Сульфонилалканоиламино-гидроксиэтиламино-сульфонамидное соединение, фармацевтические композиции и способы лечения и ингибирования ретровирусных протеаз

Сульфонилалканоиламино-гидроксиэтиламино-сульфонамидное соединение, фармацевтические композиции и способы лечения и ингибирования ретровирусных протеаз

Реферат

 

Описывается новое соединение - сульфонилалканоиламино-гидроксиэтиламино-сульфонамидное соединение общей формулы (I), где R-алкил; R¹, R²⁰, R²¹-каждый независимо водород или алкил; R²-алкил или аралкил, R³-алкил; R⁴-арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкокси, гидрокси, амино, ацетамино; или бензотиазол, бензодиоксолил, бензофурил, бензимидазолил, бензодиоксанил; R⁶-водород; Y-кислород; x=2; t=0 или 1, или его фармацевтически приемлемые соли. Соединения настоящего изобретения являются эффективными противовирусными соединениями, в особенности эффективными ретровирусными ингибиторами. В частности, они являются эффективными ингибиторами ВИЧ-протеазы, а также будут ингибировать другие ретровирусы, такие, как иные лентивирусы, в частности, иные штаммы ВИЧ, вирус лейкемии Т-клеток человека и т.д. 3 с. и 31 з.п. ф-лы, 11 табл.

Изобретение относится к ингибиторам ретровирусных протеаз и, более конкретно, относится к новым соединениям и к композиции и способу ингибирования ретровирусных протеаз. Данное изобретение, в частности, относится к сульфонамидсодержащим гидроксиэтиламиновым соединениям, ингибиторам протеаз, к композиции и способу ингибирования ретровирусных протеаз таких, как протеаза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), и к лечению ретровирусных инфекций, например ВИЧ-инфекции. Настоящее изобретение относится также к способам получения таких соединений, так же как и к промежуточным соединениям, полезным в таких процессах.

Во время цикла репликации ретровирусов продукты gag и gag-pol гена транслируются в виде протеинов. Эти протеины или белки впоследствии перерабатываются с помощью вирусно кодированной протеазы (или протеиназы), давая вирусные ферменты и структурные протеины вирусного ядра (сердцевины). Наиболее обычно gag предшествующие протеины перерабатываются в сердцевинные белки, а pol предшествующие белки перерабатываются в вирусные ферменты, например обратную транскриптазу и ретровирусную протеазу. Было показано, что для сборки инфекционных виронов необходима правильная переработка предшествующих белков с помощью ретровирусной протеазы. Например, было показано, что мутации сдвига рамки генетического кода в протеазной области pol гена ВИЧ предотвращает переработку gag предшествующего белка. Было показано, что благодаря сайт-направленному мутагенезу остатка аспарагиновой кислоты в ВИЧ протеазе эта переработка gag предшествующего белка предотвращается. Таким образом, делались попытки ингибировать вирусную репликацию путем ингибирования действия ретровирусных протеаз.

Ингибирование ретровирусных протеаз может вовлекать миметики переходного состояния, посредством чего ретровирусная протеаза подвергается воздействию соединения миметика, которое связывается с ферментом конкурентно с gag и gag-pol белками, тем самым ингибируя репликацию структурных белков, и что более важно, самой ретровирусной протеазы. Таким образом протеазы ретровирусной репликации могут эффективно ингибироваться.

Предлагалось несколько классов соединений, в частности, для ингибирования протеаз, таких, как для ингибирования ВИЧ-протеазы. Такие соединения включают гидроксиэтиламиновые изостеры и восстановленные амидные изостеры. См., например EP 0346847; EP 0342541; Roberts и др., "Rational Desing of Peptide-Baset Proteinase Inhibitors", Science, 248, 358 (1990); и Erickson и др. , "Desing Activity, and 2.8. Crystal Structure of a C₂ Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-I Protease", Science, 249, 527 (1990).

Известно, что несколько классов миметических соединений полезны в качестве ингибиторов протеолитического фермента ренина. Смотри, например, патент США 4599198, патент Объед. Корол-ва 2184730; GB 2209752; EP 0264795; GB 2200115 и США SIR H725. Из них GB 2200115, GB 2209752, EP 0264795, США SIR H725 и США 4599198 раскрывают мочевиносодержащие гидроксиэтиламиновые ингибиторы ренина, GB 2200115 раскрывают также сульфамоилсодержащие гидроксиэтиламиновые ингибиторы ренина, а EP 0264795 раскрывают некоторые сульфонамидсодержащие гидроксиэтиламиновые ингибиторы ренина. Однако, известно, что, хотя рениновые и ВИЧ-протеазы обе классифицируются как аспартил-протеазы, обычно нельзя предсказать, что соединения, которые являются эффективными ингибиторами ренина, будут эффективными ингибиторами ВИЧ-протеазы.

Настоящее изобретение направлено на соединение и композиции, ингибирующие вирусы. Более конкретно, настоящее изобретение направлено на соединение и композиции, ингибирующие ретровирусные протеазы, к способу ингибирования ретровирусных протеаз, к процессам получения соединений и к промежуточным соединениям, полезным в таких процессах. Соединения, о которых идет речь, характеризуются как сульфонилалканоиламино-гидроксиэтиламино-сульфонамидные ингибиторные соединения.

В соответствии с настоящим изобретением представляются соединения, ингибирующие ретровирусные протеазы, формулы или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сложные эфиры, в которой R - водород, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероаралкил, аминокарбонилалкил, аминоалкилкарбонилалкил, аминоалкил, алкилкарбонилалкил, арилоксиалкилкарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил радикалы и моно- и ди-замещенные аминокарбонилалкильные аминоалкилкарбонилалкильные и аминоалкильные радикалы, в которых указанные заместители выбраны из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкильного радикалов, или в случае дизамещенного радикала, указанные заместители вместе с атомов азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильный или гетероарильный радикал; каждый x независимо представляют 0, 1 или 2; t = 0 или 1; R¹, R²⁰ и R²¹ независимо - водород, -CH₂SO₂NH₂, -CH₂CO₂CH₃, -CO₂CH₃, -CONH₂, -CH₂C(O)NHCH₃, -C(CH₃)₂(SH), -C(CH₃)₂(SCH₃), -C(CH₃)₂(S[O]CH₃), -C(CH₃)₂(S[O]₂CH₃) алкил, галоидалкил, алкенил, алкинил и циклалкильный радикалы и аминокислотные боковые цепи выбраны из аспарагина, S-метилцистеина и их сульфоксидных (SO) и сульфоновых (SO₂) производных, изолейцина, алло-изолейцина, аланина, лейцина, трет-лейцина, фенилаланина, орнитина, гистидина, норлейцина, глютамина, треонина, глицина, алло-треонина, серина, O-алкил-серина, аспарагиновой кислоты, бетациано-аланина и валина; R² - алкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил и аралкильный радикалы, причем эти радикалы необязательно замещены группой, выбранной из -NO₂, CH, -CN, CF₃, -OR⁹, -SR⁹, галоидалкила и галогена и алкильных радикалов, в которых R⁹ - водород или алкильный радикал; R³ - водород, алкил, галоидалкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил-алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, аминоалкил и моно и ди-замещенные аминоалкильные радикалы, в которых указанные заместители выбраны из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкильного радикалов, или в случае, ди-замещенных аминоалкильных радикалов, указанные заместители наряду с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильный или гетероарильный радикал; R⁴ - радикалы, определенные для R³, исключая водород; Y - 0, S или NR¹⁵, где R¹⁵ - водород, и радикалы, определенные для R³; и R⁶ - водород или алкильные радикалы.

Предпочтительным классом ретровирусных ингибирующих соединений настоящего изобретения являются соединения, представленные формулой: или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сложные эфиры, предпочтительно, в которых абсолютная стереохимия у гидрокси группы обозначается как (R); R - алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксиалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероалкил, гетероаралкил, аминокарбонилалкил, аминоалкилкарбонилалкил, алкилкарбонилалкил, арилоксиалкилкарбонил и аралкоксикарбонилалкильный радикалы; R¹, R²⁰ и R²¹ независимо - водород, -CH₂SO₂NH₂, -CH₂CO₂CH₃, -CO₂CH₃, -CONH₂, -CH₂C(O)NHCH₃, -C(CH₃)₂(SCH₃), -C(CH₃)₂(S[O] CH₃), -C(CH₃)₂(S[O] ₂CH₃), алкил, галоидалкил, алкенил, алкинил и циклоалкильный радикалы, и аминокислотные боковые цепи, выбранные из аспарагина, S-метил-цистеина, и их сульфоксидных (SO) и сульфоновых (SO₂) производных, изолейцина, алло-изолейцина, аланина, лейцина, трет-лейцина, фенилаланина, орнитина, гистидина, норлейцина, глютамина, треонина, глицина, алло-треонина, серина, O-метил-серина, аспарагиновой кислоты, бета-циано-аланина и валиновых боковых цепей; R²-алкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, и аралкильный радикалы, эти радикалы являются необязательно замещенными группой, выбранной из алкильного и галогенового радикалов, NO₂, CN, -CN, CF₃, OR⁹ и SR⁹, где R⁹ - водород, или алкил, или галогеновый радикал; R³ - алкил, галоидалкил, алкенил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил; R⁴ - радикалы, определенные для R³, за исключением водорода; t=0 или 1; Y - O, S или NR¹⁵, где R¹⁵ - водород или радикал, определенный для R³; предпочтительно Y представляет O.

Предпочтительным классом соединений из соединений формулы I являются соединения, представленные формулой: или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сложные эфиры, в которых R, R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, определенные для формулы (II).

В том смысле, как он используется здесь, термин "алкил", один или в сочетании, означает алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до примерно 10, предпочтительно 1 - 8 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил, октил и аналогичные. Термин "алкенил" один или в сочетании, означает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий одну или более двойных связей и содержащий от 2 до примерно 18 атомов углерода, предпочтительно от 2 до примерно 8 атомов углерода. Примеры подходящих алкенильных радикалов включают этенил, пропенил, 1,4-бутадиенил и аналогичные. Термин "алкинил", один или в сочетании, означает углеводородный радикал с прямой цепью, имеющий одну или более тройных связей и содержащий от 2 до примерно 10 атомов углерода. Примеры алкинильных радикалов включают этинил, пропинил, пропаргил и аналогичные. Термин "алкокси", один или в сочетании, обозначает алкиловый эфирный радикал, в котором термин "алкиловый" имеет значения, указанные выше. Примеры подходящих алкиловых эфирных радикалов включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и аналогичные. Термин "циклоалкил", один или в сочетании, обозначает насыщенный или частично насыщенный моноциклический, бициклический или трициклический алкильный радикал, в котором каждый циклический фрагмент содержит от примерно 3 до примерно 8 атомов углерода. Термин "циклоалкилалкил" означает алкильный радикал, определенный выше, который замещен циклоалкильным радикалом, содержащим примерно 3 - 8, предпочтительно 3 - 6, атомов углерода. Примеры таких циклоалкильных радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и аналогичные. Термин "арил", один или в сочетании, означает фенильный или нафтильный радикал, который необязательно несет один или более заместителей, выбранных из алкила, алкокси, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, галоидалкила и аналогичных, такой как фенил, n-толил, 4-метоксифенил, 4-(трет-бутокси)фенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-гидроксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил и аналогичные. Термин "аралкил", один или в сочетании, означает алкильный радикал, определенный выше, в котором один атом водорода замещен арильным радикалом, определенным выше, такой, как бензил, 2-фенилэтил и аналогичные. Термин "аралкоксикарбонил", один или в сочетании, означает радикал формулы -C(O)-C-аралкил, в котором термин "аралкил" имеет значения, данные выше. Примером аралкоксикарбонильного радикала является бензилоксикарбонил. Термин "арилокси" означает радикал формулы арил-O-, в которой термин "арил" имеет значения, данные выше. Термин "алканоил", один или в сочетании, означает ацильный радикал, происходящий из алканкарбоновой кислоты, примеры которого включают ацетил, пропионил, бутирил, валерил, 4-метилвалерил и аналогичные. Термин "циклоалкилкарбонил" означает ацильную группу, являющуюся производной моноциклической или мостиковой циклоалканкарбоновой кислоты, такую, как циклопропанкарбонил, циклогексанкарбонил, адамантанкарбонил и аналогичные, или бенз-сконденсированной моноциклической циклоалканкарбоновой кислоты, которая необязательно замещена группой, например, алканоиламино, такая, как 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтоил, 2-ацетамидо-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтоил. Термин "аралканоил" означает ацильный радикал, происходящий из арил-замещенной алканкарбоновой кислоты такой, как фенилацетил, 3-фенилпропионил (гидроксициннамоил), 4-фенил-бутирил, (2-нафтил)ацетил, 4-хлоргидроциннамоил, 4-аминогидроциннамоил, 4-метоксигидроциннамоил и аналогичные. Термин "ароил" означает ацильный радикал, происходящий из ароматической карбоновой кислоты. Примеры таких радикалов включают радикалы ароматических карбоновых кислот, необязательно замещенной бензойной или нафтойной кислоты такие, как бензоил, 4-хлорбензоил, 4-карбоксибензоил, 4-(бензил-оксикарбонил)бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил, 6-карбокси-2-нафтоил, 6-(бензилоксикарбонил)-2-нафтоил, 3-бензилокси-2-нафтоил, 3-гидрокси-2-нафтоил, 3-(бензилоксиформамидо)-2-нафтоил и аналогичные. Гетероциклильная или гетероциклоалкильная часть гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, гетероциклилалкоксикарбонила или гетероциклилалкильной группы или аналогичных, представляет насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, который содержит один или более гетеро-атомов, выбранных из азота, кислорода и серы, который является необязательно замещенным у одного или более атомов углерода галогеном, алкилом, алкокси, оксо и аналогичными, и/или вторичного атома азота (т.е. -NH-)алкилом, аралкоксикарбаноилом, алканоилом, фенилом или фенилалкилом, или у третичного атома азота (т. е. =N-) группой оксидо, и который присоединен через атом углерода. Гетероарильная часть или фрагмент гетероароильной, гетероарилоксикарбонильной или гетероаралкоксикарбонильной группы или аналогичных является ароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим гетероциклом, который содержит гетеро-атомы и необязательно замещен, как определено выше в отношении определения гетероциклил. Примерами таких гетероциклильных и гетероарильных групп являются пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиаморфолинил, пирролил, имидазолил (например, имидазол-4-ил, 1-бензилоксикарбонилимидазол-4-ил, и др.), пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, фурил, тиенил, триазолил, оксазолил, тиазолил, индолил (например, 2-индолил и др.), хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 1-оксидо-2-хинолинил и др.), изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил и др.), тетрагидрохинолинил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолил и др.), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-изохинолинил и др.), хиноксадинил, - карболинил, 2-бензофуранкарбонил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил и аналогичные. Термин "циклоалкилалкоксикарбонил" означает ацильную группу, происходящую из циклоалкилалкоксикарбоновой кислоты формулы циклоалкилалкил-O-COOH, в которой циклоалкилалкил имеет значения, данные выше. Термин "арилоксиалканоил" означает ацильный радикал формулы арил-O-алканоил, в которой арил и алканоил имеют значения, приведенные выше. Термин "гетероциклилоксикарбонил" означает ацильную группу, происходящую из гетероциклил-O-COOH, где гетероциклил имеет значения, определенные выше. Термин "гетероциклилалканоил" представляет ацильный радикал, происходящий из гетероциклил-замещенной алканкарбоновой кислоты, в которой гетероциклил имеет значения, приведенные выше. Термин "гетероциклилалкоксикарбонил" означает ацильный радикал, происходящий из гетероциклил-замещенной алкан-O-COOH, где гетероциклил имеет значения, приведенные выше. Термин "гетероарилоксикарбонил" означает ацильный радикал, происходящий из карбоновой кислоты, представленной формулой гетероарил-O-COOH, в которой гетероарил имеет значения, приведенные выше. Термин "аминокарбонил", один или в сочетании, означает аминозамещенную карбонильную (карбамоильную) группу, происходящую из аминозамещенной карбоновой кислоты, в которой аминогруппа может быть первичной, вторичной или третичной аминогруппой, содержащей заместители, выбранные из водорода и алкильного, арильного, аралкильного, циклоалкильного, циклоалкилалкильного радикалов и аналогичных. Термин "аминоалканоил" означает ацильную группу, происходящую из аминозамещенной алканкарбоновой кислоты, в которой амино группа может быть первичной, вторичной или третичной аминогруппой, содержащей заместителя, выбранные из водорода, и алкильной, арильной, аралкильной, циклоалкильной, циклоалкилалкильной групп и аналогичных. Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Термин "уходящая или удаляемая группа" обычно относится к группам, легко заменяемым нуклеофилом, таким, как амин, тиол или спиртовый нуклеофил. Такие удаляемые группы хорошо известны в технике. Примеры таких удаляемых групп включают, но не ограничиваются ими, N-гидроксисукцинимид, N-гидроксибензотриазол, галогениды, трифлаты, тозилаты и аналогичные. Предпочтительные удаляемые группы указаны здесь в соответствующих разделах.

Процедуры получения соединений формулы I представлены ниже. Следует понимать, что показана общая процедура, которая относится к получению соединений, имеющих определенную стереохимию, абсолютная стереохимия у гидроксильной группы обозначается как (R). Однако, такие процедуры обычно применимы и к соответствующим соединениям противоположной конфигурации, например, когда стереохимия у гидроксильной группы является (S). В дополнение к сказанному, соединения, имеющие (R) стереохимию, могут использоваться для получения соединений, имеющих (S) стереохимию, и наоборот. Например, соединение, имеющее (R) стереохимию, может превращаться в соединение (S) стереохимии с использованием хорошо известных методов.

Получение соединений формулы I Соединения II настоящего изобретения могут получаться с использованием следующей общей процедуры; N-защищенное хлоркетоновое производное аминокислоты формулы в которой P представляет аминозащищающую группу, и R² имеет значения, определенные выше, восстанавливается в соответствующий спирт с использованием соответствующего восстанавливающего агента. Подходящие аминозащищающие группы хорошо известны в технике и включают карбобензокси, бутирил, трет-бутоксикарбонил, ацетил, бензоил и аналогичные. Предпочтительной группой, защищающей аминогруппу, является карбобензокси. Предпочтительным N-защищенным хлоркетоном является N-бензилоксикарбонил-L-фенилаланин-хлорметилкетон. Предпочтительным восстанавливающим агентом является боргидрид натрия. Реакция восстановления проводится при температуре от -10^oC до примерно 25^oC, предпочтительно примерно при 0^oC, в подходящей системе растворителя, такой, как, например, тетрагидрофуран и аналогичные. N-Защищенные хлоркетоны являются промышленно доступным, например, такими, как поставляются фирмой Bachem, Inc., Торранс, Калифорния. Альтернативно, хлоркетоны могут получаться с помощью процедуры, представленной в работе S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, 1037 (1973), и впоследствии N-защищаются с использованием процедур, которые хорошо известны в технике.

Галоид-спирт может использоваться непосредственно, как описано ниже, или, предпочтительно, подвергается затем реакции, предпочтительно при комнатной температуре, с подходящим основанием в подходящей системе растворителя с получением N-защищенного аминоэпоксида формулы где P и R² имеют значения, определенные выше.

Подходящие системы растворителей для получения аминоэпоксида включают этанол, метанол, изопропанол, тетрагидрофуран, диоксан и аналогичные, включая смеси их. Подходящие основания для получения эпоксида из восстановленного хлоркетона включают гидроокись калия, гидроокись натрия, трет-бутилат калия, DBU и аналогичные. Предпочтительным основанием является гидроокись калия.

Альтернативно защищенный аминоэпоксид может получаться исходя из L-аминокислоты, которая вводится в реакцию с подходящей аминозащищающей группой в подходящем растворителе, давая эфир аминозащищенной L-аминокислоты формулы: где P¹ и P² независимо - водород, бензильная и аминозащищающая группы (определенные выше в отношении P), при условии, что P¹ и P² оба не являются водородами; P³ представляет защитную группу карбоксила (такую, как метил, этил, третичный-бутил, бензил и аналогичные); и R² имеет значения, определенные выше.

Сложный эфир аминозащищенной L-аминокислоты затем восстанавливается в соответствующий спирт. Например, эфир аминозащищенной L-аминокислоты может восстанавливаться диизобутилалюминийгидридом при -78^oC в подходящем растворителе, таком, как толуол. Получающийся в результате спирт затем превращается, например, по способу окисления Сверна, в соответствующий альдегид формулы где P¹, P² и R² имеют значения, определенные выше.

Так, раствор спирта в дихлорметане добавляется к охлажденному (от -78 до -68^oC) раствору оксалилхлорида в дихлорметане и DMCO в дихлорметане и перемешивается в течение 35 минут.

Альдегид, получающийся в результате окисления Сверна, затем подвергается взаимодействию с галоидметиллитиевым реагентом, который генерируется на месте с помощью реакции алкиллитиевого или ариллитиевого соединения с дигалоидметаном, представленным формулой X¹CH₂X², где X¹ и X² представляют независимо I, Br или C1. Например, раствор альдегида и хлориодметана в ТГФ охлаждается до -78^oC, и добавляется раствор н-бутиллития в гексане. Получающийся продукт представляет смесь диастереомеров соответствующих аминозащищенных эпоксидов формул Диастереомеры могут разделяться, например, с помощью хроматографии, или, альтернативно, сразу подвергаться реакции на последующих стадиях, после чего диастереомерные продукты могут разделяться. Для соединений, имеющих (S) стереохимию, вместо L-аминокислоты может использоваться D-аминокислота.

Аминоэпоксид затем вводится в реакцию в подходящей системе растворителя с равным количеством или предпочтительно с избытком желаемого амина формулы R³NH₂, где R³ представляет водород или имеет значения, определенные выше.

Реакция может проводиться в широком интервале температур примерно 10-100^oC и предпочтительно, но не обязательно, проводится при температуре, при которой начинает дефлегмировать растворитель. Подходящие системы растворителей включают протонные, непротонные и диполярные апротонные органические растворители такие, как, например, спирт такой, как метанол, этанол, изопропанол и аналогичные, простые эфиры такие, как тетрагидрофуран, диоксан и аналогичные, и толуол, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, и смеси их. Предпочтительным растворителем является изопропанол. Примеры аминов, соответствующих формуле R³NH₂, включают бензиламин, изобутиламин, н-бутиламин, изопентиламин, изоамиламин, циклогексанметиламин, нафталинметиламин и аналогичные. Получающийся продукт представляет 3-(N-защищенный амино)-3-(R²)-1-(NHR³)-пропан-2-ольное производное (называемое здесь ниже аминоспиртом), представленное формулами где P, P¹, P², R² и R³ имеют значения, описанные выше.

Альтернативно галоидспирт может использоваться вместо аминоэпоксида.

Аминоспирт, определенный выше, затем подвергается реакции в подходящем растворителе с сульфонилхлоридом (R⁴SO₂Cl) или сульфонилангидридом в присутствии акцептора кислоты. Подходящие растворители, в которых может проводиться реакция, включают метиленхлорид, тетрагидрофуран и аналогичные. Подходящие акцепторы кислоты включают триэтиламин, пиридин и аналогичные. Предпочтительными сульфонилхлоридами являются метансульфонилхлорид и бензолсульфонилхлорид. Получающееся сульфонамидное производное может быть представлено, в зависимости от используемого эпоксида, формулами: где P, P¹, P², R², R³ и R⁴ имеют значения, определенные выше.

Эти промежуточные соединения полезны для получения ингибиторных соединений настоящего изобретения и являются также активными ингибиторами ретровирусных протеаз.

Сульфонилгалогениды формулы R⁴SO₂X могут получаться с помощью реакции подходящего Гриньяровского или алкиллитиевого реагента с сульфурилхлоридом, или двухокисью серы с последующим окислением галогеном, предпочтительно хлором. Тиолы также могут окисляться в сульфонилхлориды с использованием хлора в присутствии воды при тщательно регулируемых условиях. Дополнительно, сульфоновые кислоты могут превращаться в сульфонилгалогениды с использованием таких реагентов, как PCl₅, а также в ангидриды с использованием подходящих дегидратирующих реагентов. Сульфоновые кислоты могут в свою очередь получаться с использованием процедур, хорошо известных в технике. Такие сульфоновые кислоты также промышленно доступны.

Вместо сульфонилгалогенидов для получения соединений, в которых фрагмент -SO₂- заменен соответственно группой -SO- и -S-, могут использоваться сульфинилгалогениды (R⁴SOCl) и сульфенилгалогениды (R⁴SCl).

После получения сульфонамидного производного аминозащищающая группа P удаляется, или удаляются группы P¹ и P², в условиях, которые не оказывают отрицательного воздействия на остальную часть молекулы. Эти методы хорошо известны в технике и включают кислотный гидролиз, гидрогенолиз и аналогичные. Предпочтительный метод включает удаление защитной группы, например, удаление карбобензокси группы, с помощью гидрогенолиза с использованием палладия на угле в подходящей системе растворителя, такой, как спирт, уксусная кислота и аналогичные, или их смеси. Когда защитной группой является трет-бутоксикарбонильная группа, она может удаляться с использованием неорганической или органической кислоты, например HCl или трифторуксусной кислоты, в подходящей системе растворителя, например диоксане или метиленхлориде. Получающийся в результате продукт является аминово-солевым производным. Когда защитной группой является бензильная группа, она может удаляться с помощью гидрогенолиза. После нейтрализации соли амин затем подвергается реакции с сульфоном формулы где R, R¹, R²⁰, R²¹ и t имеют значения, определенные выше.

Сульфон получается согласно следующей процедуре.

Меркаптан формулы RSH подвергается реакции с замещенным метакрилатом формулы путем реакции присоединения Микаэля. Присоединение Микаэля проводится в подходящем растворителе и в присутствии подходящего основания, с получением соответствующего тиольного производного, представленного формулой: где R и R¹ - радикалы, определенные выше; R²⁰ и R²¹ - водород или радикалы, определенные для R¹; и R²² представляет защитную группу карбоксила, такую, как метил, этил, бензил, трет-бутил или аналогичные.

Подходящие растворители, в которых может проводиться присоединение Микаэля, включают протонные, непротонные и диполярные апротонные органические растворители, например спирты, такие, как, например, метанол, этанол, бутанол и аналогичные, а также простые эфиры, например ТГФ, и ацетонитрил, ДМФ, ДМСО, и аналогичные, включая их смеси. Подходящие основания включают алкокиси металлов 1 группы такие, как метилат натрия, этилат натрия, бутилат натрия и аналогичные, а также гидриды металлов 1 группы такие, как гидрид натрия, включая их смеси.

Тиольное производное превращается в соответствующий сульфон или сульфоксид формулы с помощью окисления тиольного производного подходящим агентом окисления в подходящем растворителе. Подходящие агенты окисления включают, например, перекись водорода, метаперборат натрия, оксон (пероксимоносульфат калия), метахлорпероксибензойную кислоту, периодную кислоту и аналогичные, включая их смеси. Подходящие растворители включают уксусную кислоту (для метапербората натрия), а для других перкислот - простые эфиры, такие, как ТГФ и диоксан, и ацетонитрил, ДМФ и аналогичные, включая их смеси.

Сульфон затем превращается в соответствующую свободную кислоту формулы Один метод включает использование подходящего основания, например гидроокиси лития, гидроокиси натрия и аналогичного, включая их смеси, в подходящем растворителе таком, как, например, ТГФ, вода, ацетонитрил, ДМФ, ДМСО, метиленхлорид и аналогичные, включая их смеси. Другие методы, которые могут использоваться для снятия защиты, зависят от природы R²². Например, когда R²² представляет трет-бутильную группу, может использоваться сильная кислота, такая, как соляная кислота, или трифторуксусная кислота. Когда R²² представляет бензильную группу, она может удаляться с помощью гидрогенолиза.

Свободная кислота может затем сочетаться с использованием хорошо известных в технике процедур с сульфонамидным производным аминоспирта или его аналогом, который описан выше. Получающийся продукт является соединением, представленным формулой I.

Альтернативно, можно сочетать сульфонамидный изостер с промышленно доступной кислотой.

удалять тиоцетильную группу подходящим основанием таким, как гидроокись, или амин такой, как аммиак, а затем подвергать получающийся тиол реакции с алкилирующим агентом таким, как алкилгалогенид, тозилат или мезилат, с получением соединений следующей структуры: Сера затем может окисляться в соответствующий сульфон или сульфоксид с использованием подходящих окисляющих агентов, как описано выше, давая желаемые соединения следующей структуры: Альтернативно для получения соединений формулы I, замещенный метакрилат формулы где L представляет удаляемую группу, определенную ранее, R³⁵ и R³⁶ - водород или радикалы, определенные для R¹; R₃₇ - алкильные, аралкильные, циклоалкильные и циклоалкилалкильные радикалы, подвергается взаимодействию с подходящим сульфонирующим агентом таким, как, например, сульфиновая кислота, представленная формулой RSO₂M, где R - радикалы, определенные выше, и M - металл, способный образовывать соль кислоты, например натрий, давая соответствующий сульфон, представленный формулой где R, R³⁵, R³⁶ и R³⁷ имеют значения, определенные выше.

Сульфон затем гидролизуется в присутствии подходящего основания такого, как гидроокись лития, гидроокись натрия и аналогичные, в соединение, представленное формулой где R, R³⁵ и R³⁶ - радикалы, определенные выше.

Получающееся в результате соединение затем асимметрически гидрируется с использованием катализатора асимметрического гидрирования, такого, как, например, комплекс рутений-BINAP, давая восстановленный продукт, существенно обогащенный более активным изомером, представленный формулой: где R, R³⁵ и R³⁶ - радикалы, определенные выше.

Когда более активный изомер имеет R-стереохимию, может использоваться катализатор асимметрического гидрирования Ru(R - BINAP). Соответственно, когда более активный изомер имеет S-стереохимию, может использоваться катализатор Ru(R - BINAP). Когда оба изомера являются активными, или когда желательно иметь смесь двух диастереомеров, для восстановления указанного выше соединения, может использоваться такой катализатор гидрирования, как платина или палладий на угле. Восстановленное соединение затем присоединяется к сульфонамидному изостеру, как описано выше, давая соединения формулы II.

Альтернативно, кислота или производное кислоты, соответственно замещенной удаляемой группой (обсуждаемой выше), может обрабатываться меркаптаном и основанием (см. выше), давая органический сульфид. Производные кислоты определяются выше. Получающийся в результате сульфид может окисляться в соответствующий сульфоксид или сульфон с помощью методов, обсуждаемых ранее.

Предпочтительный способ получения 2(S)-метил-3-(метилсульфонил)пропионовой кислоты заключается в следующем. Исходят из промышленно доступных соединений следующей структуры: где P³ представляет защитную группу серы, предпочтительно бензоил или ацетил, и P⁴ представляет или водород, или защитную группу карбоновой кислоты, такую, как метил, этил, трет-бутил, бензил и аналогичные. Предпочтительно P⁴ представляет трет-бутил. Защитная группа серы P³ может селективно удаляться с использованием методов, известных специалистам в данной области техники. Например, когда P³ представляет или бензоил, или ацетил, она может удаляться с помощью обработки неорганическим основанием или амином, предпочтительно аммиаком, в соответствующем растворителе, таком, как метанол, этанол, изопропанол, толуол или тетрагидрофуран. Предпочтительным растворителем является метанол. Данный метод дает соединение следующей структуры.

которое может алкилироваться у атома серы соединением структуры RX, где R имеет значения, определенные выше, и X представляет подходящую удаляемую группу, такую, как галогенидная (хлорид, бромид, иодид), мезилатная, тозилатная или трифлатная. Реакция выполняется в присутствии подходящего основания такого, как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ен (DBU) и аналогичные, в подходящем растворителе таком, как толуол, тетрагидрофуран или метиленхлорид. Предпочтительным основанием является DBU, а предпочтительным растворителем является толуол. Когда R представляет метильную группу, RX может быть метилхлоридом, метилбромидом, метилиодидом, или диметилсульфатом. Предпочтительно RX представляет метилиодид. Продукт реакции представляет соединение структуры Сера может затем окисляться или в сульфоксид, или сульфон с использованием методов, известных специалистам в данной области. Подходящими окисляющими агентами являются метахлорпербензойная кислота, перекись водорода, перборат натрия и аналогичные. Соответствующими растворителями являются метиленхлорид, толуол, уксусная кислота, пропионовая кислота и аналогичные. Предпочтительный способ предусматривает использование перекиси водорода или пербората натрия в уксусной кислоте. Сульфоновый продукт имеет структуру Защитная группа карбоновой кислоты P⁴ может затем удаляться с использованием методов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Например, когда P⁴