Триароматические соединения, содержащие их композиции и их применение

Триароматические соединения, содержащие их композиции и их применение

Реферат

 

Изобретение относится к новым триароматическим соединениям общей формулы I, охарактеризованной в п. 1 формулы изобретения. Соединение формулы I обладают антагонистической активностью к рецепторам ретиноевой кислоты и могут использоваться для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для применения в медицине человека или животного в частности при дерматологических, ревматических, респираторных, сердечно-сосудистых и офтальмологических заболеваний, и в косметических композициях, пригодных для гигиены тела или ухода за волосами. 3 с. и 9 з.п.ф-лы, 2 ил., 2 табл.

Изобретение относится к триароматическим соединениям в качестве новых и полезных промышленных продуктов. Оно относится также к применению этих соединений в фармацевтических композициях, предназначенных для использования в медицине человека и животного, или в косметических композициях.

Соединения согласно изобретению обладают значительной активностью в областях дифференцировки и пролиферации клеток и могут найти особенное применение для топического и системного лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации, дерматологических (или других) заболеваний с воспалительным и/или иммуноаллергическим компонентом и доброкачественных или злокачественных кожных или эпидермических пролифераций. Эти соединения, кроме того, могут быть использованы для лечения дегенерации соединительной ткани, для борьбы против фотоиндуцируемого или возрастного старения кожи и для лечения нарушений заживления (рубцевания). К тому же они находят применение в области офтальмологии, в частности для лечения корнеопатий.

Соединения согласно изобретению можно также использовать в косметических композициях для гигиены тела и для ухода за волосами.

Соединения согласно изобретению могут быть представлены следующей общей формулой (I): где R₁ означает (ii) -CH₂OH, (iii) -O-R₄, (iv) -CO-R₅, где R₄ и R₅ имеют нижеуказанные значения; Ar₁ выбирается среди радикалов следующих формул (а)-(d): где R₆ имеет нижеуказанное значение; X-Y означает связующее звено, выбираемое из следующих формул (e) - (m), которые могут быть присоединены к фенильному кольцу слева направо или наоборот: где R₇, R₈ и R₉ имеют нижеуказанные значения; Ar₂ выбирается среди радикалов следующих формул (j)-(l): причем Ar₂ находится в орто- или мета-положении по отношению к связи X-Y и R₁₀ и R₁₁ имеют нижеуказанные значения; R₂ и R₃ одинаковые или разные, означают атом водорода, линейный или разветвленный алкил с 1-20 атомами углерода, атом галогена; гидроксил, алкокси, остаток простого полиэфира; R₄ означает атом водорода, низший алкил; R₅ означает (а) атом водорода; (в) радикал формулы: где R' и R'' имеют нижеуказанные значения; и (г) радикал -OR₁₃, где R₁₃ имеет нижеуказанное значение; R₆ означает атом водорода, линейный алкил с 1-20 атомами углерода, гидроксил радикал; радикал -OR₁₄ или радикал -OCOR₁₄, где R₁₄ имеет нижеуказанное значение; или остаток простого полиэфира, R₇ и R₈, означают атом водорода, низший алкил; R₉ означает атом водорода; R₁₀ и R₁₁, одинаковые или разные, означают атом водорода, линейный алкил с 1-20 атомами углерода, атом галогена; гидроксил, алкоксил, остаток простого полиэфира, CF₃, алкенил или радикал -(CH₂)_n-R₁₅, где n и R₁₅ имеют нижеуказанные значения; R' и R'', одинаковые или разные, означают атом водорода, низший алкил, незамещенный или замещенный гидроксигруппой фенил, или же оба радикала вместе образуют гетероцикл; R₁₃ означает атом водорода, R₁₄ означает низший алкильный радикал; R₁₅ означает гидроксил; n = 1 или 2; и оптические и геометрические изомеры вышеуказанных соединений формулы (I), так же как их соли.

Таким образом, изобретение относится также к солям соединений формулы (I), когда R₁ означает карбоксил. Когда соединения согласно изобретению находятся в форме солей за счет присоединения кислоты, то речь идет о фармацевтически или косметически приемлемых солях, получаемых путем присоединения неорганической или органической кислоты, в частности соляной, серной, уксусной, лимонной, фумаровой, янтарной (с образованием неполной соли), малеиновой и миндальной кислоты. Когда соединения согласно изобретению находятся в форме солей за счет присоединения основания, то речь идет предпочтительно о солях щелочного или щелочноземельного металла или же солях цинка или органического амина.

Согласно настоящему изобретению из линейных или разветвленных алкильных радикалов с 1-20 атомами углерода предпочтительно можно назвать метил, этил, изопропил, бутил, трет-бутил, гексил, октил, нонил, 2-этилгексил и додецил. Эти радикалы предпочтительно содержат 1-12 атомов углерода. Когда алкильный радикал является низшим, то он обычно содержит 1-6 атомов углерода. В качестве низшего алкильного радикала можно назвать метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, гексил.

Из линейных алкильных радикалов с 1-20 атомами углерода особенно можно назвать метил, этил, пропил, 2-этилгексил, октил, додецил, гексадецил и октадецил.

Из разветвленных алкильных радикалов с 1-20 атомами углерода особенно можно назвать 2-метилбутил, 2-метилпентил, 1-метилгексил, 3-метилгептил.

Под алкенильным радикалом понимают линейный или разветвленный радикал с 2-20 атомами углерода, включающий одну или несколько двойных связей.

Из алкенильных радикалов предпочтительным является радикал с 2-5 атомами углерода, включающий одну или несколько ненасыщенных двойных связей, такой, как более предпочтительно аллил.

Под моногидроксиалкильным или полигидроксиалкильным радикалом нужно понимать радикал с 1-6 атомами углерода, содержащий 1-5 гидроксильных групп.

Из моногидроксиалкильных радикалов предпочтительным является радикал предпочтительно с 1 или 3 атомами углерода, особенно гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2- или 3-гидроксипропил.

Из полигидроксиалкильных радикалов предпочтительным является радикал с 3-6 атомами углерода с 2-5 гидроксильными группами, такие, как 2,3-дигидроксипропил, 2,3,4-тригидроксибутил, 2,3,4,5-тетрагидроксипентил или остаток пентаэритрита.

Под гетероциклом предпочтительно понимают пиперидиновый, морфолиновый, пирролидиновый или пиперазиновый радикал, незамещенный или замещенный в положении 4 алкильным радикалом с 1- 6 атомами углерода или полигидроксиалкильным радикалом, такими, как указанные выше.

Под радикалом простого полиэфира понимают радикал, содержащий предпочтительно 2-6 атомов углерода, особенно метоксиметоксигруппу, метоксиэтоксигруппу, метоксиэтокси-метоксигруппу, метоксиметоксиэтил, метоксиметоксипропил и метоксигексилоксигруппу.

Из алкоксильных радикалов предпочтительным является алкоксильный радикал с 1-12 атомами углерода, такие, как особенно метоксигруппа, этоксигруппа, пропилоксигруппа, изопропилоксигруппа, гексилоксигруппа, гептилоксигруппа, октилоксигруппа и нонилоксигруппа.

Когда радикалы R₂, R₃, R₆, R₁₀, R₁₁ означают атом галогена, то он предпочтительно представляет собой атом фтора, брома или хлора.

Из соединений вышеприведенной формулы (I), входящих в рамки настоящего изобретения, особенно можно назвать следующие: 4-[4-(бифенил-2-ил)бут-3-ен-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(4'-метилбифенил-2-ил)бут-3-ен-1-инил]бензойная кислота; 4-[3-(4'-метилбифенил-2-ил)акрилоиламино]бензойная кислота; 4-[3-(4'-метилбифенил-2-ил)-(E)-тиоакрилоиламино]бензойная кислота; 4-[3-(4'-метилбифенил-2-ил)акрилоилокси]бензойная кислота; 4-[4-(4'-метилбифенил-2-ил)бута-1(E),3(Z)-диенил]бензойная кислота; 4-[4-(4'-метилбифенил-2-ил)бута-1(E),3(E)-диенил]бензойная кислота; 4-[3-(4'-метилбифенил-2-ил)пропиноилокси]бензойная кислота; 4-[4-(4'-метилбифенил-2-ил)-(E)/(Z)-бут-1-ен-3-инил]бензойные кислоты; 4-[4-(4'-метилбифенил-2-ил)бута-1,3-диинил]бензойная кислота; 4-[4-(3-фтор-4'-метилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(4,4'-диметилбифенил-2-ил)бут-3-ен-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(5,4'-диметилбифенил-2-ил)бут-3-ен-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(6,4'-диметилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(4-гидрокси-4'-метилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил] бензойная кислота; 4-[4-(5-гидрокси-4'-метилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил] бензойная кислота; 4-[4-(6-гидрокси-4'-метилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил] бензойная кислота; 4-[4-(4'-метилбифенил-2-ил)пент-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 4-[3-(4'-метилбифенил-2-ил)пропиноиламино]бензойная кислота; 4-[3-(4'-метилбифенил-2-ил)пропинтиоиламино]бензойная кислота; 4-[4-(3'-метилбифенил-2-ил)бут-3-ен-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(2'-метилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(4'-хлорбифенил-2-ил)бут-3-ен-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(3'-хлорбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(4'-фторбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(4'-пропилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(4'-винилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(4'-метоксиметоксибифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил] бензойная кислота; 4-[4-(3'-метоксиметоксибифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил] бензойная кислота; 4-[4-(2-тиофен-3-илфенил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(2-тиофен-2-илфенил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(4'-гидроксибифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(4'-метоксибифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(4'-пропоксибифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(3'-гидроксибифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(3'-метоксибифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(3'-пропоксибифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(4'-метил-4-гидроксибифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(4'-метил-4-метоксибифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил] бензойная кислота; 4-[4-(4'-метил-4-пропоксибифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(4'-метил-5-гидроксибифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(4'-метил-5-метоксибифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил] бензойная кислота; 4-[4-(4'-метил-5-пропоксибифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(4'-метил-6-гидроксибифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(4'-метил-6-метоксибифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил] бензойная кислота; 4-[4-(4'-трифторметилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(4'-гидроксиметилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил] бензойная кислота; 4-{4-[4'-(2-гидроксиэтил)бифенил-2-ил]бут-3-ен-(E)-1-инил}бензойная кислота; 4-[4-(3'-метилбифенил-3-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(2-пиридин-4-илфенил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(2-пиридин-3-илфенил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(3-метоксиметокси-4'-метилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил] бензойная кислота; 4-[4-(3-гидрокси-4'-метилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 4-[4-(3-метокси-4'-метилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил] бензойная кислота; 4-[4-(4'-этоксиметоксиметилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил] бензойная кислота; метиловый эфир 4-[4-(4'-этоксиметоксиэтилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1- инил]бензойной кислоты; 2-метил-4-[4-(4'-метилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил] бензойная кислота; 2-гидрокси-4-[4-(4'-метилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 6-[4-(4'-метилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]пиридин-3-карбоновая кислота; 5-[4-(4'-метилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]пиридин-2-карбоновая кислота; 5-[4-(4'-метилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил] тиофен-3-карбоновая кислота; 3-метоксиметокси-4-[4-(4'-метилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил] бензойная кислота; 3-гидрокси-4-[4-(4'-метилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота; 3-метокси-4-[4-(4'-метилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил] - бензойная кислота; {4-[4-(4'-метилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]фенил}метанол; 4-[4-(4'-метилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензальдегид; 4-[4-(4'-метилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]фенол; 4-[4-(4'-метилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензамид; N-этил-4-[4-(4'-метилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензамид; { 4-[4-(4'-метилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил] фенил}-морфолин- 4-илметанон; N-(4-гидроксифенил)-4-[4-(4'-метилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1 -инил] бензамид; 5-[4-(4'-метилбифенил-2-ил)бута-1,3-диинил]тиофен-3-карбоновая кислота.

Согласно настоящему изобретению наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, в которых соблюдаются по крайней мере одно и предпочтительно все нижеуказанные условия: R₁ означает радикал -CO-R₅; Ar₁ означает радикалы формул (a) и (b); X-Y означает связи формул (e), (f), (h); Ar₂ означает радикал формулы (j). Предпочтительно соединения отвечают формуле (I), в которой R₁ означает радикал -CO-OR₁₃, где R₁₃ означает атом водорода или линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-20 атомами углерода, такой, как указанный выше.

Предметом настоящего изобретения также являются способы получения соединений формулы (I), в частности согласно представленным на фиг. 1 и 2 реакционным схемам.

Таким образом, соединения формулы I (a) могут быть получены (фиг. 1) путем реакции сочетания ацетиленовых производных (10) с галогенированными (предпочтительно иодированными) производными (4) в растворителе, таком, как диметилформамид, в присутствии трифенилфосфина (PPh₃), иодида одно валентной меди (CuJ) и карбоната калия (K₂CO₃) (согласно K. Okuro, Tetrahedron Letters, 33, N37, 5363-5364 (1992)). Галогенированные производные (4) могут быть получены из альдегидов (3) либо путем реакции типа реакции Виттига с бромметилентрифенилфосфонийбромидом (D. R. Williams, Tetrahedron Letters, 22, N38, 3745-3748 (1981)), либо путем реакции с йодоформом в присутствии CrCl₂ (K. Takai, J. Am. Chem. Soc., 108, 7408-7410 (1986)). Альдегидные производные (3) получают путем реакции сочетания типа реакции Сузуки производных бора (1) с галогенированными производными (2) в присутствии катализатора, такого, как Pd(PPh₃)₄.

Таким образом, соединения формулы I (b) могут быть получены (фиг. 1) путем реакции Хорнер-Эммонса между альдегидными производными (6) и фосфонатными производными (11). Производные (6) могут быть получены путем восстановления нитрильных производных (5) с помощью диизобутилалюминийгидрида. Производные (5) получают путем реакции Хорнер-Эммонса между альдегидными производными (3) и диэтилцианометилфосфонатом в присутствии основания, такого, как гидроксид калия.

Таким образом, соединения формулы I(c) могут быть получены (фиг. 1) путем введения во взаимодействие, в безводной среде, в органическом растворителе, предпочтительно в тетрагидрофуране, и в присутствии третичного амина (например, триэтиламина или пиридина), активированной формы производного коричной кислоты (7), например, хлорангидрида кислоты, с производным анилина формулы (12). Производные коричной кислоты (7) могут быть получены путем реакции типа реакции Кновенагеля из альдегидных производных (3) путем введения их во взаимодействие с малоновой кислотой или диэтилмалонатом.

Таким образом, соединения формулы I(d) могут быть получены (фиг. 2) путем реакции сочетания диацетиленовых производных (15) с галогенированными (предпочтительно иодированными) производными (8) в растворителе, таком, как диметилформамид, в присутствии PPh₃, CuJ и K₂CO₃. Производные (15) получают путем реакции Корей-Фухса из альдегидов (14), которые в свою очередь получают из ацетиленовых производных (12) путем введения во взаимодействие ацетиленовых производных (12) с бутиллитием, затем путем реакции с диметилформамидом.

Таким образом, соединения формулы I(f) могут быть получены (фиг. 2) путем введения во взаимодействие в безводной среде, в органическом растворителе, предпочтительно в тетрагидрофуране, и в присутствии третичного амина (например, триэтиламина или пиридина) активированной формы фенилпропиоловой кислоты (13), например, хлорангидрида кислоты (3), с производным анилина формулы (12). Производные (13) могут быть получены путем литиирования ацетиленовых производных (12) с помощью бутиллития, затем путем реакции с диоксидом углерода.

Когда R₁ означает радикал -COOH, то соединения получают: - либо защищая R₁ защитной группой алкильного, аллильного, бензильного или трет-бутильного типа; причем переход к свободной форме можно осуществлять следующим образом: - в случае алкильной защитной группы, с помощью гидроксида натрия или гидроксида лития в спиртовом растворителе, таком, как метанол, или в тетрагидрофуране; - в случае аллильной защитной группы, с помощью катализатора, такого, как некоторые комплексы переходных металлов, в присутствии вторичного амина, такого, как морфолин; - в случае бензильной защитной группы, путем дебензилирования в присутствии водорода с помощью катализатора, такого, как: палладий-на-угле; - в случае защитной группы трет-бутильного типа, с помощью триметилсиланиодида; - либо из соответствующего фенола путем превращения его в трифлатное производное, затем карбонилирования в присутствии катализатора на основе палладия.

Когда R₁ означает спиртовую функцию, соединения могут быть получены: - из соответствующих альдегидных производных путем обработки гидридом щелочного металла, таким, как боргидрид натрия, в спиртовом растворителе (например, в метаноле); - из производных кислот путем восстановления с помощью литийалюминийгидрида.

Когда R₁ означает альдегидную функцию, соединения могут быть получены из спиртовых производных путем окисления в присутствии оксида марганца, пиридинийбихромата или реактива Сверна.

Когда R₁ означает амидную функцию, соединения могут быть получены из соответствующих карбоксильных производных путем реакции с алифатическими, ароматическими, гетероциклическими аминами, либо через посредство хлорангидрида кислоты или в присутствии дициклогексилкарбодиимида или карбонилдиимидазола.

Таким образом полученные продукты общей формулы (I) могут служить исходными продуктами для получения других соединений формулы (I) согласно изобретению. Эти соединения получают классическими способами синтеза, используемыми в химии, такими, как способы, описанные в "Advanced Organic Chemistry" J. March; John Willey and Sons, 1985.

Например, можно осуществлять функциональные модификации группы R₁ как указывается ниже: карбоновая кислота ---> сложный эфир; сложный эфир ---> карбоновая кислота; кислота ---> хлорангидрид кислоты; хлорангидрид кислоты ---> амид; кислота ---> амид; кислота ---> спирт; спирт ---> альдегид; амид ---> амин.

Соединения согласно изобретению проявляют активность в тесте дифференцировки клеток (F9) зародышевой тератокарциномы мыши (Cancer Research, 43, 5268 (1983)) и/или в тесте ингибирования орнитиндекарбоксилазы после индуцирования с помощью терефталевой кислоты в случае мыши (Cancer Research, 38, 793-801 (1978)). Эти тесты показывают активности этих соединений, соответственно, в областях дифференцировки и пролиферации клеток. В тесте дифференцировки клеток (F9) можно оценить агонистическую активность как антагонистическую активность к рецепторам ретиноевой кислоты. В самом деле, антагонист является неактивным, когда он один в этом тесте, однако, частично или полностью ингибирует воздействие, оказываемое агонистом-ретиноидом на морфологию и на выделение плазминогенного активатора. Эти соединения, следовательно, также проявляют активность в тесте, который состоит в идентификации молекул-антагонистов RARs и который описывается в заявке на патент Франции N 95-07302, поданной 19 июня 1995 г. заявителем. Этот тест включает следующие стадии: (i) на участок кожи млекопитающего локально наносят достаточное количество молекулы-агониста RARs, (ii) системным или топическим путем этому же млекопитающему или на тот же самый участок кожи млекопитающего, до, во время или после стадии (i), вводят молекулу, которая может обладать антагонистической активностью RARs, и (iii) оценивают ответную реакцию на таким образом обработанном участке кожи млекопитающего. Таким образом, ответная реакция на топическое введение в ухо млекопитающего молекулы-агониста RARs, которая выражается в утолщении этого уха, может быть подавлена путем введения топическим или системным путем молекулы-антагониста RARs.

Предметом настоящего изобретения являются также соединения вышеуказанной формулы (I) в качестве лекарственного средства.

Соединения согласно изобретению особенно пригодны в следующих областях лечения: 1) для лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации, вызванным дифференцировкой и пролиферацией, в частности для лечения обыкновенных, юношеских, полиморфных и розовых угрей, узелковых и шаровидных угрей, старческих угрей, вторичных угрей, таких, как солнечные угри, медикаментозные или профессиональные угри; 2) для лечения других типов нарушений кератинизации, особенно таких, как ихтиозы, ихтиозоподобные состояния, болезнь Дарье, ладонно-подошвенные кератодермии, лейкоплазии и лейкоплазиеподобные состояния, кожный или мукозный (ротовой) лишай; 3) для лечения других дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации с воспалительным и/или иммуноаллергическим компонентом, и особенно всех форм псориаза, который может быть кожным, мукозным или ногтевым, и также псориатического артрита, или же кожной атопии, такой, как экзема, или респираторной атопии или же десневой гипертонии; соединения также могут быть использованы в случае некоторых воспалительных заболеваний без нарушения кератинизации; 4) для лечения любых доброкачественных или злокачественных кожных или эпидермических пролифераций вирусного или невирусного происхождения, таких, как обыкновенные простые бородавки, плоские бородавки или напоминающая бородавку дисплазия эпидермы, оральные или цветущие папилломатозы, и пролифераций, которые могут быть вызваны ультрафиолетовыми излучениями, особенно в случае базальноклеточных и спино-клеточных эпителием; 5) для лечения других дерматологических нарушений, таких, как пузырчатые дерматозы и коллагенозы; 6) для лечения некоторых офтальмологических нарушений, особенно корнеопатий; 7) для восстановления или борьбы против фотоиндуцируемого или возрастного старения кожи, или для уменьшения пигментаций и актинических кератозов, или любых патологий, связанных с хронологическим или актиническим старением; 8) для предотвращения или излечивания характерных признаков эпидермической и/или кожной атрофии, вызванной топическим или системными кортикостероидами, или любой другой формы кожной атрофии; 9) для предотвращения или лечения нарушений рубцевания или для предупреждения или для заживления полос на коже при ее растяжении; 10) для борьбы против нарушений сальной функции, таких, как угревая гиперсеборея или простая себорея; 11) для лечения или предупреждения карциноматозных или предкарциноматозных состояний, более предпочтительно промиелоцитарных лейкемий; 12) для лечения воспалительных заболеваний, таких, как артрит; 13) для лечения любого заболевания вирусного происхождения на уровне кожи, такого, как саркома Калоши, или общего заболевания; 14) для предупреждения или лечения алопеции; 15) для лечения дерматологических или общих заболеваний с иммунологическим компонентом; 16) для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких, как артериосклероз, гипертония, инсулиннезависимый диабет, так же как ожирение; 17) для лечения кожных нарушений вследствие длительного пребывания под воздействием ультрафиолетовых излучений.

В вышеуказанных терапевтических областях соединения согласно изобретению предпочтительно могут быть использованы в сочетании с другими соединениями, обладающими активностью ретиноидного типа, с витаминами D или их производными, с кортикостероидами, со средствами против свободных радикалов, с - гидрокси- или - кетокислотами или их производными, или еще с блокаторами ионных каналов. Под витаминами D или их производными понимают, например, производные витамина D₂ или D₃ и, в частности, 1,25-дигидроксивитамин D₃. Под средствами против свободных радикалов понимают, например, - токоферол, дисмутатпероксид, убихинол или некоторые агенты образования хелатного металлоорганического соединения. Под - гидрокси- или - кетокислотами или их производными понимают, например, молочную, яблочную, лимонную, гликолевую, миндальную, винную, глицериновую или аскорбиновую кислоту или их соли, амиды или эфиры. Наконец, под блокаторами ионных каналов понимают, например, миноксидил-(2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид) и его производные.

Объектом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение вышеуказанной формулы (I), один из его оптических или геометрических изомеров или одну из его солей.

Следовательно, объектом настоящего изобретения является новая фармацевтическая композиция, предназначенная, в частности, для лечения вышеуказанных заболеваний и отличающаяся тем, что она содержит, в фармацевтически приемлемом носителе, совместимом с путем введения, предусмотренным для этой композиции, по крайней мере одно соединение формулы (I), один из его оптических или геометрических изомеров или одну из его солей в эффективном количестве. Соединения согласно изобретению можно вводить кишечно, парентерально, локально или окулярно.

Для введения кишечно, лекарственные средства могут находиться в форме таблеток, желатиновых капсул с лекарством, драже, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий, микросфер или наносфер или липидных или полимерных везикул, позволяющих осуществлять контролируемое высвобождение. Для введения парентерально, композиции могут находиться в форме растворов или суспензий для перфузии или для инъекции.

Соединения согласно изобретению обычно вводят в суточной дозе примерно от 0,01 мг/кг до 100 мг/кг массы тела, и это за 1-3 приема.

При топическом введении, фармацевтические композиции на основе соединений согласно изобретению предназначены, в частности, для лечения кожи и слизистых оболочек и тогда они могут находиться в форме мазей, кремов, молочка, помад, пудр, впитывающих тампонов, растворов, гелей, спреев, лосьонов или суспензий. Они могут также находиться в виде микросфер или наносфер или липидных или полимерных везикул или полимерных пластырей и гидрогелей, позволяющих осуществлять контролируемое высвобождение. Эти композиции для локального применения, сверх того, могут находиться либо в безводной форме, либо в водной форме, в зависимости от клинического показания.

Для введения окулярно, композиции согласно изобретению представляют собой главным образом глазные капли.

Эти композиции для локального или окулярного использования содержат по крайней мере одно соединение вышеприведенной формулы (I) или один из его оптических или геометрических изомеров или еще одну из его солей, предпочтительно в концентрации 0,001-5 мас.%, в расчете на всю массу композиции.

Соединения формулы (I) согласно изобретению также находят применение в области косметики, в особенности для гигиены тела и для ухода за волосами и особенно для обработки кож с тенденциями к угревой сыпи, для ускорения роста волос, для предотвращения выпадения волос, для борьбы против жирного вида кожи или волос, для защиты от пагубных воздействий солнца или для обработки физиологически сухих кож, для предупреждения и/или для борьбы с фотоиндуцируемым или возрастным старением кожи.

В области косметики, соединения согласно изобретению, помимо этого, предпочтительно могут быть использованы в сочетании с другими соединениями, обладающими активностью ретиноидного типа, с витаминами D или их производными, с кортикостероидами, со средствами против свободных радикалов, - гидрокси- или, - кетокислотами или их производными, или же с блокаторами ионных каналов, причем все эти различные продукты представляют собой продукты, указанные выше.

Следовательно, настоящее изобретение относится также к косметической композиции, отличающейся тем, что она содержит, в косметически приемлемом и пригодном для топического применения носителе, по крайней мере одно соединение вышеприведенной формулы (I) или один из его оптических или геометрических изомеров или одну из его солей в эффективном количестве, причем эта косметическая композиция может в частности находиться в форме крема, молочка, лосьона, геля, микросфер или наносфер или липидных или полимерных везикул, мыла или шампуня.

Концентрация соединения формулы (I) в косметических композициях согласно изобретению предпочтительно составляет 0,001-3 мас.%, в расчете на всю совокупность композиции.

Лекарственные и косметические композиции согласно изобретению, кроме того, могут содержать инертные или фармакодинамически или косметически активные добавки или сочетания этих добавок, и в частности, следующие: смачиватели; депигментирующие агенты, такие, как гидрохинон, азелаиновая кислота, кофейная кислота или койевая кислота; смягчители; увлажняющие компоненты, как глицерин, полиэтиленгликоль с молекулярной массой 400, тиаморфолинон и его производные, или еще мочевина; противосеборейные или противоугревые добавки, такие, как S-карбоксиметилцистеин, S-бензилцистеамин, их соли и их производные, или бензоилпероксид; антибиотики, как эритромицин и его сложные эфиры, неомицин, клиндамицин и его сложные эфиры, тетрациклины; противогрибковые агенты, такие, как кетоконазол или 4,5-полиметилен-3-изотиазолидоны; благоприятствующие росту волос агенты, как миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид) и его производные, диазоксид (7-хлор-3-метил-1,2,4-бензотиалиазин-1,1-диоксид) и фенитоин (5,4-ди-фенилимидазолидин-2,4-дион); противовоспалительные средства нестероидного типа; каротиноиды и особенно - каротин; анти-псориатические агенты, такие, как антралин и его производные; и, наконец, эйкоза-5,8,11,14-тетранойевая кислота и эйкоза-5,8,11- тринойевая кислота, их эфиры и амиды.

Композиции согласно изобретению также могут содержать улучшающие вкус вещества, консерванты, такие, как эфиры п-гидроксибензойной кислоты, стабилизаторы, регуляторы влажности, регуляторы pH-значения, модификаторы осмотического давления, эмульгаторы, УФ-А- и УФ-Б-фильтры, антиоксиданты, такие, как - токоферол, бутилгидроксианизол или бутилгидрокситолуол.

Ниже приводятся, в качестве иллюстрации и без ограничения ими объема охраны изобретения, несколько примеров получения активных соединений формулы (I) согласно изобретению, а также различных конкретных композиций на основе таких соединений.

А. Примеры соединений Пример 1: 4-(4-бифенил-2-ил-бут-3-ен-(E)-1-инил)бензойная кислота (а) Этиловый эфир 4-триметилсиланилэтинилбензойной кислоты В трехгорлую колбу в токе азота вводят 21,50 г (100,0 ммоль) метилового эфира 4-бромбензойной кислоты, 300 мл триэтиламина и смесь из 200 мг ацетата палладия с 400 мг трифенилфосфина. Затем добавляют 20,00 г (204 ммоль) триметилсилилацетилена, нагревают постепенно до 90^oC в течение одного часа и выдерживают при этой температуре в течение пяти часов. Реакционную среду охлаждают, соль отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток обрабатывают с помощью 200 мл 5%-ной соляной кислоты и 400 мл диэтилового эфира. Эфирную фазу декантируют, промывают водой, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя дихлорметаном. После выпаривания растворителей получают 23,00 г (100%) целевого соединения в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), в м.л.: 0,36 (с, 9H); 1,20 (т, 3H, J= 7,1 Гц); 4,19 (к, 2H, J=7,1 Гц); 7,60 (дд, 2H, J=6,8/1,5 Гц); 8,06 (дд, 2H, J=6,6/1,6 Гц).

(б) Метиловый эфир 4-этинилбензойной кислоты В колбу вводят 45,90 г (197 ммоль) этилового эфира 4-триметилсилилэтинилбензойной кислоты, 300 мл метанола и добавляют 500 мг карбоната калия. Перемешивают при комнатной температуре в течение двенадцати часов и реакционную среду выпаривают досуха. Полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя дихлорметаном. После выпаривания растворителя получают 32,00 г (100%) целевого соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета с т. пл. 86-88^oC.

¹H-ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), в м.д.: 3,23 (с, 1H); 3,92 (с, 3H); 7,55 (д, 2H, J=8,3 Гц); 7,99 (д, 2H, J=8,2 Гц).

(в) Бифенил-2-карбоксальдегид В трехгорлую колбу в токе азота вводят 11,43 г (49 ммоль) 2-бромбифенила и 50 мл тетрагидрофурана. При температуре -78^oC прикапывают 21,6 мл (54 ммоль) 2,5М раствора н-бутиллития в гексане и перемешивают в течение часа при той же самой температуре. После этого прикапывают 4,17 мл (53,9 ммоль) диметилформамида и оставляют температуру повышаться до комнатной. Реакционную среду подкисляют с помощью 1н. соляной кислоты, экстрагируют диэтиловым эфиром, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью из 60% гексана и 40% дихлорметана. Получают 6,50 г (73%) целевого соединения в виде масла желтого цвета.

¹H-ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), в м.д.: 7,36-7,67 (м, 7H); 7,62 (дд, 1H, J=7,5/1,4 Гц); 8,03 (дд, 1H, J=7,7/1,2 Гц).

(г) 2-((Z)/(E)-2-Иодвинил)бифенил В трехгорлую колбу, и в токе аргона, вводят 11,90 г (97 ммоль) хлорида хрома (II) и 195 мл безводного тетрагидрофурана. Охлаждают до температуры 0^oC и поддерживая эту температуру прикапывают раствор из 3,54 г (19,4 ммоль) бифенил-2-карбоксальдегида, 15,30 г (38,8 ммоль) йодоформа в 97 мл безводного тетрагидрофурана. Перемешивают в течение трех часов при температуре 0^oC, реакционную среду выливают в воду, экстрагируют диэтиловым эфиром, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя гептаном. Получают 4,70 г (79%) целевого соединения в виде слегка желтоватого масла в форме смеси из 70% (E)-изомера и 30% (Z)-изомера (определяют путем ЯМР).

¹H-ЯМР-спектр (дейтерохлороформ) [(E)-изомер], в м.д.: 6,74 (д, 1H, J= 14,8 Гц); 7,25-7,49 (м, 10H).

(д) Метиловый эфир 4-(4-бифенил-2-ил-бут-3-ен-(E)-1-инил)бензойной кислоты В колбу вводят последовательно 4,22 г (13,8 ммоль) 2-(2-иодвинил)бифенила, 2,21 г (13,8 ммоль) метилового эфира 4-этилбензойной кислоты, 131 мг CuJ, 362 мг (1,38 ммоль) трифенилфосфина, 2,86 г (20,7 ммоль) карбоната калия и 30 мл диметилформамида. В течение 12 часов нагревают при температуре 120^oC, охлаждают, реакционную среду выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Полученный остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью из 70% гептана и 30% дихлорметана. После выпаривания растворителей получают 2,25 г (48%) целевого соединения в виде порошка белого цвета с т. пл. 97- 100^oC.

¹H-ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), в м.д.: 3,91 (с, 3H); 6,35 (д, 1H, J=16,2 Гц); 7,09 (д, 1H, J=16,2 Гц); 7,30- 7,49 (м, 10H); 7,63-7,68 (м, 1H); 7,97 (дд, 2H, J=6,7/1,7 Гц).

(е) 4-(4-Бифенил-2-ил-бут-3-ен-(E)-1-инил)бензойная кислота В колбу вводят 1,99 г (5,9 ммоль) полученного в примере 1 (д) сложного эфира, 40 мл метанола и 40 мл тетрагидрофурана. Добавляют 11,8 мл (59 ммоль) 5н. раствора гидроксида натрия в метаноле и кипятят с обратным холодильником в течение одного часа. Выпаривают досуха, остаток обрабатывают смесью диэтилового эфира с 4н. соляной кислотой, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток порошкуют в смеси из 20% диэтилового эфира и 80% гептана, отфильтровывают, высушивают. Получают 1,70 г (90%) 4-(4-бифенил-2-ил-бут-3-ен-(E)- 1-инил)бензойной кислоты в виде порошка белого цвета с т. пл. 228- 229^oC.

¹H-ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), в м. д.: 6,36(д, 1H, J=16,2 Гц); 7,07(д, 1H, J=16,2 Гц); 7,29-7,48 (м, 10H); 7,65-7,68 (м, 1H); 7,98(д, 2H, J=8,4 Гц).

Пример 2: 4-[4-(4'-Метилбифенил-2-ил)бут-3-ен-(E)-1-инил]бензойная кислота (а) 4-Метилфенилборная кислота В трехгорлую колбу в токе азота вводят 17,1 г (0,1 моль) 4-бромтолуола и 70 мл тетрагидрофурана. При температуре -78^oC прикапывают 48 мл (120 ммоль) 2,5М раствора н-бутиллития в гексане и перемешивают в течение часа при той же самой температуре. После этого прикапывают 34,6 мл (150 ммоль) триизопропилбора