Производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина, обладающие активностью в отношении сердечно-сосудистой системы, и фармацевтическая композиция

Производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина, обладающие активностью в отношении сердечно-сосудистой системы, и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые соединения, представляющие собой производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина формулы I предназначенные для лечения артериальной гипертензии, миокардиальной недостаточности, почечной недостаточности, периферических артериопатий или цереброваскулярных недостаточностей. Данные соединения обладают высокой активностью и продолжительным действием, а также способностью абсорбироваться при оральном введении. 2 с. и 4 з.п.ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к соединениям, обладающим активностью в отношении сердечно-сосудистой системы, в частности к производным 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина, и к их применению в области терапии.

Известно, что некоторые гидроксилированные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталины являются агонистами дофаминергических рецепторов, и было проведено несколько исследований, посвященных изучению зависимости их активности от строения с целью выявления структурных характеристик, определяющих наиболее высокую дофаминергическую активность и в то же время не оказывающих нежелательных воздействий, свойственных дофамину.

Представляющий интерес обзор этих исследований обобщен в статье, опубликованной Н.Е. Katerinopoulos и D.I. Schuster в Drugs of the Future, том 12 (3), стр. 223-253 (1987).

Однако, несмотря на различные исследования, топология дофаминергических рецепторов до сих пор еще не выяснена полностью, и в последние десять лет был предложен ряд моделей этих рецепторов.

Среди соединений, структурно схожих с дофамином и/или с 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталином, некоторые исследователи обнаружили, что наличие C₃-C₄-алкильной группы на функциональной аминогруппе является одним из необходимых требований для проявления дофаминергической активности, в то время как структурные требования ко второму заместителю на аминогруппе не установлены.

Однако из литературы известно несколько примеров, свидетельствующих о том, что структурные особенности двух заместителей на практике могут в значительной степени варьироваться и что небольшие изменения молекулы могут как количественно, так и качественно соответствующим образом влиять на фармакологическую активность.

Ниже представлены некоторые наиболее важные из этих примеров.

В заявке на европейский патент 72061 (Fisons PLC) приведены среди прочих дофамины и аминотетрагидронафталины, имеющие моно- или дизамещенную часть формулы где X обозначает цепь -(CH₂)_n-, необязательно замещенную гидроксигруппой; n обозначает целое число от 1 до 7; R₁ и R₂ имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород, алкил или фенил; D₂ обозначает водород, алкил, фенил; алкил, замещенный одной или несколькими гидроксигруппами, пиридилом, фенилом; алкил, замещенный фенилом, который в свою очередь замещен галогеном, алкилом, амино-, алкокси- или нитрогруппой; или же D₂ может представлять собой фенилэтильный или тетрагидронафтильный фрагмент, необязательно моно- или дизамещенный гидроксигруппой.

Среди соединений, представленных в заявке на Европейский патент 72061, соединение формулы международное незарегистрированное название которого дофексамин (The Merck Index, изд. XI, N 3418, стр. 538), является единственным соединением, насколько это известно авторам настоящего изобретения, которое было разработано и применялось для экстренного лечения недостаточности.

Важно при этом, что дофексамин, несмотря на то что он был отобран из нескольких соединений, описанных и приведенных в качестве примера в заявке на европейский патент 72061, является менее активным агонистом дофаминергических рецепторов, чем дофамин, и подобно самому дофамину он не абсорбируется при введении оральным путем [A. Fitton и P. Benfield, Drugs, 39(2), 308-330, (1990)].

В заявке на европейский патент 142283 (Fisons PLC) приведен класс соединений, которые являются аналогами дофексамина и в которых, однако, аминогруппа фрагмента дофамина является вторичной.

Из литературы известно несколько соединений со структурой катехоламина, для которых характерно сохранение благоприятных свойств дофексамина, в том числе и при введении оральным путем, или повышение избирательности по отношению к дофаминергическим рецепторам.

Среди соединений, приведенных в заявке на европейский патент 321968 (SIMES Societa Italiana Medicinali e Sintetici S.p.A.), особый интерес представляют соединения, имеющие следующую общую формулу: где R и R₁ имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород или ацильный радикал, являющийся производным алифатической, ароматической либо гетероароматической карбоновой кислоты, угольной либо карбаминовой кислоты или фосфорной кислоты; n и p обозначают целые числа, выбранные из 0 и 1; m обозначает целое число, выбранное из 1, 2, 3 и 4, причем эти значения выбирают таким образом, чтобы сумма n + p равнялась 1, а сумма m + n равнялась 2, 3 или 4; R₂ и R₃ имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород, галоген, алкил или алкокси. Эти соединения являются агонистами D₁- и D₂-дофаминергических рецепторов, они одновременно обладают ₁-антагонистическим действием, не взаимодействуют с другими рецепторными системами, однако для того чтобы они могли проявлять активность при оральном введении, их необходимо преобразовывать в соответствующие пролекарства.

Соединения, описанные в международной заявке WO 93/19036 (Zambon Group S.р.A.), которые являются более активными дофаминергическими агонистами, чем дофамин, и не обладают селективностью по отношению к любому специфическому подтипу рецептора, которые не взаимодействуют с другими рецепторными системами и которые в то же время не обладают ни побочным действием, ни терапевтически неблагоприятными свойствами дофамина, представляют еще больший интерес.

Соединения, описанные в указанной выше международной заявке, имеют следующую общую формулу: где R₁ и R₂ имеют одинаковые или различные значения и обозначают атомы водорода или OY'-группы; Y и Y' имеют одинаковые или различные значения и обозначают атомы водорода или ацильные группы, являющиеся производными алифатической, ароматической либо гетероароматической карбоновой кислоты, угольной либо карбаминовой кислоты или фосфорной кислоты; m равно 1 или 2; n обозначает целое число 3 или 7; R₃ обозначает водород или C₁-C₄-алкил; R₄ и R₅ имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород, галоген, C₁-C₃-алкил или алкокси.

В международной заявке WO 95/07885 (Zambon Group S.p.A.), опубликованной 23 марта 1995 г. и имеющей приоритет в Италии М193А00973 от 14 сентября 1993 г., описаны дофаминергические агонисты формулы где R обозначает атом водорода или OY-группу; R₁ обозначает атом водорода или OY'-группу; R₂ обозначает атом водорода или OY''-группы; при условии, что по крайней мере один из R, R₁ и R₂ обозначает водород, но R, R₁ и R₂ одновременно не обозначают атомы водорода и R₁ и R₂ одновременно не обозначают OY'- или OY''-группы соответственно; Y, Y' и Y'' имеют одинаковые или различные значения и обозначают атом водорода или ацильную группу, являющуюся производной необязательно замещенной алифатической, ароматической либо гетероароматической карбоновой кислоты, необязательно замещенной угольной либо карбаминовой кислоты или фосфорной кислоты; m равно 1 или 2; n обозначает целое число 3 или 8; p обозначает целое число 2 или 4; R₃ обозначает водород или C₁-C₄-алкил; R₄ обозначает фенил, необязательно замещенный галогеном, C₁-C₃-алкилом или алкоксигруппой, или обозначает 5- или 6-членный гетероарил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и необязательно замещенный галогеном, гидрокси-, C₁-C₃-алкильной или алкоксигруппами; X обозначает CH₂, NH, S, SO, SO₂, CO, CF₂, O и, когда R₄ обозначает 5- или 6-членный гетероарил, X также может обозначать простую связь; при условии, что, когда X обозначает O, R₄ имеет значение, отличное от фенила или пиридила.

Согласно настоящему изобретению были обнаружены агонисты дофаминергических рецепторов, которые более активны по сравнению с дофамином и другими описанными выше известными соединениями, которые практически не взаимодействуют с другими рецепторными системами и которые могут быть абсорбированы при оральном пути введения и обладают продолжительным действием.

Таким образом, предметом настоящего изобретения являются соединения формулы где m представляет собой целое число, выбранное из 4, 5, 6, 7 и 8; R, R' и R'' обозначают атомы водорода или OH-группы при условии, что по крайней мере один из радикалов R, R' и R'' обозначает атом водорода, но все радикалы R, R' и R'' одновременно не обозначают атомы водорода и R' и R'' оба одновременно не обозначают OH-группы; или один из R' и R'' обозначает NHCHO, NHCH₃, NHSO₂CH₃, CH₂ОН или CH₃-группу, а другой обозначает водород; R₁ и R₂ имеют одинаковые или различные значения и обозначают атомы водорода, C₁-C₃-алкильные группы или вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклопропил; n представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4; p представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1; R₃ обозначает атом водорода или C₁-C₄-алкильную группу; Y обозначает S, О, N(R₇)CO, CO(R₇)N или N(R₇); X обозначает N(R₈), О, S, SO, SO₂, CO или простую связь; R₄, R₅ и R₆ имеют одинаковые или различные значения и обозначают водород, ОН, галоген, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, нитро, C₁-C₄-алкилтио, NH₂, моно- или ди-C₁-C₄-алкиламино, SH, C₁-C₄-алкилсульфонил, C₁-C₄-алкоксикарбонил, NHCHO, C₁-C₄-алкилкарбониламино, NHCONH₂, C₁-C₄-алкилсульфониламино, C₁-C₄-алкиламиносульфонил, SO₂NH₂, NHSO₂NH₂, COOH, SO₃H, CONH₂, CH₂ОН или фенил; или R₄ и R₅ в ортоположении один относительно другого вместе образуют необязательно ненасыщенную цепь, состоящую из трех или четырех групп, выбранных из CR'''R^IV, CO, S, O и NR^V, где R''' обозначает атом водорода или C₁-C₄-алкильную группу, R^IV обозначает атом водорода, C₁-C₄-алкильную группу или аминогруппу и R^V обозначает атом водорода или C₁-C₄-алкильную группу; или R''' вместе с соседним R''' либо с R^V образует простую связь, или R^V вместе с соседним R''' либо с R^V образует простую связь; R₇ обозначает атом водорода или C₁-C₄-алкильную группу; R₈ обозначает атом водорода; или R₇ и R₈ вместе образуют -CH₂- или цепь -CH₂-CH₂-; или R₄, когда он находится в ортоположении относительно X, образует с R₇ простую связь или -CH₂- либо цепь -CH₂-CH₂-; или же, когда X обозначает О, то R₄, когда он находится в ортоположении относительно X, образует с R₃ цепь -CH₂-О-; звездочка * обозначает асимметричный атом углерода; при условии, что, когда p равно 1, X обозначает группу N(R₈); и при условии, что, когда R и R' или R'' обозначают OH-группы, R₁ и R₂ обозначают атомы водорода и а) когда Y обозначает N(R₇), R₇ обозначает водород или алкил и R₃ обозначает водород, то по крайней мере один из R₄, R₅ и R₆ не обозначает водород, галоген, C₁-C₄-алкил и C₁-C₄-алкокси; б) когда Y обозначает N(R₇), R₇ обозначает водород или алкил, R₃ обозначает водород и X обозначает простую связь, то по крайней мере один из R₄, R₅ и R₆ не обозначает водород, галоген, NH₂, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси и нитро; в) когда Y обозначает N(R₇), R₇ обозначает водород или алкил, n равно 1, R₃ обозначает водород и X обозначает простую связь, то по крайней мере один из R₄, R₅ и R₆ не обозначает водород и OH-группу; и их фармацевтически приемлемые соли.

Условие а) исключает из формулы I соединения, подпадающие под объем указанных выше международных заявок WO 93/19036 и WO 95/07885.

Условия б) и в) исключают из формулы I соединения, подпадающие под объем указанной выше заявки на европейский патент 72061.

Соединения формулы I имеют по крайней мере один асимметричный центр, помеченный звездочкой, и они могут существовать в виде стереоизомеров. Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы I в виде смесей стереоизомеров, а также в виде отдельных стереоизомеров.

Соединения формулы I являются агонистами дофаминергических рецепторов, проявляющими активность также и при оральном пути введения и обладающими продолжительным действием, и они пригодны в области сердечно-сосудистой терапии, в частности для лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, почечной недостаточности, для лечения периферических артериопатий, цереброваскулярных недостаточностей и ишемической кардиопатии.

В контексте настоящего изобретения понятие галоген обозначает атом фтора, хлора, брома или йода.

Конкретные примеры алкильных или алкоксигрупп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и изобутокси.

Конкретными примерами необязательно ненасыщенных цепей, состоящих из 3 или 4 групп, выбранных из CR'''R^IV, CO, S, O и NR^V, являются следующие группы: -O-chr'''-O-, -S-CO-NR^V-, -chr'''-CO-NR^V-, -S-CR^IV=N-, -O-CO-NR^V-, -CO-NR^V-NR^V-, -NR^V-CO-NR^V-.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых R' обозначает атом водорода, R и R'' обозначают OH-группы, а атом углерода, помеченный звездочкой, имеет S-конфигурацию.

Еще более предпочтительными являются соединения, в которых R', R₁ и R₂ обозначают атомы водорода, R и R'' обозначают OH-группы, m равно 6 и атом углерода, помеченный звездочкой, имеет S-конфигурацию.

Среди значений заместителей R₄, R₅ и R₆ предпочтительными являются водород, ОН, метокси, метил, нитро, хлор, метилсульфонил, NH₂, SO₂NH₂, метилсульфониламино, NHCONH₂, метоксикарбонил, ацетиламино, CONH₂, CH₂ОН, SO₃H и метилендиокси или, когда R₄ и R₅ в ортоположении один относительно другого образуют цепь, труппа формулы -S-CO- NR^V-, где R^V обозначает атом водорода.

Конкретными примерами соединений формулы I являются: (S)-N-пропил-N-[6-[(1,4- бенздиоксан-2-ил)метиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3- метилсульфонилфенил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3,4- метилендиоксифенил)этиламино]гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-(5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтил)-N'-метил-N'-[2-(2-оксо-3H-1,3-бензтиазол-6- ил)этил]-1,6-гександиамин, (S)-N-пропил-N-[6-[4-(2- метоксифенил)пиперазин-1-ил] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (R)-N-пропил-N-[6-[2-(2-оксо-3H-1,3- бензтиазол-6-ил)этиламино] гексил] -6-гидрокси-7-формиламино- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(2- нитрофенокси)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (R)-N-пропил-N-[6-[2-(3-хлор-4- гидроксифенил)этиламино]гексил]-6-гидрокси-7-формиламино- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- нитрофенокси)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4 - тетрагидро-2-нафтиламин, (R)-N-пропил-N-[6-(2- фенилэтиламино)гексил]-6-гидрокси-7-формиламино-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- метилсульфонилфенокси)этиламино]гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (R)-N-пропил-N-[6-[2-(4- метилсульфонилфенил)этиламино]гексил]-6-гидрокси-7- формиламино-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N- [6-[(2-метоксифенокси)ацетиламино]гексил]-5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[7-[2-(2-оксо- 3H-1,3-бензтиазол-6-ил)этиламино] гептил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- гидроксифенилтио)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[5-[2-(2-оксо-3H-1,3- бензтиазол-6-ил)этиламино] пентил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[3-(4- гидроксифенил)пропиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- формиламинофенил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-(6,7-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[5-[2-(2,3-дигидро-2- оксо-3-метил-1,3-бензтиазол-6-ил)этиламино]гексил]-5,6- дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6- [2-(3-хлор-4-гидроксифенил)этиламино]гексил]-5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-оксо-6-[2- (2-оксо-3H-1,3-бензтиазол-6-ил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3- нитро-4-гидроксифенил)этиламино]гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (R)-N-пропил-N-[6-[2-(4- метилсульфонилфенил)этиламино]гексил]-6,7-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[3-(3,4- дигидроксифенил)пропиламино]гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(2,3-дигидро-3-оксо- 1H-индазол-5-ил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-метил-4- гидроксифенил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(2,3-дигидро-2- оксо-1H-бензимидазол-5-ил)этиламино]гексил]-5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[4-(4- гидроксифенилметил)пиперазин-1-ил] гексил] -5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(2,3- дигидро-2-оксо-3H-бензоксазол-6-ил)этиламино] гексил]-5,6- дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[3-(2-гидроксифенил)пропиламино]гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N- [6-[2-(4-аминофенил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3,5-дигидрокси- 4-метилфенил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро- 2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-(2-фенилэтиламино)гексил] -6- гидрокси-5-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(2-оксо-3H-1,3-бензтиазол-6-ил)этиламино] гексил] - 5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-(2-фенилэтиламино)гексил] -5-формиламино-6-гидрокси -1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(2-оксо-3H- 1,3-бензтиазол-5-ил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-(2- фенилэтиламино)гексил] -6-гидрокси-5-метилсульфониламино-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(2-оксо-3H-1,3- бензтиазол-6-ил)этиламино] гексил] -5-гидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-(2- фенилэтиламино)гексил] -5,6-дигидрокси-4-метил-1,2,3,4-тетрагидро- 2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-хлор-5- гидроксифенил)этиламино]гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-(2-фенилэтиламино)гексил] -6-гидрокси-5-метил- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- метилсульфонилфенил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-(2- фенилэтиламино)гексил] -6-гидрокси-5-метиламино-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-(2,3-дигидроиндол-1- ил)гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-хлор-4-гидроксифенил)этиламино]гексил]- 6-гидрокси-5-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4-гидроксифенокси)этиламино]гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-хлор-4-гидроксифенил)этиламино]гексил] -5-формиламино-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3,4-дигидроксифенил)этокси]гексил]-5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-хлор-4- гидроксифенил)этиламино] гексил]-5-гидрокси-6- метилсульфониламино-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-метокси-4-гидроксифенил)этиламино] гексил] - 5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-хлор-4-гидроксифенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-4-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2- (3-гидрокси-4-метоксифенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-хлор-4- гидроксифенил)этиламино] гексил]-6-гидрокси-5-метил-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3,4- дигидроксифенил)этилтио] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3-хлор-4- гидроксифенил)этиламино]гексил]-6-гидрокси-5-метиламино- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(3- амино-4-гидроксифенил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- метилсульфонилфенил)этиламино] гексил] -6-гидрокси-5-гидроксиметил- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- сульфамоилфенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- метилсульфонилфенил)этиламино] гексил] -5-формиламино-6- гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4-метилсульфониламинофенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4-метилсульфонилфенил)этиламино] гексил] -6-гидрокси-5-метилсульфониламино-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- аминокарбониламинофенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- метилсульфонилфенил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-4-метил- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- ацетиламинофенил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- метилсульфонилфенил)этиламино] гексил] -6-гидрокси-5-метил- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[(3,4- дигидроксифенил)ацетиламино]гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- метилсульфонилфенил)этиламино] гексил] -6-гидрокси-5-метиламино- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- метоксикарбонилфенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- гидроксиметилфенил)этиламино]гексил]-5,6-дигидрокси -1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- карбамоилфенил)этиламино] гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- карбоксифенил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(4- сульфофенил)этиламино]гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро- 2-нафтиламин, (S)-N-пропил-N-[6-[2-(2-амино-1,3-бензтиазол-6- ил)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтиламин.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I представляют собой соли органических и неорганических кислот, например, таких как, соляная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, азотная, серная, фосфорная, уксусная, бензойная, малеиновая, фумаровая, янтарная, винная, лимонная, аспарагиновая, метансульфоновая и 3,7-ди-трет-бутилнафталин-1,5- дисульфоновая кислота (дибудиновая кислота).

Соединения формулы I могут быть получены в соответствии со способом синтеза, приведенным ниже в данном описании.

Этот способ включает взаимодействие соединения формулы где R₁ и R₂ имеют указанные выше значения; R₉, R₁₀ и R₁₁ обозначают атомы водорода или OZ-группы, где Z обозначает атом водорода или защитную группу, выбранную, например, из метила, бензила, бензоила и 4-метоксибензоила, при условии, что по крайней мере один из R₉, R₁₀ и R₁₁ обозначает атом водорода, но R₉, R₁₀ и R₁₁ все одновременно не обозначают атомы водорода и R₁₀ и R₁₁ оба одновременно не обозначают OZ-группы; или один из R₁₀ и R₁₁ обозначает группу NHCHO, NHCH₃, NHSO₂CH₃, CH₂ОН или CH₃, а другой обозначает водород; с кислотой формулы где m, p, R₄, R₅, R₆, X и Y имеют указанные выше значения; W обозначает группу CH₂ или CO; Q обозначает группу формулы CO-(CH₂)_n-1-chr₃, где R₃ имеет указанные выше значения, когда n равно 1, 2, 3 или 4; или Q обозначает группу chr₃ или CO, где R₃ имеет указанные выше значения, когда n равно 0; или с ее реакционноспособным производным, таким как ацилгалогенид или смешанный ангидрид, который необязательно может быть получен in situ, в инертном растворителе и в присутствии основания, такого как карбонат либо бикарбонат щелочного металла или третичный амин, с получением промежуточного соединения формулы где m, p, W, Y, Q, X, R₁, R₂, R₄, R₅, R₆, R₉, R₁₀ и R₁₁ имеют указанные выше значения; и восстановление полученных соединений до или после необязательного удаления гидроксизащитных групп с получением соединения формулы I.

Восстановление соединений формулы IV может быть осуществлено с помощью электрофильных восстановителей, в частности диборана, необязательно используемого в виде комплекса с диметилсульфидом, тетрагидрофураном, алифатическими аминами, такими как триэтиламин, или ароматическими аминами, такими как N,N-диэтиланилин или пиридин.

В альтернативном варианте восстановление может быть осуществлено с помощью нуклеофильных восстановителей, таких как гидриды металлов, например алюмогидрид лития.

Реакцию восстановления осуществляют в пригодном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан.

Необязательное удаление гидроксизащитных групп осуществляют в соответствии со стандартными методами, такими как гидролиз или гидрогенолиз.

Соединения формулы II являются известными или легко могут быть получены в соответствии с известными способами (патент Великобритании 1509454, The Wellcome Foundation Ltd.).

Соединения формулы III также являются известными или легко могут быть получены в соответствии со стандартными способами.

В альтернативном варианте соединения формулы I, в которых Y обозначает N(R₇), могут быть получены с помощью другого способа.

Сначала осуществляют реакцию конденсации между соединением формулы II и пригодным реакционноспособным производным кислоты формулы где Y обозначает группу N (R₇); m и R₇ имеют указанные выше значения; с последующим необязательным восстановлением, используя описанную выше методику, с получением промежуточного продукта формулы где Y обозначает группу N(R₇); m, W, R₁, R₂, R₇, R₉, R₁₀ и R₁₁ имеют указанные выше значения.

Затем промежуточный продукт формулы VI подвергают взаимодействию с пригодным для этой цели реакционноспособным производным кислоты формулы где n, p, R₃, R₄, R₅, R₆ и X имеют указанные выше значения; r равно 0 или 1; с получением соответствующих промежуточных продуктов формулы IV.

Последующее восстановление до или после необязательного удаления гидроксизащитных групп приводит к получению соединений формулы I, в которых Y обозначает группу N(R₇), являющихся предметом настоящего изобретения.

Другой альтернативный вариант получения соединений формулы I, в которых Y обозначает группу N(R₇), состоит прежде всего во взаимодействии соединения формулы II с пригодным реакционноспособным производным бикарбоновой кислоты формулы где m имеет указанные ранее значения; с получением промежуточного продукта формулы где m, R₁, R₂, R₉, R₁₀ и R₁₁ имеют указанные выше значения.

Последующая конденсация с амином формулы где Y обозначает группу N(R₇); n, p, X, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ имеют указанные выше значения; приводит к получению соответствующих промежуточных продуктов формулы IV.

Последующее восстановление до или после необязательного удаления гидроксизащитных групп дает возможность получить соединения формулы I, в которых Y обозначает группу N(R₇), являющихся предметом настоящего изобретения.

Некоторые соединения формулы I, которые необязательно являются защищенными, также могут применяться в качестве промежуточных продуктов для синтеза других соединений формулы I путем превращения определенных функциональных групп, присутствующих в молекуле.

Так, например, соединения формулы I, в которых один или несколько радикалов R₄, R₅ и R₆ обозначают нитрогруппу или алкоксикарбонильную группу, могут быть превращены в соответствующие соединения формулы I, в которых один или несколько радикалов R₄, R₅ и R₆ обозначают амино- или карбоксильную группу, путем соответственно восстановления или гидролиза. В свою очередь соединения формулы I, в которых один или несколько радикалов R₄, R₅ и R₆ обозначают аминогруппу или карбоксильную группу, могут быть превращены в соответствующие соединения формулы I, в которых один или несколько радикалов R₄, R₅ и R₆ обозначают алкилкарбониламино- или CH₂-группу, путем соответственно ацилирования или восстановления.

Аналогичным образом может быть осуществлено такое же превращение промежуточных продуктов формулы IV.

Соединения формулы I в оптически активной форме получают путем оптического разделения или путем стереоспецифического или стереоселективного синтеза.

Получение солей формулы I осуществляют в соответствии со стандартными методами.

Соединения формулы I являются агонистами D₁- и D₂-дофаминергических рецепторов, обладающими большим сродством, чем дофамин и чем дофексамин, как было установлено в опытах по связыванию in vitro (пример 98).

Кроме того, их активность по крайней мере сравнима с таковой, выявленной для соединений, описанных в международной заявке WO 93/19036.

Результаты, полученные в опытах in vitro, также были подтверждены функциональными исследованиями на выделенных тканях, которые являются моделями для выявления активности in vivo, такими как тест с использованием сонной артерии кролика (САК) и тест с использованием ушной артерии кролика (УАК) (пример 99).

Активность in vivo соединений формулы I, которые являются предметом настоящего изобретения, оценивали путем внутривенного и орального введения крысам (пример 100).

Опыты по взаимодействию с другими рецепторными системами показали, что соединения формулы I не проявляют существенного взаимодействия с ними и, следовательно, обладают высокой специфичностью.

Было установлено, что соединения формулы I также не обладают активностью по отношению к центральной нервной системе после орального введения, что является дополнительной положительной характеристикой, обычно не свойственной другим соединениям, имеющим такое же строение, как и катехоламин.

Очевидно, что эти характеристики селективности и рецепторной специфичности наряду с отсутствием воздействия на центральную нервную систему делают соединения формулы I особенно пригодными для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и прежде всего для антигипертензивной терапии и сердечной недостаточности, почечной недостаточности, для лечения периферических артериопатий, цереброваскулярных недостаточностей и ишемической кардиопатии.

В дополнение к уже указанной выше фармакологической активности еще одной особенностью, характерной для соединений формулы I, которые составляют предмет изобретения, является их способность абсорбироваться при оральном введении и их пролонгированная активность.

Вследствие этого при практическом применении в области терапии соединения формулы I могут быть введены парентерально, равно как и энтерально, что отличает их от дофамина и от дофексамина.

Терапевтические дозы обычно составляют от 5 мг до 1 г в день и от 1 до 300 мг при оральном введении для каждого разового введения.

Кроме того, предметом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей в смеси с пригодным носителем.

Фармацевтические композиции, являющиеся предметом изобретения, могут быть жидкими, пригодными для энтерального или парентерального введения, и предпочтительно твердыми, например в виде таблеток, капсул, гранул, пригодных для орального введения.

Получение фармацевтических композиций, являющихся предметом изобретения, может быть осуществлено в соответствии со стандартными методами.

Несмотря на то что соединения формулы I также являются активными при оральном введении, с целью удовлетворить некоторые определенные терапевтические или фармацевтические требования может оказаться целесообразным превратить их в соответствующие пролекарства.

В соответствии с методами, применяемыми в области химии производных фенола и катехола, соответствующие пролекарства получают путем этерификации одной или двух гидроксильных групп с фармацевтически приемлемыми солями.

Конкретными примерами пролекарств соединений формулы I являются ацетокси-производные, в которых гидроксильные группы этерифицируют уксусной кислотой, и моно- или дифосфонаты, в которых одну или обе гидроксильные группы этерифицируют фосфорной кислотой.

Настоящее изобретение также включает соединения формулы I в форме соответствующих пролекарств, в частности соединения, получаемые путем этерификации гидроксильных групп фенола или одной либо обеих гидроксильных групп катехола фармацевтически приемлемыми кислотами, а также фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I в виде соответствующего пролекарства и прежде всего содержащие соединение формулы I, в котором гидроксильные группы фенола или одна либо обе гидроксильные группы катехола этерифицированы фармацевтически приемлемыми кислотами.

Ниже настоящее изобретение проиллюстрировано на примерах.

Хроматографическую очистку осуществляли на колонках с силикагелем (230-400 меш).

Масс-спектрометрию, если не указано иное, осуществляли в следующих условиях: химическая ионизация, изобутан, положительные ионы.

Использованы следующие аббревиатуры: ДМФ для N,N-диметилформамида, ТГФ для тетрагидрофурана и ДМСО для диметилсульфоксида.

Пример 1 Получение 6-[(4-метоксифенилтио)ацетиламино]капроновой кислоты (промежуточный продукт 1) К раствору, содержащему (4-метоксифенилтио)уксусную кислоту (2 г; 10,1 ммоля), полученную согласно J. Org. Chem., 56 (18), 5346-8 (1991), в CH₂Cl₂ (20 мл), при перемешивании и при комнатной температуре добавляли ДМФ (50 мкл) и тионилхлорид (1,8 г; 15,1 ммоля). Через 1 час растворитель выпаривали при пониженном давлении и образовавшееся масло растворяли в CH₂Cl₂ (3 мл). Полученный раствор и раствор 4 н. NaOH (3 мл) одновременно добавляли по каплям при интенсивном перемешивании к раствору, содержащему 6-аминокапроновую кислоту (1,3 г; 9,9 ммоля) и NaOH (0,4 г; 10 ммолей) в воде (5 мл). Реакционную смесь выдерживали при перемешивании и при комнатной температуре в течение 2 часов. После разделения фаз водную фазу промывали CH₂Cl₂ (5 мл), подкисляли 37%-ной HCl до pH 1 и затем экстрагировали CH₂Cl₂ (20 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄. После охлаждения до 0^oC и фильтрации образовавшегося твердого вещества получали промежуточный продукт 1 (2,4 г).

¹H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d₆): (част./млн): 1,15-1,62 (m, 6H); 2,15 (t, 2H); 3,00 (m, 2H); 3,56 (s, 2H); 3,73 (s, 3H); 6,85-7,18 (m, 4H); 7,95 (bt, 1H).

МС: 312 [M+1].

Аналогично описанной выше методике были получены следующие соединения.

6-[(4-фенилметоксифенокси)ацетиламино] капроновая кислота (промежуточный продукт 2) с использованием в качестве исходного продукта (4-фенилметоксифенокси)уксусной кислоты, полученной согласно J. Med. Chem., 15(9), 940-4 (1972).

¹H-ЯМР (200 МГц; ДМСО-d₆): (част./млн): 1,10-1,56 (m, 6H); 2,17 (t, 2H); 3,07 (m, 2H); 4,36 (s, 2H); 5,02 (s, 2H); 6,82-6,98 (m, 4H); 7,24-7,45 (m, 5H); 8,01 (bt, 1H); 12,00 (bs, 1H).

МС: 372 [M+1]; 6-[3-(4-метоксифенил)пропиониламино] капроновая кислота (промежуточный продукт 3) с использованием в качестве исходного продукта 3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты (фирма Aldrich).

¹H-ЯМР (200 МГц; CDCl₃): (част./млн): 1,15-1,67 (m, 6H); 2,30 (t, 2H); 2,41 (t, 2H); 2,87 (t, 2H); 3,18 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 5,43 (bt, 1H); 6,75-7,14 (m, 4H).

МС: 294 [M+1].

6-[(3,4-метилендиоксифенил)ацетиламино]капроновая кислота (промежуточный продукт 4) с использованием в качестве исходного продукта (3,4-метилендиоксифенил)уксусной кислоты (фирма Aldrich).

¹H-ЯМР (200 МГц; CDCl₃): (част./млн): 1,17-1,68 (m, 6H); 2,31 (t, 2H); 3,19 (m, 2H); 3,46 (s, 2H); 5,47 (bt, 1H); 5,95 (s, 2H); 6,62-6,80 (m, 3H).

МС: 294 [M+1].

6-[(1,4-бенздиоксан-2-ил)карбониламино]капроновая кислота (промежуточный прод