (19%), поперечносшитый 6% со-мономером, MAPTAC со-Sty (23%), поперечносшитый 7% со-мономером дивинилбензолом, MAPTAC со-Sty (30%), поперечносшитый 6% со-мономером дивинилбензолом, и MAPTAC со-Sty (38%), поперечносшитый 6% со-мономером дивинилбензолом, получают аналогично, изменяя соотношение исходных мономеров.

8. Получение поли(метакриламидопропилтриметиламмонийхлорида) со-поли(винилнафталина) (MAPTAC со-VN) В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют метакриламидопропилтриметиламмонийхлорид (MAPTAC) (40 мл 50% водного раствора, 21 г), поперечносшивающий со-мономер дивинилбензол (2,25 г), со-мономер 2-винилнафталин (10,5 г) и 2-пропанол (320 мл). Полученный раствор оказывается прозрачным. Затем смесь нагревают до 65^oC в течение времени, пока происходит дегазация азота. Когда температура раствора достигает 65^oC, вводят катализатор AIBN (0,50 г). Раствор немедленно начинает мутнеть, свидетельствуя о том, что происходит полимеризация. Эту реакцию ведут при 65^oC в течение 20 часов и затем продукт охлаждают до комнатной температуры.

Полученный полимер фильтруют и промывают с помощью воронки изопропанолом и затем помещают в 400 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают в течение 1/2 часа, фильтруют и вновь промывают водой. Отфильтрованный осадок помещают в 400 мл метанола и перемешивают в течение 1/2 час. Смесь фильтруют и метанольную обработку повторяют еще раз. После вакуумной сушки получают 22,11 г, 65,5% указанного полимера.

MAPTAC со-VN (39%), поперечносшитый 5% сшивающим со-мономером дивинилбензолом, получают аналогичным образом, изменяя соотношение исходных мономеров.

9. Получение поли(метакриламидопропилтриметиламмонийхлорида) со-поли(1-винилимидазола) (MAPTAC со-VI) В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют метакриламидопропилтриметиламмонийхлорид (MAPTAC) (40 мл 50% водного раствора, 21,0 г), дивинилбензол сшивающий со-мономер (2,25 г), 1-виниламидазол со-мономер (12,54 г) и 2-пропанол (300 мл). Полученный раствор оказывается прозрачным. Затем смесь нагревают до 65^oC в течение времени, пока происходит дегазация азота. Когда температура раствора достигает 65^oC, вводят катализатор AIBN (0,50 г). Раствор немедленно начинает мутнеть, свидетельствуя о том, что происходит полимеризация. Эту реакцию ведут при 65^oC в течение 20 часов и затем продукт охлаждают до комнатной температуры.

Полученный полимер фильтруют и промывают с помощью воронки изопропанолом и затем помещают в 500 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают в течение 1/2 часа, фильтруют и вновь промывают водой. Отфильтрованный осадок помещают в 400 мл метанола и перемешивают в течение 1/2 часа. Смесь фильтруют и метанольную обработку повторяют. После вакуумной сушки получают 7,34 г, 20,5% указанного полимера.

10. Получение поли(триметиламмонийэтилакрилатхлорид) со-поли(стирола) (TMAEAC со-Sty) В трехгорлую колбу объемом 1000 мл последовательно добавляют триметиламмонийэтилакрилатхлорид TMAEAC (99,4 мл 50% водного раствора, 53,0 г), поперечносшивающий со-мономер дивинилбензол (7,00 г), со-мономер стирол (40,0 г) и 2-пропанол (800 мл). Полученный раствор прозрачен. Затем реакционную смесь нагревают до 65^oC до окончания выделения азота. Когда температура раствора достигает 65^oC, добавляют катализатор AIBN (1,50 г). Раствор немедленно мутнеет, что указывает на то, что происходит процесс полимеризации. Реакцию проводят при 65^oC в течение 6 часов, смесь охлаждают до 60^oC и перемешивают дополнительно в течение 18 часов с последующим охлаждением до комнатной температуры.

Полученный полимер фильтруют и промывают изопропанолом, затем помещают в 1000 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают в течение 1/2 часа и добавляют 800 мл метанола при дополнит