Производные n-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина и гетероарилпиперазина и фармацевтическая композиция на их основе

Производные n-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина и гетероарилпиперазина и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Производные N-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина и гетероарилпиперазина формулы 1, где Х - -О-, -S-, -NH- или -N(R²)-; p = 1; Y - H, Cl, Br, F; R² - бензоил; Z - -СН- или -N-; n = 2, 3, 4, 5; R - H, алкил, алкоксил, гидроксил, бром, алкиламино, алкилтио, трифторацетил, аминокарбонил, -СО-алкил, -СОО-алкил, -CO-Ph, -CH(OR₃); R₃ - Н, низший алкил, m = 1, 2, 3, или их фармацевтически приемлемые соли обладают антипсихотической и/или анальгезирующей активностью. 2 с. и 58 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение касается замещенных N-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидинов и -гетероарилпиперазинов, имеющих антипсихотическую активность, и их использования в качестве антипсихотических лекарственных средств.

Широко распространено терапевтическое лечение больных шизофренией введением нейролептических лекарственных средств, таких как хлорпромазин, галоперидол, сульфирид и химически близкородственных соединений. Если регулирование симптомов шизофрении ведется успешно, то лечение этими препаратами не ведет к выздоровлению психотического больного, который почти определенно рецидивирует, если прекращает прием лекарств. Постоянно существует потребность в области нейролептических лекарственных средств для лечения психозов.

Более того, некоторые известные антипсихотические средства вызывают нежелательные побочные действия. Например, побочные действия многих антипсихотических средств включают экстрапирамидальные симптомы, такие как ригидность и дрожание, непрерывное возбужденное хождение, лицевое гримасничание и непроизвольные лицевые движения и поддергивание конечностей. Обычной также является гипотензия. Таким образом, имеет также место потребность в области антипсихотических лекарственных средств, которые вызывают менее тяжелые проявления этих обычных побочных эффектов.

Кроме того, существует потребность в лекарственных средствах, которые могут вызывать другие биологические действия. Например, снятие боли при аспирации в пожилом возрасте, которое привело к открытию природных и синтетических анальгетиков. И тем не менее, потребность в надежных и эффективных анальгетиках остается и в настоящее время.

Настоящее изобретение преследует цель восполнить эти потребности в данной области предложением соединения формулы в которой X представляет собой -O-, -S-, p = 1 или 2; Y - водород, алкил с 1-6 углеродными атомами, -OH, атом хлора, атом брома, атом фтора, атом йода, алкокси с 1-6 углеродными атомами, -CF₃, -NO₂ или -NH₂, если p=1; Y - алкокси с 1-6 углеродными атомами, если p=2 и X является -O-; R² выбран из группы, включающей низший алкил, арил низший алкил, арил, циклоалкил, ароил, алканоил и фенилсульфонил; Z представляет собой -OH- или -N-; n = 2-5; R - водород, алкил, алкокси с 1-6 углеродными атомами, гидроксил, карбоксил, атом хлора, атом фтора, атом брома, атом йода, амино-, моно или диалкиламино с 1-6 углеродными атомами, -NO₂, низший алкилтио, -OCF₃, циано, ациламино, -CF₃, трифторацетил, аминокарбонил, где алкил является низшим алкилом, арил является фенилом или R₁ - водород, низший алкил, алкокси с 1-6 углеродными атомами, окси, атом хлора, атом фтора, атом брома, атом йода, C₁-C₆-алкиламино, -NO₂, -CN, -CF₃, -OCF₃; гетероарил является Q представляет собой -O-, -S-, -NH, -CH=N; R³ - водород, низший алкил или ацил и m=1-3, или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

Это изобретение предусматривает также фармацевтическую композицию, которая включает соединение согласно изобретению и его фармацевтически приемлемый носитель. В одном осуществлении изобретения фармацевтической композицией является антипсихотическая композиция, содержащая соединение согласно изобретению в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать антипсихотическое действие.

Соединения согласно изобретению являются полезными в качестве антипсихотических средств и в качестве анальгезирующих средств. Соединения согласно изобретению могут содержать разнообразие различных заместителей и химических групп. Использованный в описании термин "низший", упомянутый в связи с описанием конкретной группы, означает, что описываемая группа содержит от 1 до 6 углеродных атомов.

Термин "алкил", использованный в описании, касается углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, не содержащей ненасыщенных связей, например метил, этил, изопропил, 2-бутил, неопентил или н-гексил.

Термин "алкокси", использованный в описании, касается одновалентного заместителя, содержащего алкильную группу, связанную через эфирный кислород, имеющую свою свободную валентную связь от эфирного кислорода, т.е. метокси, этокси, пропокси, бутокси или пентокси.

Термин "алкилен", использованный в описании, касается двухвалентного радикала низшей разветвленной или неразветвленной алкильной группы, имеющей валентные связи на двух своих концевых атомах углерода, например этилен (-CH₂CH₂-), пропилен (-CH₂CH₂CH₂-) или изопропилен Термин "циклоалкил" касается насыщенной углеводородной группы, содержащей по меньшей мере одно карбоциклическое кольцо, содержащее от 3 до 10 углеродных атомов, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклодецил и тому подобные.

Термин "алканоил", использованный в описании, касается алкилкарбонильной части молекулы, содержащей от 2 до 11 углеродных атомов, т.е.

и так далее.

Термин "алкановая кислота" касается соединения, образованного сочетанием карбоксильной группы с атомом водорода или алкильной группой. Примерами алкановых кислот служат муравьиная кислота, уксусная кислота, пропановая кислота, 2,2-диметилуксусная кислота, гексановая кислота, октановая кислота, декановая кислота и тому подобные.

Термин "алканоил" касается радикала, образованного удалением гидроксильной функции из алкановой кислоты. Примерами алканоильных групп служат формил, ацетил, пропионил, 2,2-диметилацетил, гексаноил, октаноил, деканоил и тому подобные.

Термин "арил-низший алкил" касается соединений, в которых "арил" и "низший" алкил" определены выше.

Термин "низший алкилтио" касается одновалентного заместителя, имеющего формулу: низший алкил -S-.

Термин "фенилсульфонил" касается одновалентного заместителя, имеющего формулу: фенил -SO₂-.

Термин "ацил" касается заместителя, имеющего формулу: низший Если не указано особо, то термин "галоген", использованный в описании, относится к семейству галогенов, выбранных из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод.

На протяжении описания и в прилагаемой формуле изобретения данная химическая формула или название будет включать все геометрические и стереоизомеры соединения, если таковые существуют.

А. Соединения согласно изобретению.

Соединения согласно изобретению могут быть представлены следующей формулой: Заместитель X в формуле 1 выбран из группы, содержащей -O-, -S-, -NH- или Если заместителем X является -O-, то соединения согласно изобретению содержат 1,2-бензизоксазольные циклы, и если X является -S-, то соединения согласно изобретению содержат 1,2-бензизотиазольные циклы. Если X является -NH- или то соединения согласно изобретению содержат индазольные циклы.

Если p=1 в формуле 1, то заместитель Y выбран из группы, включающей водород, низший алкил, гидроксил, галоген, низший алкокси, -CF₃, -NO₂ и -NH₂. Заместитель Y предпочтительно находится в 5- или 6-положении кольца. Кроме того, в предпочтительных осуществлениях изобретения заместитель Y является водородом, хлором или фтором и в особенно предпочтительных соединениях согласно изобретению Y является фтором, в особенности в 6-положении кольца.

Если p= 2 в формуле 1 и X является -O-, то каждый Y-заместитель может быть независимо друг от друга выбран среди низших алкоксигрупп и предпочтительно метоксигрупп.

В формуле 1 n может быть 2, 3, 4 или 5 и предпочтительно 2, 3 или 4. В особенно предпочтительных соединениях согласно изобретению n = 3.

Если X в соединениях согласно изобретению представляет собой , то заместитель R² выбран из группы, содержащей низший алкил, арил-низший алкил, арил, циклоалкил, ароил, алканоил и фенилсульфонил.

Заместитель Z в формуле 1 может быть , и в этом случае соединения согласно изобретению являются производными гетероарилпиперидина, или , и в этом случае соединения являются производными гетероарилпиперазина. Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются гетероарилпиперидины.

Соединения согласно изобретению могут содержать один, два или три R-заместителя. Заместитель R может быть водородом, алкилом, алкокси с 1-6 углеродными атомами, гидроксилом, карбонилом, атомом хлора, атомом фтора, атомом брома, атомом йода, амино, C₁-C₆-моно- или диалкиламино, -NO₂, низшим алкилтио, -OCF₃, циано, ациламино, -CF₃, трифторацетилом аминокарбонилом алкил представляет собой низший алкил; арил представляет собой фенил или где R₁ является водородом, низшим алкилом, алкокси с 1-6 углеродными атомами, оксигруппой, атомом хлора, фтора, брома, йода, C₁-C₆-алкиламино, -NO₂, -CN, -CF₃, -OCF₃; гетероарил представляет собой Q является -O-, -S-, -CH=N; R₃ - водород, низший алкил или ацилил; m=1, 2 или 3.

Если соединения согласно изобретению содержат два или три R-заместителя, то каждый заместитель R может быть выбран независимо друг от друга среди перечисленных выше заместителей. Предпочтительно каждый R-заместитель выбран из группы, включающей водород, алкил с 1-3 углеродными атомами, алкокси с 1-3 углеродными атомами, окси, ацил, алканоил, атом хлора, атом брома, атом фтора, атом йода, C₁-C₃-алкиламино, нитро, трифторметил, -OCF₃, Соединения согласно настоящему изобретению получают следующим образом. Заместители R, R₁, R², R₃, X, Y и Z и целые числа m, n и p имеют указанные выше значения, если не оговорено специально.

В. Получение соединений согласно изобретению.

Соединения согласно изобретению могут быть получены взаимодействием пиперидина или пиперазина формулы в алкилирующих условиях с соединением формулы в которой Hal - атом хлора, брома или йода. Процесс, который может быть использован для получения пиперидинов, пиперазинов и алкилирующих агентов указанных выше формул, будет далее описан подробно.

1. Получение 3-(1-незамещенных-4 -пиперазинил)-1H -индазолов.

Соединения формул для использования в синтезе индазоилзамещенных пиперазинов согласно изобретению могут быть получены следующим образом.

Выбирали замещенный ариловый сложный эфир формулы 7 в которой R₅ представляет собой низший алкил и Hal выбран из группы галогенов, включающей атом хлора, брома и йода. Сложный эфир формулы 7 подвергали взаимодействию с гидразином формулы H₂NNH₂ в стандартных условиях образования гидразина. Типично реакцию проводят в нереакционноспособном растворителе, т. е. в этаноле, метаноле или толуоле при температуре от комнатной до температуры образования флегмы растворителя в течение 4 - 16 ч с образованием гидразида формулы 8 Гидразид формулы 8 подвергали реакции с галоидным фенилсульфонилом формулы в которой Hal является галогеном, выбранным из группы, включающей атом хлора и брома, с образованием соединения формулы Соединение формулы 11 взаимодействует с соединением формулы 12 в которой R₆ является низким алкилом в традиционных условиях нуклеофильных реакций, например в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол или диэтиловый эфир, при 5 - 50^oC в течение 1 до 16 ч с образованием соединения формулы Соединение формулы 13 подвергают затем взаимодействию с конденсирующим агентом, таким как медь, сплав меди и бронзы или окись меди, в растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид или тетраметилмочевина, в интервале 120 до 177^oC в течение 1 - 16 ч с образованием пиперазинзамещенного фенилсульфонилиндазола формулы Цианозамещенный пиперазинфенилсульфонилиндазол образуется затем при взаимодействии соединения формулы 14 с традиционным источником цианирования, таким как галоидный цианид, т.е. BrCN или ClCN, в обычных условиях цианирования, типично в инертном растворителе, например в диметилсульфоксиде или хлороформе при температуре окружающей среды в течение 2 - 16 ч с образованием соединения формулы 15 Соединение формулы 15 затем подвергают восстановлению с помощью гидрида металла, т.е. алюмогидрида лития (LiAlH₄). Обычно восстановление проводят в стандартных восстановительных условиях в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир в интервале 35 - 67^oC в течение 6 - 16 ч с образованием соединения формулы 16 Соединение формулы 16 может быть получено альтернативным способом путем взаимодействия соединения формулы 14 с сильным основанием, таким как алкоголят металла, т.е. метилат натрия, этилат натрия или бутилат натрия, или с гидроокисью калия в тетрагидрофуране с образованием соединения формулы 17 Эту реакцию типично проводят в полярном растворителе, таком как, например, метанол или этанол в интервале температур от комнатной до 50^oC в течение 1 - 16 ч.

Альтернативно соединение формулы 17 может быть получено восстановлением соединения формулы 14 алюмогидридом лития (LiAlH₄) в ранее описанных условиях.

Соединение формулы 17 в свою очередь можно подвергнуть взаимодействию с реагентом цианирования, как описано выше, с образованием цианозамещенного пиперазининдазола формулы которое в свою очередь может быть восстановлено гидридом металла, как описано ранее, с образованием соединения формулы 16.

В альтернативном осуществлении соединение формулы 18 может быть подвергнуто взаимодействию с водной минеральной кислотой, например серной или хлористо-водородной кислотой, в интервале 50 - 120^oC в течение 2-16 ч с образованием соединения формулы 16.

2. Получение 3-(1-незамещенных-4 -пиперазинил)-1,2 -бензизоксазолов.

Соединение формулы 19 может быть получено традиционными методами. Подходящие методы описаны в J. Med. Chem. , 1986, 29: 359. Соединения формулы 19 полезны для синтеза бензизоксазолзамещенных пиперазинов согласно изобретению.

3. Получение 3-(1-незамещенных-4 -пиперазинил)-1,2 -бензизотиазолов.

Соединение формулы для использования в синтезе бензизотиазолзамещенных пиперазинов согласно изобретению может быть получено методом, описанным в J. Med. Chem. 1986, 29: 359 и в патенте Великобритании N 2163432 A.

4. Получение 3-(1-незамещенных 4-пиперидинил)-1H -индазолов.

Соединение формулы 21 или 22 для использования в синтезе индазолзамещенных пиперидинов согласно изобретению может быть получено с использованием известных методов. Например, подходящие методы описаны в существенных деталях в патенте США N 4710573.

5. Получение 3-(1-незамещенных 4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазолов.

Соединение формулы может быть получено известными из нескольких источников методами. Например, патент США N 4355037 содержит подробное описание соединений формулы 23 и способы получения соединений. Дополнительное раскрытие методов получения соединений формулы 23 можно найти в патенте США N 4327103 и у Strupczewski et al., J. Med. Chem., 28: 761-769 (1985). Соединения формулы 23 могут быть использованы в синтезе бензизоксазолзамещенных пиперидинов согласно изобретению.

6. Получение 3-(1-незамещенных 4-пиперидинил)-1,2 -бензизотиазолов.

Некоторые 3-(4-пиперидинил)- 1,2-бензизотиазолы можно использовать в синтезе N-(арилоксиалкил) -гетероарилпиперидинов согласно изобретению. Специфически бензизотиазол формулы может взаимодействовать с алкилирующим агентом, описанным ранее, с образованием N-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидинов согласно изобретению. Соединения формулы 24 и способы их получения подробно описаны в патенте США N 4458076.

7. Получение алкилирующих средств.

Соединения, описанные в разделах 1-6, выше, могут взаимодействовать с алкилирующими средствами формулы с образованием N-(арилоксиалкил) -гетероарилпиперидинов и пиперазинов согласно изобретению. Алкилирующие средства и способы их получения описаны в патенте США N 4366162. Дополнительные сведения можно найти в публикации Южной Африки ZA 8614522.

8. Алкилирование гетероарилпиперидинов и -пиперазинов для получения соединений согласно изобретению.

Гетероарилпиперидины и -пиперазины, описанные в разделах 1-6, могут взаимодействовать в алкилирующих условиях с алкилирующими агентами, описанными в разделе 7, с образованием соединений согласно изобретению. Реакция может быть проведена растворением реагентов в инертном растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил или бутанол и взаимодействием реагентов в интервале температур от 50^oC до температуры образования флегмы растворителя в присутствии кислотного рецептора, такого как основание. Примерами подходящих оснований являются карбонаты щелочных металлов, таких как карбонат калия, карбонат натрия или бикарбонат натрия. Реакция может быть проведена с каталитическим количеством щелочного йодида или без него, например йодистого калия или йодистого натрия, в течение времени, достаточного для образования соединения формулы 1 согласно изобретению. Вообще реакцию алкилирования проводят в течение 4-16 ч в зависимости от реакционной способности реагентов. Температура реакции может варьировать от 50 до 120^oC. Продукт реакции может быть выделен обработкой водой, экстрагированием продукта в органический растворитель, не смешивающийся с водой, промывкой, сушкой и концентрированием органического растворителя для получения свободного основания и затем, если показано, обращением полученного соединения в кислотно-аддитивную соль традиционным образом.

Следующие примеры являются типичными для соединений согласно изобретению, которые могут быть получены описанным выше способом: 1-/4-/3-/4-(1H -индазол-3 -ил)-1-пиперазинил/ -пропокси/-3- метоксифенил/-этанон; 1-/4-/3-/4-(1,2 -бензизоксазол-3 -ил)-1-пиперидинил/ -пропокси/-3- метоксифенил/-этанон; 1-/4-/3-/4-(6- фтор-1,2-бензизоксазол -3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-3 -метоксифенил/-этанон; 1-/4-/4-/4-(1,2 -бензизоксазол-3-ил) -1-пиперидинил/-бутокси/-3- метоксифенил/-этанон; 1-/4-/4-/4-(6- фтор-1,2-бензизоксазол -3-ил)-1-пиперидинил/- бутокси/-3- метоксифенил/-этанон; фумарат 1-/4-/2-/4-(1,2 -бензизоксазол-3 -ил)-1-пиперидинил/- этокси/-3- метоксифенил/-этанона; фумарат 1-/4-/4-/4-(1H -индазол-3-ил) -1-пиперазинил/-бутокси/-3- метоксифенил/-этанона; 1-/4-/2-/4-(6- фтор-1,2-бензизоксазол -3-ил)-1-пиперидил/- этокси/-3-метоксифенил/-этанон; 4-/3-/4-(6- фтор-1,2-бензизоксазол -3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-3 -метокси --метилбензолметанол; 1-/4-/3-/4-(1,2- бензизоксазол-3-ил) -1-пиперидинил/-пропокси/-3- метоксифенил/-этанон; 1-/4-/3-/4-(6- фтор-1,2-бензизоксазол -3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-3- оксифенил/-этанон; 1-/4-/3-/4-(6- фтор-1H-индазол -3-ил)-1-пиперазинил/- пропокси/-3- метоксифенил/-этанон; 1-/4-/4-/4-(6-фтор-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/-бутокси/-3- метоксифенил/-этанон; 1-/4-/3-/4-(1H- индазол-3-ил) -1-пиперидинил/ -пропокси/-3- метоксифенил/-этанон; 1-/4-/3-/4-(6-хлор -1,2-бензизоксазол -3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-3- метоксифенил/-этанон; фумарат 1-/4-/4-/4-(6-хлор -1,2-бензизоксазол -3-ил)-1-пиперидинил/- бутокси/-3-метоксифенил/ -этанона; 1-/4-/3-/4-(5-фтор -1,2-бензизоксазол -3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-3- метоксифенил/-этанон; фумарат 6-фтор-3-/1-/3-(2- метоксифенокси)-пропил/ -4-пиперидинил/- 1,2-бензизоксазола; /4-/3-/4-(6-фтор -1,2-бензизоксазол -3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-3- метоксифенил/-фенилметанон; 1-/4-/4-/4-(1H- индазол-3-ил) -1-пиперидинил/-бутокси/-3- метоксифенил/-этанон; 1-/4-/2-/4-(6-хлор -1,2-бензизоксазол -3-ил)-1-пиперидинил/- этокси/-3-метоксифенил/-этанон; фумарат 1-/3-/3-/4-(6-фтор -1,2-бензизоксазол -3-ил)-1- пиперидинил/-пропокси/ -фенил/-этанона; 1-/4-/3-/4-(6-фтор -1,2-бензизоксазол -3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-2- метилфенил/-этанон; 1-/2-/3-/4-(6-фтор -1,2-бензизоксазол -3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-5-метилфенил/ -этанон; полуфумарат -/4-/3-/4-(6-фтор -1,2-бензизоксазол -3-ил)-1- пиперидинил/-пропокси/ -3-метоксифенил/-ацетамида 6-хлор-3- (1-пиперазинил)-1H-индазол; 1-/4-/3-/4-(6-фтор -1H-индазол -3-ил)-1-пиперидинил/ -пропокси/-3- метоксифенил/-этанон; полуфумарат 1-/4-/3-/4-(6-фтор -1,2-бензизоксазол -3-ил)-1- пиперидинил/-пропокси/ -3-метоксифенил/-этанона; 1-/4-/3-/4-(6-фтор -1,2-бензизоксазол -3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-фенил/ -этанон; 1-/4-/3-/4-(6-хлор-1H-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/-пропокси/-3- метоксифенил/-этанон; 1-/4-/4-/4-(1,2- бензизотиазол-3-ил) -1-пиперазинил/-бутокси/-3- метоксифенил/-этанон; 4-/3-/4-(6-фтор -1,2-бензизоксазол-3-ил) -1-пиперидинил/- пропокси/-3-метоксибензонитрил; 1-/4-/4-/4-(6-фтор -1H-индазол -3-ил)-1-пиперидинил/ -бутокси/-3- метоксифенил/-этанон; сесквифумарат 1-/4-/3-/4-(1- бензоил-6-фтор- 1H-индазол-3-ил)-1- пиперазинил/-пропокси/-3- метоксифенил/-этанона; 1-/4-/4-/4-(6-хлор -1H-индазол-3-ил) -1-пиперазинил/- бутокси/-3- метоксифенил/-этанон; полуфумарат 1-/4-/3-/4-(1,2 -бензизотиазол-3-ил) -1- пиперазинил/-пропокси/ -3-метоксифенил/-этанона; 1-/3-/5-дибром -4-/3-/4- (6-фтор- 1,2-бензизоксазол -3-ил)-1- пиперидинил/-пропокси/ -фенил/-этанон; 1-/4-/2-/4-(1,2 -бензизотиазол-3-ил) -1-пиперазинил/ -этокси/-3- метоксифенил/-этанон; 6-фтор-3-/1- (3-феноксипропил)-4 -пиперидинил/- 1,2-бензизоксазол; 1-/4-/2-/4-(6-хлор -1H-индазол-3-ил) -1-пиперазинил/-этокси/-3- метоксифенил/-этанон; 1-/4-/3-/4-(6-фтор -1,2-бензизоксазол -3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-3-метилмеркаптофенил/ -этанон; 1-/4-/4-/4-(1,2 -бензизотиазол-3-ил) -1-пиперидинил/-бутокси/-3- метоксифенил/-этанон; 1-/4-/3-/4-(6-фтор -1,2-бензизоксазол -3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-3- метоксифенил/-фенилметанон; 1-/3-бром-4-/3-/4-(6- фтор-1,2-бензизоксазол -3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-фенил/ -этанон; гидрохлорид 3-/1-/3-/4- (1-этоксиэтил)-2- метоксифенокси/пропил/-4- пиперидинил/-6- фтор-1,2-бензизоксазола; фумарат 3-/1-/3-/4-(1- ацетоксиэтил)-2- метоксифенокси/-пропил/-4- пиперидинил/-6- фтор-1,2-бензизоксазола; 1-/4-/3-/4-(6-фтор -1,2-бензизоксазол -3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-метоксифенил/ -пентанон; полуфумарат 2-/3-/4-(6-фтор -1,2-бензизоксазол -3-ил)-1- пиперидинил/-пропокси/ -N-метилбензоламина; 3-(1-/3-(4-бром -2-метоксифенокси) -пропил/-4-пиперидинил)-6- фтор-1,2-бензизоксазол; 1-/4-/3-/4-(6-фтор -1,2-бензизоксазол -3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-3-метоксифенил/ -пропанон; 4-/3-/4-(6-фтор -1,2-бензизоксазол -3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-3- метоксибензамид; 1-/4-/3-/4-(6-фтор -1,2-бензизоксазол -3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-3-(метиламино) -фенил/-этанон и 1-/4-/3-/4-(6-фтор -1,2-бензизоксазол -3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-3-этоксифенил/ -этанон.

Соединения согласно настоящему изобретению полезны для лечения психозов благодаря их способности вызывать антипсихотическую реакцию у млекопитающих. Антипсихотическую активность определяли тестом карабканья мышей на стенки клеток по методу, аналогичному описанному P. Protais et al. Psychopharmacol. 50:1 (1976) and B.Costall. Eur. J. Pharmacol., 50:39, (1978).

Подопытными животными служили самцы мышей линии СК-1 весом 23-27 г, которых содержали группами в стандартных лабораторных условиях. Мышей размещали отдельно в проволочные клетки (размером 10 х 25 см) и оставляли на один час для адаптации и осмотра новой окружающей среды. Затем подкожно инъецировали 1,5 мг/кг апоморфина, дозу, вызывающую карабканье на стенку у всех подопытных животных в течение 30 минут. Соединения, подлежащие испытаниям на антипсихотическую активность, инъецировали внутрибрюшинно или вводили пероральные дозы с различными временными интервалами, т.е. 30 минут, 60 минут и так далее, до введения апоморфина в провоцирующей дозе 10-60 мг/кг.

Для оценки карабканья снимали три показания через 10, 20 и 30 мин после введения апоморфина по следующей шкале: Поведение мыши (карабканье) - Баллы 4 лапки на полу (карабканье не наблюдалось) - 0 Две лапки на стенке (стойка на задних лапках) - 1 Четыре лапки на стенке (полное карабканье) - 2 Мыши, последовательно карабкающиеся на стенку до инъекции апоморфина, не учитывались.

При полном развитии вызванного апоморфином поднимания вверх животные висели на стенках клетки, часто без движения, в течение длительного периода времени. В противоположность этому карабканье вследствие двигательного стимулирования обычно длится лишь несколько секунд.

Показатели карабканья на высоту суммировались индивидуально (максимальный балл 6 от трех показаний для мыши) и общий показатель контрольной группы (получавшей носитель внутрибрюшинно и апоморфин подкожно) принимали за 100%. Значения эффективной дозы (ЭД₅₀) с 95% пределом достоверности, рассчитанные методом линейной регрессии для некоторых соединений согласно настоящему изобретению, а также для стандартного антипсихотического средства, представлены в таблице 1.

Антипсихотическая реакция достигается, если соединения согласно настоящему изобретению вводятся субъекту, требующему такое лечение, в виде эффективной пероральной, парентеральной или внутривенной дозы до 0,01 до 50 мг/кг веса тела в день. Следует иметь, однако, в виду, что для каждого конкретного больного должны быть установлены специфические дозные режимы, согласующиеся с индивидуальной потребностью и профессиональной подготовкой лиц, вводящих или контролирующих введение упомянутых соединений. Следует также понимать, что определенные здесь дозы являются только примерными, и они не должны никоим образом ограничивать объем или практику осуществления этого изобретения.

Некоторые соединения согласно настоящему изобретению полезны также в качестве анальгезирующих средств благодаря их способности смягчать боль у млекопитающих. Анальгетическую полезность демонстрировали в тесте письма (царапание лапками) у мышей, вызванного введением фенилпарахинона, стандартного теста на обезболивание, описанного в Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95: 729 (1957). Так, например, подкожная доза, вызывающая приблизительно 50%-ное ингибирование симптома письма у мышей (ЭД₅₀), полученная в этом эксперименте, показана в таблице 2.

Анальгезия достигается, если больному, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективную пероральную, парентеральную или внутривенную дозу от 0,01 до 100 мг/кг веса тела в день. Следует понимать, однако, что схема применения лекарственного средства приводится в соответствие с персональной потребностью больного и профессиональной подготовкой лица, вводящего или контролирующего введение упомянутого соединения. Далее следует понимать, что установленные выше дозы являются только примерными, и они ни в коей мере не ограничивают объема или осуществления настоящего изобретения.

Дополнительно проводились следующие эксперименты для определения антипсихотической активности (СМА), анальгетической активности (PQW) и токсичности (ALD₅₀) некоторых соединений изобретения.

Антипсихическая активность определялась посредством ингибирования апоморфин-индуцированного подъема вверх (карабканья) мыши при 20 мг/кг, внутрибрюшинно 30 минут. Анальгетическая активность определялась на мышах ингибированием фенилхиноном вызванных болевых судорог мыши при 20 мг/кг, подкожно 30 минут. Токсичность была измерена при острой летальной дозе (ALD₅₀ мг/кг, внутрибрюшинно). Полученные результаты представлены в таблице 3.

Для подтверждения преимуществ изобретения, связанных с меньшей токсичностью, приводятся результаты испытания представителя соединений изобретения 1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] - пропокси]-3-метоксифенил] -этанона (в дальнейшем называемого для краткости "соединение") в сравнении с хлорпромазином. Проводились: испытания (a) на стереотипию у крыс, вызванную апоморфином ("APO-S") и (b) на индуцирование каталепсии у крыс (методика испытаний приведена выше).

Испытание APO-S было проведено с соединением и хлорпромазином, соединениями, которые предотвращают антагонизм APO-S допаминовыми рецепторами в нигростриатальной системе головного мозга, и антагонизм этого поведения является предсказателем склонности к развитию экстрапирамидальных побочных действий ("EPS") и запоздалых (поздних) дискинезий (расстройств произвольных движений) ("TO"); результаты, полученные в этом стандартном испытании на животных, следующие: хлорпромазин: ЕД₅₀ = 5,75 мг/кг, i.p., соединение: ЕД₅₀ = 34,8 мг/кг, i.p., следовательно соединение с меньшей вероятностью (при соотношении 1/6) по сравнению с хлорпромазином будет проявлять побочные действия EPS и TO (т.е. токсичность).

Из таблицы 1, приведенной в заявке, видно, что "соединение" в 13,6 раз является более сильнодействующим, чем хлорпромазин в испытании на карабканье мышей ("CMA"), что является показателем нейролептической эффективности; из результатов СМА и результатов APO-S, приведенных выше, был вычислен терапевтический индекс следующим образом: терапевтический индекс ("TR") = ЕД₅₀(СМА)/ЕД₅₀(APO-S), хлорпромазин: TR = 5,75, "соединение": TR = 366, и соответственно "соединение" значительно превосходит хлорпромазин.

Испытание на каталепсию у крыс было проведено с "соединением" и хлорпромазином (нейролептики, которые оказывают ингибирующее действие на нигростриатальную допаминную систему, индуцирующую каталепсию) каталептические симптомы у грызунов сравнивались с паркинсонообразными экстрапирамидальными побочными действиями, наблюдаемыми клинически при назначении нейролептических средств; результаты, полученные в этом стандартном испытании на животных, следующие: хлорпромазин: 83% индуцирование каталепсии при 1,00 мг/кг, i.p., "соединение": 10% индуцирование каталепсии при 10,00 мг/кг, i.p., следовательно, "соединение" превосходит хлорпромазин с точки зрения меньших побочных действий (токсичности).

1. Ингибирование апоморфиновой стереотипии у крыс.

Цель.

Отбор нейролептических соединений, которые действуют непосредственно на допаминергическую систему путем блокирования действия апоморфина на постсинаптические допаминовые рецепторы (Andenetal, 1967; Ernst., 1967).

Методика.

Использовали группы крыс Wistar мужского пола (125-200 г), пища и вода были доступны без ограничений (досыта). Лекарства приготавливались с использованием дистиллированной воды и, если они были нерастворимы, добавляли подходящее поверхностно-активное вещество. Способ назначения мог меняться, и объем дозы - 10 мл/кг.

Для первичного скрининга использовали группу из шести. Средство назначалось за один час до оценки показателей, и животных помещали в индивидуальные чистые пластиковые клетки (24 х 14 х 13 см). Контрольная группа получала наполнитель. Апоморфин HCl (Merck и Co.) приготавливали в концентрации 15 мг/10 мл в 0,03% исходном растворе аскорбиновой кислоты, приготовленном с использованием 30 мг аскорбиновой кислоты в 100 мл 1 солевого раствора, чтобы увеличить стабильность апоморфина HCl в растворе. Апоморфин HCl назначался в дозе 1,5 мг/кг s.c. (подкожно) с объемом дозы 1 мл/кг, через 50 минут после введения дозы средства наблюдали стереотипическое поведение. Стереотипическая активность определяется как принюхивание, облизывание или жевательное поведение, которое подразделяется следующим образом: постоянное принюхивание, облизывание или жевание без прерывания; животное считается защищенным, если это поведение прерывается.

Процентная эффективность средства определяется по количеству защищенных животных в каждой группе.

Определение ответной реакции на дозу проводится таким же образом, как и первичный скрининг за исключением того, что использовалась группа из 10 и животным давали дозу препарата случайным образом. Одна группа получала наполнитель. Показатель ЕД₅₀ для стереотипии вычислялся с помощью пробит анализа.

Ссылки.

Anden, N.E., Rubenson, A., Fuxe, K., Hokfelt, T.: Evidence for dopancine receptor stimulation by apomorphine.

J. Pharm. Pharmacol., 19: 627-629, 1967. Ernst., et al.: Mode of action of apormophine and dexamphetamine on gnaning compulsion in rats.

Psychopharmacological (Berl.) 10: 316-323, 1967.

2. Каталепсия.

Методика.

Использовали группы крыс Wistar мужского пола (150 - 300 г). Животные содержались в колонии с контролируемыми климатическими условиями. Пища и вода были доступны без ограничений. В день испытания животных приносили в лабораторию и делили на группы по шесть.

Лекарства приготавливались в дистиллированной воде и назначались i.p. (внутрибрюшинно) в объеме дозы 10 мл/кг.

Испытание выполнялось через 1, 2, 3, 4, 5 и 6 ч после введения дозы и проводилось в присутствии "белого шума". Испытание на каталепсию состоит в помещении отдельного животного в белый, полупрозрачный пластиковый ящик (26 х 20 х 15 см) с деревянным штифтом, установленным горизонтально на 10 см от пола и 4 см от одного края ящика. Пол был покрыт приблизительно 2 см слоистого материала. Животным позволялось адаптироваться к ящику в течение двух минут. В конце двух минут каждое животное мягко охватывалось вокруг плеч и за передние лапы и аккуратно помещалось на перекладину (барьер). Определялось количество времени, которое животное проводит по крайней мере с одной передней лапой на перекладине. Когда животное убирало свои лапы, регистрировалось время и животное вновь помещалось на перекладину. Проводилось три опыта для каждого животного при каждом времени испытания, и время, проведенное на перекладине, регистрировалось для каждого опыта при каждом времени проведения испытания в течение периода времени, если животное остается на перекладине в течение 60 с.

Животное считалось каталептиком, если оно оставалось на перекладине в течение 60 с.

Процент каталепсии вычисляется следующим образом: Соединения согласно изобретению, будучи эффективными сами, могут быть приготовлены как лекарственные препараты и введены в форме своих фармацевтически приемлемых аддитивных солей по причине их стабильности, удобства кристаллизации, повышенной растворимости и тому подобного. Предпочтительные фармацевтически приемлемые аддитивные соли включают соли минеральных кислот, например хлористо-водородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты и тому подобных; соли одноосновных карбоновых кислот, например уксусной кислоты, пропионовой кислоты и тому подобных; соли двухосновных карбоновых кислот, например малеиновой кислоты, фумаровой кислоты и тому подобных и соли трехосновных карбоновых кислот, таких как карбоксиянтарная кислота, лимонная кислота и тому подобные.

Эффективные количества соединений согласно изобретению могут быть введены перорально, например, с инертным разбавителем или со съедобным носителем. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для целей перорального терапевтического введения соединения согласно изобретению могут быть внедрены в носитель и использованы в форме таблеток, гранул, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток, жевательной резины и тому подобного. Эти препараты могут содержать по меньшей мере 0,5% активного соединения согласно изобретению, но это количество может варьироваться в зависимости от конкретной формы и может обычно составлять 4 - 70% от веса лекарственной формы. Количество активного соединения в такой композиции таково, что обеспечивает достижение подходящей дозы. Предпочтительные композиции и препараты согласно настоящему изобретению готовят так, чтобы форма дозированной единицы для перорального введения содержала 1 - 300 мг активного соединения согласно изобретению.

Таблетки, пилюли, капсулы, облатки и тому подобное могут также содержать следующие ингредиенты: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакант или желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактоза; диспергирующее средс