Амидоалканолнитраты и способ их получения

Амидоалканолнитраты и способ их получения

Реферат

 

Изобретение относится к физиологически активным соединениям и касается амидоалканолнитратов, а также способа их получения. Описываются новые соединения - амидоалканолнитраты общей формулы (1) ANH(CH₂)_nONO₂, где А - остаток уксусной кислоты, замещенной никотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток пропионовой кислоты, замещенной никотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток масляной кислоты, замещенной никотиноиламиногруппой, n = 3; или остаток капроновой кислоты, замещенной никотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток уксусной кислоты, замещенной изоникотиноиламиногруппой; n = 2; или остаток пропионовой кислоты, замещенной изоникотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток масляной кислоты, замещенной изоникотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток капроновой кислоты, замещенной изоникотиноиламиногруппой, n = 2; или А - группа -О₂NОСН₂ СН₂ NHC(CH₂)₃NHC(O)PyC(O)NH(CH₂)₃C(O), n = 2, где Ру - пиридин, замещенный в положениях 2 и 6, соединения обладают коронародилатоторным эффектом и обладают меньшей токсичностью по отношению к теплотворным животным, по сравнению с аналогами соединения формулы (1) могут быть использованы в качестве исходных соединений для синтеза на их основе комплексов платины, палладия и др. металлов. 2 с.п. ф-лы.

Изобретение относится к амидоалканолнитратам, которые являются физиологически активными веществами, обладающими коронародилатоторным эффектом, кроме того, они могут быть использованы в качестве исходных соединений для синтеза на их основе комплексов платины, палладия и др. металлов, как, например, в работах Б.С.Федоров, Н.И.Головина, М.А.Фадеев, А.Б.Еремеев, В.В. Аракчеева, Г.В.Струков, В.В.Кедров, Г.В.Шилов, Р.Ф.Трофимова и Л.О.Атовмян. Синтез и кристаллическая структура 2-нитроксиэтилникотината и его комплекса с PdCl₂. Известия АН. Серия химическая, 1998, N 3, 527-530; И.Л.Еременко, И. Л.Голубничая, С.Е.Нефедов, А.А.Сидоров, Д.А.Нестеренко, Н.П.Коновалова, Л.М. Волкова, Л. Т. Еременко. Синтез, строение и антиметастатическая активность комплекса trans-[Pt(C₅H₄C(O)NHC₂H₄ONO₂)₂ Cl₂] . Изв. АН. Сер. хим., 1997, 1672. Конкретно, настоящее изобретение относится к амидоалканолнитратам формулы (1) ANH(CH₂)_nONO₂, где A - остаток уксусной кислоты, замещенной никотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток пропионовой кислоты, замещенной никотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток масляной кислоты, замещенной никотиноиламиногруппой, n = 3; или остаток капроновой кислоты, замещенной никотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток уксусной кислоты, замещенной изоникотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток пропионовой кислоты, замещенной изоникотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток масляной кислоты, замещенной изоникотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток капроновой кислоты, замещенной изоникотиноиламиногруппой, n = 2; или A - группа - O₂NOCH₂CH₂NHC(O)(CH₂)₃ NHC(O)PyC(O)NH(CH₂)₃C(O), n = 2, где Py - пиридин, замещенный в положениях 2 и 6.

Известна высокая кардиологическая активность нитроглицерина [Ginevich A. I., Corehalova N.A. Cardiac glycosides. The positive and negotive aspects of application Ginevich A.I., Corehalova N.A., Euv. J. Chim. Pharmacol., 1989, 31, 247] , который, относясь к полиатомным спиртам, широко используется на практике для разгрузки сердца и улучшения коронарного кровообращения. Однако он обладает высокой токсичностью по отношению к теплотворным животным, LD₅₀ для него составляет 108 мг/кг.

Наиболее близким по химическому строению к предлагаемым соединениям является N-(2-нитроксиэтил)никотинамид (коммерческие названия никорандил, сигмарт), который в настоящее время рассматривается как наиболее эффективное средство для лечения стенокардии и сердечной недостаточности [K.Sakai, Am. J. Cardiology, 1989, 63, 2j - 10j]. Однако никорандил обладает достаточно высокой токсичностью по отношению к теплотворным животным, LD₅₀ для него составляет 475 мг/кг [K.Sakai, Am. J. Cardiology, 1989, 63, 2j - 10j].

Задачей настоящего изобретения является разработка новых амидоалканолнитратов формулы (1), которые обладают меньшей токсичностью по отношению к теплотворным животным. Это создает предпосылки к их использованию в качестве физиологически активных веществ, обладающих коронародилатоторным эффектом. Кроме того, соединения формулы (1) могут быть использованы в качестве исходных соединений для синтеза на их основе комплексов платины, палладия и др. металлов.

Другой целью изобретения является разработка способа получения амидоалканолнитратов формулы (1).

Предлагаемые соединения являются новыми, в литературе не описаны, не описан и способ их получения.

Поставленная цель достигается способом, заключающимся в том, что этиловый эфир аминокарбоновой кислоты подвергают воздействию хлорангидридом пиридинкарбоновой кислоты с последующим отделением образующегося этилового эфира N-пиридиноиламинокарбоновой кислоты и обработкой его аминоалканолом, затем полученный амидоспирт формулы (2) ANH(CH₂)_nOH, где A - остаток уксусной кислоты, замещенной никотиноаламиногруппой, n = 2; или остаток пропионовой кислоты, замещенной никотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток масляной кислоты, замещенной никотиноиламиногруппой, n = 3; или остаток капроновой кислоты, замещенной никотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток уксусной кислоты, замещенной изоникотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток пропионовой кислоты, замещенной изоникотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток масляной кислоты, замещенной изоникотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток капроновой кислоты, замещенной изоникотиноиламиногруппой, n = 2; или A - группа - O₂NOCH₂CH₂NHC(O)(CH₂)₃ NHC(O)PyC(O)NH(CH₂)₃C(O), n = 2, где Py - пиридин, замещенный в положениях 2 и 6; нитруют нитрирующим агентом с последующим выделением целевого продукта.

При этом необходимыми и достаточными условиями для проведения данной реакции являются: а) использование этиловых эфиров аминокарбоновых кислот и хлорангидридов пиридинокарбоновых кислот в виде гидрохлоридов; б) проведение процесса взаимодействия этиловых эфиров аминокарбоновых кислот с хлорангидридами пиридинкарбоновых кислот в стехиометрических количествах; в) проведение процесса нитрования амидоспирта в среде конц. азотной кислоты или ее растворов в органическом растворителе типа дихлорэтана и т.д.; г) выделение целевого продукта либо сразу после разбавления реакционной массы водой, либо после проведения предварительной нейтрализации.

Изобретение характеризуется следующими примерами.

Пример 1. N-(2-нитроксиэтил)амид N^I-изоникотиноил- - аминомасляной кислоты. К смеси 3,4 г гидрохлорида этилового эфира - аминомасляной кислоты и 3,65 г хлорангидрида изоникотиновой кислоты прибавляли при комнатной температуре 7-8 мл триэтиламина. Реакционную смесь выдерживали 1 час, добавляли воды и несколько капель конц. HCl. Водный слой отделяли, насыщали KCl, добавляли 20 мл этилацетата и нейтрализовали содой. Этилацетат отделяли, а водный раствор экстрагировали дополнительно 20 мл этилацетата. Объединенные экстракты сушили над MgSO₄; после отгонки этилацетата при пониженном давлении получено 4,3 г этилового эфира N-изоникотиноил--аминомасляной кислоты, т.пл. 63-65^oC.

Смесь 4,3 г этилового эфира N-изоникотиноил - - аминомасляной кислоты и 10 мл аминоэтанола нагревали в течение 4-6 часов, затем отгоняли при пониженном давлении избыток аминоэтанола, остаток перекристаллизовывали из изопропанола. Получено 3,98 г N-(2-оксиэтил)амида N^I-изоникотиноил - - аминомасляной кислоты, т.пл. 130-132^oC.

Смесь 3,98 г N-(2-оксиэтил)амида N^I-изоникотиноил- - аминомасляной кислоты и 7,2 мл HNO₃ перемешивали при 0-10^oC в течение 1-1,5 час. Реакционную смесь выливали в 50 мл ледяной воды, нейтрализовали содой, насыщали KCl и экстрагировали этилацетатом (2х30 мл); объединенные экстракты высушивали над MgSO₄. После отгонки органического растворителя в вакууме получено 3,5 г масла коричневого цвета, которое при стоянии в холодильнике закристаллизовалось. Бежевые кристаллы, т.пл 88-89^oC (из дихлорэтана). Найдено (%): C 48,46; H 5,24; N 18,73. C₁₂H₁₆N₄O₅. Вычислено (%): C 48,65; H 5,40; N 18,92. ИК-спектр, , см^-1: 765 (NO₂); 895 (O-NO₂); 1025 (C-O); 1265, 1310 (C-N); 1280, 1635 (ONO₂); 1555, 1610 (C-C, C-N от Py); 1670 (C=O); 1555, 3300 (NH); 2855, 2935 (CH₂). ПМР-спектр (ДМСО-d₆, , м.д., J, Гц): 8,75 (уш.т., H, NH, ³J_NH-CH = 6,1); 8,72 (уш.т., 2H, ²J_H(2)-H(3) = ²J_H(6)-H(5) = 6,4); 8,09 [уш. т., J_NH-CH = 6,1 (CH₂C(O)NH]; 7,74 (д, 2H, ²J_H(3)-H(2) = ²J_H(5)-H(6) = 6,4); 4,51 (т, 2H, ³J_CH-CH = 5,1 (CH₂CH₂O); 3,37 (д.т., 2H, ³J_NH-CH = 7,0, ³J_CH-CH = 7,0 (NHCH₂CH₂O); 3,34 (уш.д.т., 2H, ³J_NH-CH = 7,0, ³J_CH-CH = 7,0 (NHCH₂CH₂CH₂); 2,11 (м, 2H, CH₂CH₂CH₂CO); 1,80 (м, 2H, CH₂CH₂CH₂).

Пример 2. N-(2-нитроксиэтил)амид N^I-изоникотиноиламиноуксусной кислоты. Синтез проводили аналогично примеру 1. Из 3,7 г гидрохлорида этилового эфира аминоуксусной кислоты и 3,75 г хлорангидрида изоникотиновой кислоты получено 5,35 г N-(2-нитроксиэтил)амида N^I-изоникотиноиламиноуксусной кислоты, т.пл. 99-101^oC.Найдено (%): C 44,51; H 4,23; N 20,67. C₁₀H₁₂N₄O₅. Вычислено (%): C 44,78; H 4,47; N 20,88. ИК-спектр, , см^-1: 755 (NO₂); 872 (CH от Py); 880 (O-NO₂); 1000 (C-O); 1280, 1625 (ONO₂); 1410, 1495, 1605 (C-C и C-N от Py); 1650, 1665 (C= O); 1555, 3265, 3390 (NH). ПМР-спектр (ДМСО-d₆, , м.д., J, Гц): 9,02 (уш.т., H, ³J_NH-CH = 6,1) (PyC(O)NH); 8,69 (уш.д., 2H, ²J_H(2)-H(3) = ²J_H(6)-H(5) = 6,4); 8,16 (уш.т., H, ³J_NH-CH = 6,1 (CH₂C(O)NH); 7,74 (д, 2H, ²J_H(3)-H(2) = ²J_H(5)-H(6) = 6,4); 4,54 (т, 2H, ³J_CH-CH = 5,1 (CH₂CH₂ONO₂); 3,89 (д, 2H, ³J_CH-NH = 6,1 (NHCH₂CO); 3,44 (д.т., 2H, ³J_CH-NH = 6,0, ²J_CH-CH = 5,2 (NHCH₂CH₂ONO₂).

Пример 3. N-(2-нитроксиэтил)амид N^I-изоникотиноил--аминопропионовой кислоты.

Синтез проводили аналогично примеру 1. Из 4,1 г гидрохлорида этилового эфира - аминопропионовой кислоты и 3,75 г хлорангидрида изоникотиновой кислоты получено 3,46 г N-(2-нитроксиэтил)амида N^I-изоникотиноил - аминопропионовой кислоты, т.пл. 95-97^oC. Найдено (%): C 46,62; H 4,81; N 19,64. C₁₁H₁₄N₄O₅. Вычислено (%): C 46,81; H 5,00; N 19,85. ИК-спектр, , см^-1: 760 (NO₂); 842 (CH от Py); 880 (O-NO₂); 1015, 1125 (C=O); 1285, 1630 (ONO₂); 1554, 1596, 1617 (C-C и C-N от Py); 1540, 3305 (NH), 2935 (CH₂). ПМР-спектр (ДМСО-d₆, , м.д., J, Гц): 8,75 (уш.т., H, ³J_NH-CH = 6,1) (PyC(O)NH); 8,72 (уш. д. , 2H, ²J_H(2)-H(3) = ²J_H(6)-H(5) = 6,4; 8,21 (уш.т., H, ³J_NH-CH = 6,1 (CH₂C(O)NH); 7,74 (д, 2H, ²J_H(3)-H(2) = ²J_H(5)-H(6) = 6,4); 4,53 (т, 2H, ³J_CH-CH = 5 (CH₂CH₂ONO₂); 3,49 (д. т., 2H, ³J_NH-CH = 7,0, ³J_CH-CH = 7,0 (NH-CH₂CH₂ONO₂); 2,39 (т, 2H, ³J_CH-NH = 6,4 (NHCH₂CO).

Пример 4. N-(2-нитроксиэтил)амид N^I-изоникотиноил - - аминокапроновой кислоты.

Синтез проводили аналогично примеру 1. Из 4,85 г гидрохлорида этилового эфира - аминокапроновой кислоты и 3,75 г хлорангидрида изоникотиновой кислоты получено 6,55 г N-(2-нитроксиэтил)амида N^I-изоникотиноил--аминокапроновой кислоты, т. пл. 66-68^oC. Найдено (%): C 51,42; H 5,96; N 17,01. C₁₄H₂₀N₄O₅. Вычислено (%): C 51,79; H 6,16; N 17,26. ИК-спектр, , см^-1: 755 (NO₂); 850 (CH от Py); 875 (O-NO₂); 1070 (C-O); 1255, 1300 (C-N); 1280, 1650 (ONO₂); 1410, 1508 (C-C, C-N от Py); 1670 (C=O); 1545, 3325 (NH); 2865, 2940 (CH₂). ПМР-спектр (ДМСО-d₆, , м.д., J, Гц): 8,73 (уш.т., H, ³J_NH-CH = 6,1 PyCONH); 8,73 (уш.д., 2H, ²J_H(2)-H(3) = ²J_H(6)-H(5) = 6,4); 8,03 (уш. т. , H, ³J_NH-CH = 6,1 (CH₂CONH); 7,74 (д, 2H, ²J_H(3)-H(2) = ²J_H(5)-H(6) = 6,4); 4,51 (т, 2H, ³J_CH-CH = 5.1 (CH₂CH₂ONO₂); 3,37 (д.т., 2H, ³J_CH-NH = ³J_CH-CH = 7,0 (NHCH₂CH₂ONO₂); 3,24 (уш.д.т, 2H, ³J_CH-NH = ³J_CH-NH = 7,0 (PyCONHCH₂CH₂); 2,13 (уш.м, 2H, CH₂CH₂CO); 1,30 (уш.м, 6H, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂).

Пример 5. N-(2-нитроксиэтил)амид N^I-никотиноил - - аминомасляной кислоты. Синтез проводили аналогично примеру 1. Из 3,4 г гидрохлорида этилового эфира - аминомасляной кислоты и 3,75 г хлорангидрида никотиновой кислоты получено 2,6 г N-(2-нитроксиэтил)амида N^I-никотиноил- - аминомасляной кислоты, т.пл. 90-92^oC. Найдено (%): C 48,38; H 5,17; N 18,77. C₁₂H₁₆N₄O₅. Вычислено (%): C 48,65; H 5,40; N 18,92. ИК-спектр, , см^-1: 705, 835 (CH от Py); 750 (NO₂); 885 (O-NO₂); 1025 (C-O); 1277, 1630 (ONO₂); 1315 (C-N); 1420, 1480, 1590, 1610 (C-C и C-N от Py); 1545 и 3275 (NH); 1655 (C=O); 2860, 2925, 2965, 3080 (CH₂).

Пример 6. N, N^I-Бис(2-нитроксиэтил)бутирамид пиридин-2,6- дикарбоновой кислоты. Синтез проводили аналогично примеру 1. Из 2,72 г гидрохлорида этилового эфира - аминомасляной кислоты и 1,9 г дихлорангидрида пиридин-2,6-дикарбоновой кислоты получено 1,66 г N,N^I-бис(2-нитроксиэтил)бутирамида пиридин-2,6-дикарбоновой кислоты, т. пл. 117-119^oC. Найдено (%): C 43,25; H 5,32; N 16,54. C₁₉H₂₇N₇O₁₀ 2H₂O. Вычислено (%): C 43,37; H 5,72; N 16,86. ПМР-спектр (CD₃CN, , м.д.): 3,82 (д.т., 2, CH₂NH); 4,72 (т, 2H, CH₂ONO₂); 8,12 (д.д., H, CH⁴); 8,25 (2H, CH^3,5); 8,58 (2H, NH).

Пример 7. N-(2-нитроксиэтил)амид N^I-никотиноиламиноуксусной кислоты. Синтез проводили аналогично примеру 1. Из 3,7 г гидрохлорида этилового эфира аминоуксусной кислоты и 3,75 г хлорангидрида никотиновой кислоты получено 3,53 г N-(2-нитроксиэтил)амида N^I-никотиноиламиноуксусной кислоты, т.пл. 97-99^oC. Найдено (%): C 44,63; H 4,09; N 20,61. C₁₀H₁₂N₄O₅. Вычислено (%): C 44,72; H 4,47; N 20,88. ИК-спектр, , см^-1: 705, 845 (CH от Py); 745 (NO₂); 835 (O-NO₂); 1030 (C-O); 1280, 1615, 1640 (ONO₂); 1320 (C-N); 1405, 1470 (C-C, C-N от Py); 1665 (C=O); 1550, 1560, 3300, 3345 (NH); 2850, 2925 (CH₂). ПМР-спектр (ДМСО-d₆, , м.д.): 9,02 (с, H, CH²); 8,90 (д.д, H, CH⁵); 8,67 (уш. д, H, CH⁶); 8,20 (д.т, H, CH⁴); 8,64 (уш.т, H, PyC(O)NHCH₂; 7,48 (уш.т, H, NHCH₂CН₂ONO₂); 4,53 (т, 2H, CH₂CH₂ONO₂); 3,90 (с, H₂O); 3,50 (д.т, 2H, PyCOCH₂); 2,50 (т, 2H, NHCH₂CO).

Пример 8. N-(2-нитроксиэтил)амид N^I-никотиноил - - аминопропионовой кислоты.

Синтез проводили аналогично примеру 1. Из 4,1 г гидрохлорида этилового эфира - аминопропионовой кислоты и 3,75 г хлорангидрида никотиновой кислоты получено 3,86 г N-(2-нитроксиэтил)амида N^I-никотиноил- - аминопропионовой кислоты, т.пл. 102-104^oC. Найдено (%): C 46,59; H 4,73; N 19,61. C₁₁H₁₄N₄O₅. Вычислено (%): C 46,81; H 5,00; N 19,85. ИК-спектр, , см^-1: 700 (CH от Py); 745 (NO₂); 885 (O-NO₂); 1030 (C-O); 1210, 1315 (C-N); 1280, 1630 (ONO₂); 1420, 1480, 1595 (C-C и C-N от Py); 1660 (C=O); 1555, 3335 (NH); 2935 (CH₂). ПМР-спектр (ДМСО-d₆, , м.д.): 9,0 (уш.с, H, CH²); 8,67 (уш.д, H, CH⁶); 8,60 (уш.т, H, PyC(O)NHCH₂); 8,18 (уш.д, H, CH⁴); 8,12 (уш.т, H, NHCH₂CH₂O); 7,42 (д.д, H, CH⁵); 4,53 (т, 2H, CH₂O); 3,85 (с, H₂O); 3,52 (д.т, 2H, NHCH₂CH₂ONO₂); 3,42 (д.т, 2H, PyCONHCH₂CH₂); 2,40 (т, 2H, NHCH₂CH₂CO).

Пример 9. N-(2-нитроксиэтил)амид N^I-никотиноил - - аминокапроновой кислоты.

Синтез проводили аналогично примеру 1. Из 4,85 г гидрохлорида этилового эфира - аминокапроновой кислоты и 3,75 г хлорангидрида никотиновой кислоты получено 6,2 г N-(2-нитроксиэтил)амида N^I-никотиноил- - -аминокапроновой кислоты, т. пл. 74-76^oC. Найдено (%): C 51,58; H 5,94; N 17,01. C₁₄H₂₀N₄O₅. Вычислено (%): C 51,79; H 6,16; N 17,26. ИК-спектр, , см^-1: 705, 870 (CH от Py); 750 (NO₂); 885 (O-NO₂); 1030 (C-O); 1280, 1630 (ONO₂); 1420, 1480, 1610 (C-C, C-N от Py); 1649, 1658 (C=O); 1550, 3285 (NH); 2935 (CH₂). ПМР-спектр (CD₃CN, , м.д., J, м.д.): 8,96 (д.д, H, J = 0,7; 2,3; CH²); 8,68 (д.д, H, J = 1,6; 4,8; CH⁶); 8,11 (д.д.д, H, J = 1,7; 2,3; 7,9; CH⁴); 7,42 (д.д.д, H, J = 0,7; 4,8; 7,9; CH⁵); 7,42 (уш.с, H, PyCONH); 6,30 (уш.с, H, CH₂CONH); 4,50 (т, 2H, J = 5,3; CH₂CO); 3,47 (д.т., 2H, J = 5,3; 5,3; NHCH₂CH₂O); 3,35 (д. т. , 2H, J = 6,7; 6,7; NHCH₂CH₂CH₂); 2,14 (т, 2H, J = 7,3; CH₂CO); 1,58 (м, 4H, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂); 1,37 (м, 2H, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂).

Пример 10. N-(3-нитроксипропил)амид N^I-никотиноил - - аминомасляной кислоты.

Синтез проводили аналогично примеру 1. Из 3,4 г гидрохлорида этилового эфира - аминомасляной кислоты, 3,7 г хлористоводородной соли хлорангидрида никотиновой кислоты и 1,68 г 3-аминопропанола-1 получено 2,48 г N-(3-нитроксипропил)амида N^I-никотиноил- - аминомасляной кислоты, т.пл. 92-93^oC. Найдено (%): C 50,12; H 5,54; N 17,87. C₁₃H₁₈N₄O₅. Вычислено (%): C 50,32; H 5,81; N 18,06. ПМР-спектр (ДМСО-d₆, , м.д.): 1,78 (квин, 4H, CH₂CH₂CH₂ONO₂); 2,50 (м, 2H, NHCH₂CH₂CH₂CO); 4,52 (т, 2H, CH₂ONO₂); 3,22 (д. т, 2H, NHCH₂); 7,85 и 8,58 (уш.т, 2H, NH); 7,48 (д.д, H, CH⁵); 8,16 (д.т, H, CH⁴); 9,00 (с, H, CH²).

Таким образом, предлагаемый способ получения соединений формулы (1) позволяет достичь цели изобретения и получить ранее неизвестные амидоалканолнитраты, которые существенно расширяют спектр соединений на основе амидоалканолнитратов и могут быть использованы в качестве физиологически активных веществ, обладающих коронародилатоторным эффектом и малой токсичностью. Так, например, процент зоны ишемии к зоне некроза для N-(2-нитроксиэтил)амида N^I-никотиноил- - аминопропионовой кислоты составляет 37,4% при погрешности 4,2%, а для N-(2-нитроксиэтил)амида N^I-никотиноиламиноуксусной кислоты - 38,4% при погрешности 5,3%.

Испытания на общую токсичность проводили путем внутрибрюшинного введения препарата в воде или в 15%-ном спирте белым мышам весом 20 г. Результаты испытаний показали, что заявляемые объекты имеют LD₅₀ на уровне 1000 - 1500 мг/кг (для сравнения у никорандила LD₅₀ = 475 мг/кг). Эти данные позволяют отнести заявляемые соединения к разряду нетоксичных веществ по отношению к теплотворным животным.

Формула изобретения

1. Амидоалканолнитраты формулы 1 ANH(CH₂)_nONO₂, где A - остаток уксусной кислоты, замещенной никотиноиламиногруппой; n = 2; или остаток пропионовой кислоты, замещенной никотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток масляной кислоты, замещенной никотиноиламиногруппой, n = 3; или остаток капроновой кислоты, замещенной никотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток уксусной кислоты, замещенной изоникотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток пропионовой кислоты, замещенной изоникотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток масляной кислоты, замещенной изоникотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток капроновой кислоты, замещенной изоникотиноиламиногруппой, n = 2; или A - группа O₂NOCH₂CH₂NHC(O)(CH₂)₃NHC(O)PyC(O)NH(CH₂)₃C(O), n = 2, где Py-пиридин, замещенный в положениях 2 и 6.

2. Способ получения амидоалканолнитратов формулы 1 ANH(CH₂)_nONO₂, где A - остаток уксусной кислоты, замещенной никотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток пропионовой кислоты, замещенной никотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток масляной кислоты, замещенной никотиноиламиногруппой, n = 3; или остаток капроновой кислоты, замещенной никотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток уксусной кислоты, замещенной изоникотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток пропионовой кислоты, замещенной изоникотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток масляной кислоты, замещенной изоникотиноиламиногруппой, n = 2; или остаток капроновой кислоты, замещенной изоникотиноиламиногруппой, n = 2; или A - группа O₂NOCH₂CH₂NHC(O)(CH₂)₃NHC(O)PyC(O)NH(CH₂)₃C(O), n = 2, где Py-пиридин, замещенный в положениях 2 и 6, отличающийся тем, что этиловый эфир аминокарбоновой кислоты подвергают воздействию хлорангидридом пиридинкарбоновой кислоты с последующим отделением образующегося этилового эфира N-пиридиноиламинокарбоновой кислоты и обработкой его аминоалканолом, затем полученный амидоспирт формулы ANH(CH₂)_nOH₂, где A имеет указанные значения при n = 2 или 3, нитруют нитрующим агентом с последующим выделением целевого продукта.

NF4A Восстановление действия патента Российской Федерации на изобретение

Извещение опубликовано: 27.12.2004        БИ: 36/2004