PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты

Патент 2146671

Авторы

Классы МПК

Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты

Реферат

 

Описываются новые производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты формулы (I), где значения Аr, R3-R8, Y, X указаны в п.1 формулы изобретения, которые могут быть ингибиторами матричных металлопротеаз или образования фактора некроза опухоли и использоваться для лечения состояния, такого как артрит, карцинома, образование язвенной ткани, рестеноз, периодонтальная болезнь, врожденный буллезный апидермолиз, склерит и других заболеваний, характеризуемых матричной металлопротеиназной активностью, а также СПИД, сепсис, септический шок и других заболеваний, включающих образование TNF. 11 з.п. ф-лы.

Данное изобретение относится к производным арилсульфонил гидроксамовой кислоты, которые являются ингибиторами матричных металлопротеиназ или образования фактора некроза опухоли (здесь и далее обозначаемый как TNF) и как таковые применяются при лечении болезненных состояний, таких как артрит, карцинома, образование язвенной ткани, рестеноз, периодонтальная болезнь, врожденный буллезный эпидермолиз, склерит и других заболеваний, характеризуемых активностью матричной металлопротеиназы, а также СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, включающих образование TNF.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу использования таких соединений при лечении вышеупомянутых заболеваний у млекопитающих, особенно людей, и к фармацевтическим композициям, используемым для этого.

Существует ряд ферментов, которые расщепляют структурные белки и которые по структуре относятся к металлопротеиназам. Матрично-деградирующие металлопротеиназы, такие как желатиназа, стромелизин и коллагеназа, вовлекаются в матричную деградацию ткани (например, коллагеновый коллапс) и являются причиной многих патологических состояний, включающих абномальный матричный метаболизм соединительной ткани и базальной мембраны, таких как артрит (например, остеоартрит и ревматоидный артрит), изъязвление ткани (например, корнеальная, эпидермальная язва и язва желудка), абномальное течение заживления раны, периодонтальная болезнь, заболевания кости (например, болезнь Педжета и остеопороз), опухолевые метастазы или инвазия, а также ВИЧ-инфекция (J. Leuk Biol., 52(2): 244-248, 1992).

Известно, что фактор некроза опухоли участвует во многих инфекционных и аутоиммунных заболеваниях (W. Fries, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Кроме того, показано, что TNF является первичным медиатором воспалительного ответа, наблюдаемого при сепсисе и септическом шоке (C.E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62 Sll).

Данное изобретение относится к соединению формулы или фармацевтически приемлемой его соли, в котором пунктирная линия обозначает необязательную двойную связь; X - углерод, кислород или сера; Y - углерод, кислород, сера, сульфоксид, сульфон или азот; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, произвольно замешенного (C1-C6)алкиламино, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкокси, трифторметилом, (C6-C10)арилом, (C5-C9)гетероарилом, (C6-C10)- ариламино, (C6-C10)арилтио, (C6-C10)арилокси, (C5-C9)гетероариламино, (C5-C9)гетероарилтио, (C5-C9)гетероарилокси, (C6-C10)арил(C6-C10)арилом, (C3-C6)циклоалкилом, гидрокси(C1-C6)- алкилом, (C1-C6)алкил(гидроксиметиленом), пиперазинилом, (C6-C10)арил(C1-C6)алкокси, (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкокси, (C1-C6)ациламино, (C1-C6)ацилтио, (C1-C6)ацилокси, (C1-C6)алкилсульфинилом, (C6-C10)арилсульфинилом, (C1-C6)алкилсульфонилом, (C6-C10)арилсульфонилом, амино, (C1-C6)алкиламино или ((C1-C6) алкиламино)2; (C2-C6)алкенила, (C6-C10)арил(C2-C6)алкенила, (C5-C9)гетероарил(C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, (C6-C10)арил(C2-C6)алкинила, (C5-C9)гетероарил(C2-C6)алкинила, (C1-C6)алкиламино, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкокси, трифторметила, (C1-C6)алкил(дифторметилена), (C1-C3)алкил(дифторметилен) (C1-C3)алкила, (C6-C10)арила, (C5-C9)гетероарила, (C6-C10)ариламино, (C6-C10)арилтио, (C6-C10)арилокси, (C5-C9)гетероариламино, (C5-C9)гетероарилтио, (C5-C9)гетероарилокси, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C6)алкил(гидроксиметилена), пиперидила, (C1-C6)-алкилпиперидила, (C1-C6)ациламино, (C1-C6)ацилтио, (C1-C6)-ацилокси, R13 (C1-C6)алкила, где R13 есть (C1-C6)ацилпиперазино, (C6-C10)арилпиперазино, (C5-C9)гетероарилпиперазино, (C1-C6)алкилпиперазино, (C6-C10) арил (C1-C6)алкилпиперазино, (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пирролидино, пиперидил, (C1-C6)алкилпиперидил, (C6-C10)арилпиперидил, (C5-C9)гетероарилпиперидил, (C1-C6) алкилпиперидил(C1-C6)алкил, (C6-C10)арилпиперидил(C1-C6)алкил, (C5-C9)гетероарилпиперидил(C1-C6)алкил или (C1-C6)ацилпиперидил; или группы формулы в которой n - целое число от 0 до 6; Z - гидрокси, (C1-C6)алкокси или NR14R15, в которой R14 и R15 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, произвольно замещенного (C1-C6)-алкилпиперидилом, (C6-C10)арилпиперидилом, (C5-C9)гетероарилпиперидилом, (C6-C10)арилом, (C5-C9)гетероарилом, (C6-C10)-арил(C6-C10)арилом или (C3-C6)циклоалкилом; пиперидила, (C1-C6)алкилпиперидила, (C6-C10)арилпиперидила, (C5-C9) гетероарилпиперидила, (C1-C6)ацилпиперидила, (C6-C10)арила, (C5-C9)гетероарила, (C6-C10)арил(C6-C10)арила, (C3-C6)циклоалкила, R16 (C2-C6)алкила, (C1-C5)алкил(chr16)(C1-C6)алкила, где R16 есть гидрокси, (C1-C6)ацилокси, (C1-C6)алкокси, пиперазино, (C1-C6)ациламино, (C1-C6)алкилтио, (C6-C10)арилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, (C6-C10)арилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфоксил, (C6-C10)арилсульфоксил, амино, (C1-C6)алкиламино, ((C1-C6)алкил)2амино, (C1-C6)ацилпиперазино, (C1-C6)алкилпиперазино, (C6-C10)арил(C1-C6)алкилпиперазино, (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино или пирролилино; R17 (C1-C6)алкила, (C1-C5)алкил- (chr17) (C1-C6)алкила, где R17 есть пиперидил или (C1-C6)алкилпиперидил; и CH(R18)COR19, где R18 есть водород, (C1-C6)-алкил, (C6-C10)арил(C1-C6)алкил, (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилтио(C1-C6)алкил, (C6-C10)арилтио(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилсульфинил(C1-C6)алкил, (C6-C10)арилсульфинил(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилсульфинил(C1-C6)алкил, (C6-C10)арилсульфонил(C1-C6)алкил, гидрокси(C1-C6)алкил, амино(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкил, ((C1-C6)алкиламино)2 (C1-C6)алкил, R20R21 NCO(C1-C6)алкил или R20OCO(C1-C6)алкил, где R20 или R21 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, (C6-C10)арил(C1-C6)алкила и (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкила; и R19 есть R22O или R22R23N, где R22 и R23 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, (C6-C10)арил(C1-C6)алкила и (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкила; или R14 и R15, или R20 и R21, или R22 и R23 могут соединяться с образованием азетидинила, пирролидинила, морфолинила, тиоморфолинила, индолинила, изоиндолинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, (C1-C6)ацилпиперазинила, (C1-C6)алкилпиперазинила, (C6-C10)арилпиперазинила, (C5-C9)гетероарилпиперазинила или диазабициклоалкильного кольца с мостиковой связью, выбранного из группы, состоящей из где r - 1, 2 или 3; m - 1 или 2; p - 0 или 1; и Q - водород, (C1-C3)алкил, (C1-C6)ацил или (C1-C6)алкокси карбамоил; или R1 и R2, или R3 и R4, или R5 и R6 могут соединяться вместе с образованием карбонила; или R1 и R2, или R3 и R4, или R5 и R6, или R7 и R8 могут соединяться вместе с образованием (C3-C6)циклоалкила, оксациклогексила, тиоциклогексила, инданилового или тетралинилового кольца или группы формулы где R24 - водород, (C1-C6)ацил, (C1-C6)алкил, (C6-C10)арил- (C1-C6)алкил, (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкил или (C1-C6)алкилсульфонил; и Ar - (C6-C10)арил или (C5-C9)гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен (C1-C6)алкилом, одним или двумя (C1-C6)алкокси, (C6-C10)арилокси или (C5-C9)гетероарилокси; при условии, что R7 отличен от водорода только в случае, когда R8 отличен от водорода; при условии, что R6 отличен от водорода только в случае, когда R5 отличен от водорода; при условии, что R3 отличен от водорода только в случае, когда R4 отличен от водорода; при условии, что R2 отличен от водорода только в случае когда R1 отличен от водорода; при условии, что, когда R1, R2 и R9 являются заместителем, включающим гетероатом, то этот гетероатом не может быть непосредственно присоединен по 2- или 6-положениям; при условии, что, когда X - азот, R4 не присутствует; при условии, что, когда X - кислород, сера, сульфоксид, сульфон или азот и когда один или более из заместителей группы, состоящей из R1, R2, R5 и R6, представляет собой заместитель, включающий гетероатом, то этот гетероатом не может быть непосредственно присоединен по 4- или 6-положениям; при условии, что, когда Y - кислород, сера, сульфоксид, сульфон или азот и когда один или более заместителей из группы, состоящей из R3, R4, R7 и R8, являются независимо заместителем, включающем гетероатом, то этот гетероатом не может быть непосредственно присоединен по 3- или 5-положениям; при условии, что, когда X - кислород, сера, сульфоксид или сульфон, R3 и R4 не присутствуют; при условии, что, когда Y - азот, R4 не присутствует; при условии, что, когда Y - кислород, сера, сульфоксид или сульфон, R5 и R6 не присутствуют; при условии, что, когда Y - азот, R6 не присутствует; при условии, что, когда пунктирная линия является двойной связью, R4 и R6 не присутствуют; при условии, что, когда R3, R5 независимо являются заместителем, включающем гетероатом, когда пунктирная линия является двойной связью, то гетероатом не может быть непосредственно присоединен по положениям X и Y.

при условии, что, когда либо X, либо Y положение представляет кислород, серу, сульфоксид, сульфон или азот, то другое положение X или Y представляет углерод; при условии, что, когда X или Y определен как гетероатом, пунктирная линия не является двойной связью; при условии, что, когда R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 все определены как водород или (C1-C6)алкил, то либо X или Y представляют собой кислород, серу, сульфоксид, сульфон или азот, либо пунктирная линия представляет двойную связь.

Используемый здесь термин "алкил", если не оговорено особо, включает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие неразветвленные, разветвленные или циклические части или комбинации их.

Используемый здесь термин "алкокси" включает O-алкильные группы, в которых "алкил" такой, как определено выше.

Используемый здесь термин "арил", если не оговорено особо, включает органический радикал, получаемый из ароматического углеводорода путем удаления одного водорода, такой как фенил или нафтил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, нитро, трифторметила, (C1-C6) алкокси, (C6-C10)-арилокси, трифторметокси, дифторметокси и (C1-C6)алкила.

Используемый здесь термин "гетероарил", если не оговорено особо, включает органический радикал, полученный из ароматического гетероциклического соединения путем удаления одного водорода, такой как пиридил, фурил, пироил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, пиразолил, индолил, изоиндолил, пуринил, карбазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, бензтиазолил или бензоксазолил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, трифторметила, (C1-C6) алкокси, (C6-C10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси и (C1-C6)алкила.

Используемый здесь термин "ацил", если не оговорено особо, включает радикал общей формулы RCO, в котором R - алкил, алкокси, арил, арилалкил или арилалкилокси, а термины "алкил" и "арил" такие, как определено выше.

Используемый здесь термин "ацилокси" включает O-ацильные группы, в которых "ацил" такой, как определено выше.

Положения в кольце формулы I, как используется здесь, определены следующим образом: Предпочтительная структура соединения формулы I включает гидроксамовую кислоту, аксиально расположенную в 2-положении.

Соединение формулы I может иметь хиральные центры и поэтому существует в различных энантиомерных формах. Изобретение относится ко всем оптическим изомерам и стереоизомерам соединений формулы I и их смесям.

К предпочтительным соединениям формулы I относятся соединения, в которых Y представляет кислород, азот или серу.

К другим предпочтительным соединениям формулы I относятся соединения, в которых Ar представляет 4-метоксифенил или 4-феноксифенил.

К другим предпочтительным соединениям формулы I относятся соединения, в которых R8 представляет (C6-C10)арил, (C5-C9)гетероарил, (C6-C10)арил(C1-C6)алкил, (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкил, карбоновую кислоту или карбоновую кислоту (C1-C6)алкил.

К другим предпочтительным соединениям формулы I относятся соединения, в которых R2, R3, R6, R7 и R9 являются водородом.

Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является углеродом, Ar представляет 4-метоксифенил или 4-феноксифенил и R8 представляет (C6-C10)арилалкинил или (C5-C9)гетероарилалкинил. Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является кислородом, Ar представляет 4-метоксифенил или 4-феноксифенил и R8 представляет (C6-C10)арилалкинил или (C5-C9)гетероарилалкинил.

Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является углеродом, Ar представляет 4-метоксифенил или 4-феноксифенил и R8 представляет карбоновую кислоту или карбоновую кислоту (C1-C6)алкил.

Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является кислородом, Ar представляет 4-метоксифенил или 4-феноксифенил и R8 представляет карбоновую кислоту или карбоновую кислоту (C1-C6) алкил.

Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является углеродом, Ar представляет 4- метоксифенил или 4-феноксифенил и R5 представляет (C6-C10)арилалкинил или (C5-C9)гетероарилалкинил. Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является кислородом, Ar представляет 4- метоксифенил или 4-феноксифенил и R5 представляет (C6-C10)арилалкинил или (C5-C9)гетероарилалкинил.

Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является углеродом, Ar представляет 4- метоксифенил или 4-феноксифенил и R5 представляет карбоновую кислоту или карбоновую кислоту (C1-C6)алкил.

Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является кислородом, Ar представляет 4- метоксифенил или 4-феноксифенил и R5 представляет карбоновую кислоту или карбоновую кислоту (C1-C6)алкил.

Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является углеродом, Ar представляет 4- метоксифенил или 4-феноксифенил и R5 представляет (C1-C6)алкиламино.

Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является кислородом, Ar представляет 4-метоксифенил или 4-феноксифенил и R8 представляет (C1-C6) алкиламино.

К конкретным предпочтительным соединениям формулы I относятся следующие: (2R, 3S)-N-гидрокси-3-этинил-1-(4-метоксибензолсульфонил) -пиперидин-2-карбоксамид; (2R, 3S)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(5- метокситиофен-2-ил-этинил)-пиперидин-2-карбоксамид; (2R, 3S)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(3- пиридин-3-ил-проп-2-инил)-пиперидин-2-карбоксамид; (2S, 3R)-N-гидрокси-4-(4-метоксибензолсульфонил)-2- пиридин-3-ил-морфолин-3-карбоксамид; (2S,3R)-N-гидрокси-2-гидроксикарбамоил-4-(4-метоксибензолсульфонил)- морфолин-3-карбоксамид; (2R,3R)-N-гидрокси-2-гидроксикарбамоил-4-(4-метоксибензолсульфонил)- пиперидин-2-карбоксамид; (2R, 3S)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4- фенилпиридин-2-ил)-пиперидин-2-карбоксамид; (2S, 3R)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-2-(4- фенилпиридин-2-ил)-морфолин-2-карбоксамид; (2R, 3S)-N-гидрокси-3-(2-хлоро-4-фторофенил)-1-(4- метоксибензолсульфонил)-пиперидин-2-карбоксамид; и (2S, 3R)-N-гидpoкcи-2-(2-хлоро-4-фторофенил)-1-(4- метоксибензолсульфонил)-пиперидин-3-карбоксамид.

Данное изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции для (a) лечения таких состояний, как артрит, карцинома, образование язвенной ткани, рестеноз, периодонтальной болезни, врожденного буллезного эпидермолиза, склерит и других заболеваний, характеризуемых матричной металлопротеиназной активностью, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, включающих образование фактора некроза опухоли (TNF) или (b) ингибирования матричных металлопротеиназ или образования фактора некроза опухоли (TNF) у млекопитающего, включая человека, содержащая количество соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для такого лечения или ингибирования, и фармацевтически приемлемый носитель.

Данное изобретение также относится к способу ингибирования (a) матричных металлопротеиназ или (b) образования фактора некроза опухоли (TNF) у млекопитающего, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, данное изобретение относится к способу лечения таких состояний, как артрит, карцинома, образование язвенной ткани, рестеноз, периодонтальной болезни, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита и других заболеваний, характеризуемых матричной металлопротеиназной активностью, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, включающих образование фактора некроза опухоли (TNF), у млекопитающего, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для лечения такого состояния.

Схемы следующих реакций (см. получения 1 и 2, схемы 1 - 5 в конце описания) иллюстрируют получение соединений данного изобретения. Если не оговорено особо, то R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9, n и Ar в схемах реакций и в последующем обсуждении такие, как определено выше.

В реакции 1 Получения 1, соединение формулы XVI превращают соответствующее соединение - гидрокси сложный эфир формулы VI сначала путем взаимодействия XVI с арилсульфонилгалогенидом в присутствии триэтиламина и апротонного растворителя, такого как метиленхлорид, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре между около 20oC до около 30oC, предпочтительно при комнатной температуре. Полученное таким образом соединение далее подвергают взаимодействию с соединением формулы где R25 представляет собой карбобензилокси, (C1-C6)алкил, бензил, аллил или трет-бутил, в присутствии гексаметилдисилазана натрия и смеси растворителей тетрагидрофуран-диметилформамид при температуре между около -20oC до около 20oC, предпочтительно около 0oC, с образованием гидрокси эфира формулы VI.

В реакции 1 Получения 2, амино-соединение формулы XVIII, в котором R25 такой, как определено выше, превращают в соответствующий арилсульфониламин формулы XVII путем (1) взаимодействия XVIII с арилсульфонилгалогенидом в присутствии триэтиламина и апротонного растворителя, такого как метиленхлорид, тетрагидрофуран, или диоксан, при температуре между около 20oC до около 30oC, предпочтительно при комнатной температуре, (2) взаимодействия полученного таким образом соединения с соединением формулы в присутствии гексаметилдисилазана натрия и смеси растворителей тетрагидрофуран-диметилформамид при температуре между от -20oC до около 20oC, предпочтительно около 0oC, и (3) дальнейшего взаимодействия полученного таким путем соединения с озоном в растворе метиленхлорид-метанол при температуре между около -90oC до около -70oC, предпочтительно около -78oC. Полученный таким образом нестабильный озонид затем подвергают взаимодействию с трифенилфосфином с образованием арилсульфониламина формулы XVII.

В реакции 2 Получения 2, арилсульфониламин формулы XVII превращают в соответствующее соединение - гидроксиэфир формулы VI путем взаимодействия XVII с соединением формулы где W - литий, магний, медь или хром.

В реакции 1 Схемы 1, соединение формулы VI, в котором R25 защитная группа представляет собой карбобензилокси, (C1-C6)алкил, бензил, аллил или трет-бутил, превращают в соответствующий морфолинон формулы V путем лактонизации и последующей перегруппировки Кляйзена соединения формулы VI. Реакцию завершают удалением R25 защитной группы из соединения формулы VI, которую проводят в условиях, соответствующих удалению конкретной используемой R25 защитной группы. Такие условия включают: (а) обработку водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как 10% палладий на углероде, когда R25 представляет карбобензилокси, (b) омыление, когда R25 - низший алкил, (c) гидрогенолиз, когда R25 - бензил, (d) обработку сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота, когда R25 - трет- бутил, или (e) обработку трибутилоловогидридом и уксусной кислотой в присутствии каталитического бис(трифенилфосфин) палладий (II) хлорида, когда R25 является аллилом.

В реакции 2 Схемы 1, морфолинон формулы V превращают в карбоновую кислоту формулы IV путем взаимодействия V с гексаметилдисилазаном лития в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре между около -90oC до около -70oC, предпочтительно около -78oC. Затем к реакционной смеси добавляют триметилсилил хлорид и растворитель, тетрагидрофуран, удаляют в вакууме и заменяют на толуол. Образующуюся реакционную смесь нагревают до температуры между около 100oC до около 120oC, предпочтительно около 110oC, и обрабатывают хлористоводородной кислотой с образованием карбоновой кислоты формулы IV.

В реакции 3 Схемы 1, карбоновую кислоту формулы IV превращают в соответствующую гидроксамовую кислоту формулы III обработкой IV 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом и 1- гидроксибензтриазолом в полярном растворителе, таком как диметилформамид, с последующим добавлением гидроксиламина к реакционной смеси по истечении от около 15 минут до около 1 часа, предпочтительно через около 30 минут. Гидроксиламин предпочтительно получают in situ из солевой формы, такой как гидрохлорид гидроксиламина, в присутствии основания, такого как N-метилморфолин. Альтернативно, защищенное производное гидроксиламина или его солевую форму, где гидроксильная группа защищена в виде трет-бутилового, бензилового или аллилового эфира, может быть использовано в присутствии (бензотриазол-1- илокси)трис(диметиламино) фосфоний гексафторфосфата и основания, такого как N-метилморфолин. Удаление группы, защищающей гидроксиламин, проводят путем гидрогенолиза для бензил защитной группы или обработкой сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, для трет-бутил защитной группы. Аллил защитную группу можно удалить путем обработки трибутилоловогидридом и уксусной кислотой в присутствии каталитического бис(трифенилфосфин) палладий (II) хлорида. Кроме того, N,O-бис(4-метоксибензил)гидроксиламин может быть использован в качестве защищенного производного гидроксиламина, где удаление защиты достигают, используя смесь метансульфоновой кислоты и фторуксусной кислоты.

В реакции 4 Схемы 1, соединение гидроксамовой кислоты формулы III превращают, при необходимости, в соответствующее соединение пиперидина формулы II путем обработки III водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как 10% палладий на углероде.

В реакции 1 Схемы 2, арилсульфонилпиперазин формулы IX, в котором R26 представляет карбобензилокси, бензил или карботретбутилокси, превращают в соединение формулы VIII взаимодействием IX с защищенным производным гидроксиламина формулы R27ONH2HCl в котором R27 представляет трет-бутил, бензил или аллил, в присутствии дициклогексилкарбодиимида, диметиламинопиридина и апротонного растворителя, такого как метиленхлорид. R26 защищающую группу выбирают такой, чтобы ее можно было селективно удалить в присутствии и без потери R27 защитной группы, поэтому, R26 не может быть такой же, как R27. Удаление R26 защитной группы из соединения IX проводят в условиях, соответствующих условиям удаления конкретной используемой R26 защитной группы. Такие условия включают: (a) обработку водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как 10% палладий на углероде, когда R26 представляет карбобензилокси, (b) гидрогенолиз, когда R26 является бензилом или (c) обработку сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота, когда R26 является карботретбутилокси.

В реакции 2 Схемы 2, соединение формулы VIII превращают в соответствующее соединение гидроксамовой кислоты формулы VII, в котором R5 является водородом или (C1-C6)алкилом, взаимодействием, при необходимости, VIII с алкилгалогенидом, когда R5 является (C1-C6)алкилом. Последующее удаление R27 гидроксиламин защитной группы проводят путем гидрогенолиза для бензил защитной группы или обработкой сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, для трет-бутил защитной группы. Аллил защитная группа может быть удалена обработкой трибутилоловогидридом и уксусной кислотой в присутствии каталитического количества бис(трифенилфосфин) палладий (II) хлорида.

В реакции 1 Схемы 3, арилсульфониламин формулы XII, в котором R25 является таким, как определено выше, превращают в соответствующее пиперазиновое соединение формулы XI взаимодействием XII с карбодиимидом и основанием, таким как триэтиламин. Соединение формулы XI далее подвергают взаимодействию с образованием соединения гидроксамовой кислоты формулы X по методике, описанной выше для реакции 3 Схемы 1.

В реакции 1 схемы 4, удаление R28 защитной группы и последующее восстановительное аминирование соединения формулы XXII, в котором Y - кислород, сера или углерод, с получением соответствующего иминового соединения формулы XXI, проводят в условиях, соответствующих условиям удаления конкретной используемой R28 защитной группы. Такие условия включают условия, используемые выше для удаления R26 защитной группы в реакции 1 Схемы 2.

В реакции 2 Схемы 4, иминовое соединение формулы XXI превращают в соответствующее пиперидиновое соединение формулы XX взаимодействием XXI с нуклеофилом формулы R2M, в котором M - литий, магний галогенид или церий галогенид. Реакцию проводят либо в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир или тетрагидрофуране, при температуре между около -78oC до около 0oC, предпочтительно около -70oC.

В реакции 3 Схемы 1, сульфирование пиперидинового соединения формулы XX до соответствующего арилсульфонилпиперидинового соединения формулы XIX проводят взаимодействием XX с арилсульфонилгалогенидом в присутствии триэтиламина и апротонного растворителя, такого как метиленхлорид, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре между около 20oC до около 30oC, предпочтительно при комнатной температуре.

В реакции 4 Схемы 4, арилсульфонилпиперидиновое соединение формулы XIX превращают в соединение гидроксамовой кислоты формулы XIX согласно способу, описанному выше в реакции 3 Схемы 1.

В реакции 1 Схемы 5, соединение формулы XXVI, в котором R29 и R31 защитные группы, каждую независимо выбирают из группы, состоящей из карбобензилокси, бензил и карботретбутилокси, и R30 - карбобензилокси, (C1-C6)алкил, бензил, аллил или трет-бутил, превращают в соответствующее иминовое соединение формулы XXV удалением R29 защитной группы и последующим восстановительным аминированием соединения формулы XXVI. R29 защитную группу выбирают такой, чтобы ее можно было селективно удалить в присутствии и без потери R31 защитной группы. Удаление R29 защитной группы из соединения формулы XXVI проводят в условиях, соответствующих условиям удаления конкретной используемой R29 защитной группы, которые не будут воздействовать на R31 защитную группу. Такие условия включают: (a) обработку водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как 10% палладий на углероде, когда R29 является карбобензилокси и R31 является трет-бутилом, (b) омыление, когда R29 является (C1-C6)алкилом и R31 является трет-бутилом, (c) гидрогенолиз, когда R29 является бензилом и R31 является (C1-C6)алкилом или трет-бутилом, (d) обработку сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота, когда R29 является трет-бутилом и R31 является (C1-C6)алкилом, бензилом или аллилом, или (e) обработку трибутилоловогидридом и уксусной кислотой в присутствии каталитического бис(трифенилфосфин) палладий (II) хлорида, когда R29 является аллилом и R31 является (C1-C6)-алкилом, бензилом или трет-бутилом.

R30 защитная группа может быть выбрана такой, чтобы ее можно было удалить на той же стадии реакции, что и R29 защитную группу.

В реакции 2 Схемы 5, иминовое соединение формулы XXV превращают в соответствующее соединение формулы XXIV взаимодействием XXV с нуклеофилом формулы R2M, в которой M - литий, магний галогенид или кальций галогенид. Реакцию проводят или в жирных растворителях, таких как диэтиловый эфир или в тетрагидрофуране при температуре между около -78oC до около 0oC, предпочтительно около -70oC.

В реакции 3 Схемы 5, сульфирование пиперидинового соединения формулы XXIV с получением соответствующего арилсульфонилпиперидинового соединения формулы III проводят согласно методике, описанной выше в реакции 3 Схемы 4.

В реакции 4 Схемы 5, арилсульфонилпиперидин формулы XXIII превращают в гидроксамовую кислоту формулы XIV путем (1) удаления R30, при необходимости, и R31 защитных групп из XXIII с последующим (2) взаимодействием XXIII согласно методике, описанной выше в реакции 3 Схемы 1.

Удаление R30 и R31 защитных групп соединения формулы XXIII проводят в условиях, соответствующих условиям удаления конкретной используемой R30 и R31 защитной группы. Такие условия включают условия, используемые выше для удаления R25 защитной группы в реакции 1 Схемы 3.

Фармацевтически приемлемые соли кислых соединений изобретения являются солями, образуемыми с основаниями, а именно, катионные соли, такие как соли щелочных и щелочноземельных металлов таких, как натрий, литий, калий, кальций, магний, а также соли аммония, такие как соли аммония, триметиламмония, диэтиламмония, и трис(гидроксиметил)-метиламмония.

Аналогично, соли присоединения кислот, таких как минеральных кислот, органических карбоновых кислот и органических сульфокислот, например, хлористоводородная кислота, метансульфокислота, малеиновая кислота, также можно использовать, при условии, что основная группа, такая как пиридил, составляет часть структуры.

Способность соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей (здесь и ниже обозначаемые как соединения данного изобретения) ингибировать матричные металлопротеиназы или образование фактора некроза опухоли (TNF) и, следовательно, их эффективности при лечении заболеваний, характеризуемых матричной металлопротеиназой или образованием фактора некроза опухоли, показана с помощью следующих биологических тестов in vitro.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ Ингибирование коллагеназы человека (MMP-1) Рекомбинантную коллагеназу человека активируют трипсином, используя следующее отношение: 10 мкг трипсина на 100 мкг коллагеназы. Трипсин и коллагеназу инкубируют при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавляют пятикратный избыток (50 мкг/10 мкг трипсина) соевого ингибитора трипсина.

Приготавливают исходные растворы ингибиторов по 10 мкМ в диметилсульфоксиде и затем разбавляют, используя следующую схему: 10 мМ ---> 120 мкМ ---> 12 мкМ ---> 1.2 мкМ ---> 0.12 мкМ Двадцать пять микролитров раствора каждой концентрации затем добавляют в соответствующие лунки 96-луночного микрофлюоресцирующего планшета, дублируя каждую концентрацию три раза. Конечная концентрация ингибитора должна составлять 1: 4 разбавление после добавления фермента и субстрата. Положительные контроли (фермент, отсутствует ингибитор) помещают в лунки D1-D6 и контрольные пробы (отсутствует фермент, отсутствуют ингибиторы) помещают в лунки D7-D12.

Коллагеназу разбавляют до 400 нг/мл и 25 мкл затем добавляют в соответствующие лунки микрофлюоресцирующего планшета. Конечная концентрация коллагеназы в пробе составляет 100 нг/мл.

Субстрат (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys (NMA)-NH2) получают в виде 5 мМ исходного раствора в диметилсульфоксиде и затем разбавляют до 20 мкМ буфером для анализа. Пробу инициируют путем добавления 50 мкл субстрата на лунку микрофлюоресцирующего планшета, получая конечную концентрацию 10 мкМ.

Измерение флюоресценции (360 нм возбуждение, 460 нм эмиссия) проводят при времени 0 и затем через 20-минутные интервалы времени. Анализ проводят при комнатной температуре при обычном времени испытания, составляющем 3 часа.

Затем строят график зависимости флюоресценции от времени как для контрольных образцов, так и для образцов, содержащих коллагеназу (данные усредняют из трех определений). Для определения IC50 значений выбирают точку времени, которая обеспечивает хороший сигнал (контрольная проба), и эта точка лежит на линейном участке кривой (обычно около 120 мин). Нулевое время используют как контроль для каждого соединения при каждой концентрации и эти значения вычитают из 120-минутных данных. Данные представляются в виде графика концентрац