1,2,3,4-тетрагидрохиноксалиндионовые производные и фармацевтическая композиция

1,2,3,4-тетрагидрохиноксалиндионовые производные и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые производные 1,2,3-тетрагидрохиноксалиндиона формулы I, где значения А, R, R¹, R², Х указаны в п.1 формулы, которые обладают антагонистическим действием по отношению к глутаматному рецептору, высокой степенью сродства к AMPA-рецепторам, не являющимся NMDA-рецепторами, сильным ингибирующим действием, направленным против нейротоксичности, вызываемой каиновой кислотой, ингибирующим аудиогенный приступ действием, и высокой степенью растворимости. Описывается также фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I. 2 с. и 6 з.п. ф-лы, 7 табл.

Изобретение относится к хиноксалиндионовому производному или его соли, которое обладает антагонистическим действием по отношению к глутаматному рецептору; высокой степенью сродства к АМРА-рецепторам, не являющимся NMDA-рецепторами; сильным ингибирующим действием, направленным против нейротоксичности, вызываемой каиновой кислотой; ингибирующим аудиогенный приступ действием; и высокой степенью растворимости. Настоящее изобретение также относится к агенту, ингибирующему нейротоксичность, вызываемую действием каиновой кислоты, и содержащему в качестве эффективного ингредиента хиноксалиндионовое производное или его соль. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей хиноксалиндионовое производное или его соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Предпосылки создания изобретения Известно, что аминокислоты, такие, как L-глутаминовая кислота и L-аспарагиновая кислота являются нейромедиаторами (нейротрансметерами) центральной нервной системы. Иначе говоря, внеклеточная аккумуляция этих возбуждающих аминокислот и их непрерывное и чрезмерное стимулирующее действие на нервные ткани приводит к таким заболеваниям, как хорея Гентингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, сенильная деменция, нейродегенерация, или недостаточность психической и двигательной функций, наблюдаемая после явлений церебральной ишемии, гипоксии или гипогликемии.

В соответствии с этим был сделан вывод, что регулятор аномальной активности указанных возбуждающих аминокислот может быть использован для терапевтического лечения дегенерации нервной ткани или психических болезней.

Действие возбуждающих аминокислот опосредуется глутаматными рецепторами, которые представляют собой специфические постсинаптические или пресинаптические рецепторы. В настоящее время, на основании электрофизиологических и нейрохимических исследований, указанные рецепторы можно разделить на три группы: 1) NMDA (N-метил-D-аспартат)-рецептор; 2) не-NMDA-рецептор а) AMPA-рецептор (рецептор[2-амино-3-(3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолил) пропионовой кислоты]), b) рецептор каината 3) глутаматный рецептор метаболического действия.

Соединение настоящего изобретения является антагонистом глутаматного рецептора и обладает ингибирующей активностью, направленной против нейротоксического действия каиновой кислоты, а поэтому оно может быть использовано в качестве противоишемического или психотропного средства.

L-глутаминовая кислота или L-аспарагиновая кислота активируют вышеописанные глутаматные рецепторы, и опосредуют передачу возбуждающих эффектов. Воздействие на нейроны избыточным количеством NMDA, AMPA или каиновой кислоты приводит к их гибели. Сообщалось, что 2-амино-5-фосфоновалериановая кислота или 2-амино-7-фосфоногептановая кислота, которые являются избирательными антагонистами NMDA-рецептора, обладают эффективным действием в экспериментальной модели животных с невропатией, эпилепсией или церебральной ишемией (J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 250,100 (1989); J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 240, 737 (1987); или Science, 226, 850 (1984)).

Сообщалось, что NMDA-рецепторные функции аллостерически регулируются глициновым рецептором (Eur. J. Pharmacol., 126, 303 (1986)), и в то же время сообщалось, что НА-966, который является антагонистом глицинового рецептора, обладает эффективным действием в экспериментальной модели животных с церебральной ишемией (Annual meeting of Society for Neuroscience, 1989).

Кроме того, указывалось, что NBQX (6-нитро-7-сульфамоилбензо [f] хиноксалин), который является избирательным антагонистом AMPA-рецептора, также обладает эффективным действием в экспериментальной модели животных с церебральной ишемией (Science, 247,571 (1990)).

С другой стороны, было показано, что все не-NMDA-рецепторы, подвергнутые клонированию), обладают сродством к каиновой кислоте, и было сделано предположение, что среди этих рецепторов, рецептор, имеющий низкую аффинность к каиновой кислоте (AMPA/каинатный рецептор), является ответственным за гибель нейронов во время ишемии, например, инфаркта головного мозга (P.C. May & P. M. Robison, J. Neurochem., 60, 1171-1174 (1993)). Этот AMPA/каинатный рецептор имеет высокую степень сродства к AMPA, однако, сайты связывания AMPA и каиновой кислоты пока неизвестны. При этом, сообщалось, что AMPA и каиновая кислота обнаруживают различные электрофизиологические ответы на AMPA/каинатный рецептор. Указывалось, что в тесте на нейротоксичность, проводимом с использованием системы культуры нервных клеток, сама каиновая кислота вызывает значительную гибель нервных клеток, тогда как действие лишь одной AMPA является довольно слабым (Р.С. May & P.M. Robison, J. Neurochem., 60, 1171-1174 (1993)). В соответствии с этим можно предположить, что гибель нейронов, вызываемая чрезмерным возбуждающим действием глутаминовой кислоты при ишемическом состоянии, будет интенсивно подавляться соединением, обладающим ингибирующим действием, направленным против токсичности, индуцируемой каиновой кислотой в системе культуры нервных клеток.

Имеется несколько работ, в которых описаны дикетохино-ксалиновые производные, обладающие антагонистическим действием по отношению к NMDA - глициновому рецептору и/или AMPA-рецептору (опубликованная нерассмотренная японская патентная заявка (Kokai) N 63-83074; опубликованная нерассмотренная японская патентная заявка (Kokai) N 63-258466; опубликованная нерассмотренная японская патентная заявка (Kokai) N 1-153680; опубликованная нерассмотренная японская патентная заявка (Kokai) N 2-48578; опубликованная нерассмотренная японская патентная заявка (Kokai) N 2-221263; опубликованная нерассмотренная японская патентная заявка (Kokai) - 2-221264; публикация международного патента WO 92/07847; и публикация международного патента WO 93/08173).

Описание изобретения Как будет более подробно описано ниже, соединение настоящего изобретения обладает антагонистическим действием по отношению к глутаматному рецептору на основе хиноксалина, высокой степенью аффинности к AMPA-рецептору, не являющемуся NMDA-рецептором; интенсивным ингибирующим действием, направленным против нейротоксичности, обусловленной действием каиновой кислоты; супрессорной активностью, подавляющей рефлекторный слуховой эпилептический припадок; а также высокой степенью растворимости.

Кроме того, авторами настоящего изобретения были проведены исследования, относящиеся к дикетохиноксалиновым производным. В результате этих исследований было установлено, что соединение, имеющее группу: -A-COR² в 1- или 4-положении дикетохиноксалиновой структуры, обладает высокоэффективным фармакологическим действием (действием, ингибирующим нейротоксичность каиновой кислоты, противосудорожным действием, предотвращающим рефлекторные слуховые эпилептические припадки, или т.п.), а также высокой степенью растворимости, а поэтому указанное соединение обладает ценными свойствами, на основании которых было разработано настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к 1,2, 3,4- тетрагидрохиноксалиндионовому производному или 1,2,3,4- тетрагидропиридо[2,3-b]пиразиновому производному следующей формулы (I): где Х - атом азота или группа формулы CH; R - имидазолильная группа или ди (низший алкил) амино группа, R¹ - (1) атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, карбоксильная группа, аминогруппа, моно- или ди(низший алкил) аминогруппа, низшая алканоильная группа, низшая алкилтиогруппа, низшая алкилсульфинильная группа, низшая алкилсульфонильная группа или карбамоильная группа; (2) низшая алкильная группа или низшая алкоксильная группа, которая может быть замещенной атомом (или атомами) галогена, карбоксильной группой (или группами) или арильной группой (или арильными группами); (3) фенилоксигруппа, которая может быть замещена низшей алкоксикарбонильной группой или карбоксильной группой; R² - гидроксильная группа, низшая алкоксильная группа, аминогруппа или моно- или ди(низший алкил)аминогруппа; А - низшая алкиленовая группа, которая может быть замещенной, или группа формулы: -О-В-; и В - низшая алкиленовая группа, при условии, что исключается случай, когда R представляет собой имидазолильную группу, R¹ представляет собой цианогруппу, А представляет собой этиленовую группу, a R² является гидроксильной группой; либо к таутомеру вышеописанного производного, его соли, гидрату или сольвату. Настоящее изобретение также относится к антагонисту глутаматного рецептора, содержащему в качестве эффективного ингредиента 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалиндионовое производное или его фармацевтически приемлемую соль. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединению, которое обладает антагонистическим действием по отношению к NMDA-глициновому рецептору и/или по отношению к AMPA-рецептору, или активностью, ингибирующей каинат-индуцированную нейротоксичность, и которое может быть использовано в качестве противоишемического или психотропного средства. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 1,2,3,4-тетра-гидрохиноксалиндионовое производное или его соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Ниже подробно описано соединение, представленное вышеуказанной общей формулой (I).

В вышеприведенном определении общей формулы (I), термин "низший", если это не оговорено особо, относится к линейной или разветвленной углеродной цепи, содержащей 1-6 атомов углерода.

Иллюстративными примерами "низшей алкильной группы" являются метил; этил; пропил; изопропил; бутил; изобутил; втор-бутил; трет-бутил; пентил(амил); изопентил; неопентил; трет-пентил; 1-метилбутил; 2-метилбутил; 1,2-диметилпропил; гексил; изогексил; 1-метилпентил; 2-метилпентил; 3-метилпентил; 1,1-диметилбутил; 1,2-диметилбутил; 2,2-диметилбутил; 1,3-диметилбутил; 2,3-диметилбутил; 3,3-диметилбутил; 1-этилбутил; 2-этилбутил; 1,1,2-триметилпропил; 1,2,2-триметилпропил; 1-этил-1-метилпропил; 1-этил-2-метилпропил и т.п. При этом, предпочтительной является алкильная группа, имеющая 1-3 атомов углерода.

Используемый в настоящем описании термин "моно- или ди(низший алкил)аминогруппа" означает аминогруппу, замещенную одной или двумя низшими алкильными группами, проиллюстрированными выше. Иллюстративными примерами моно(низший алкил)аминогруппы являются метиламино-, этиламино-, пропиламино-, изопропиламино-, бутиламино-, изобутиламино-, втор-бутиламино-, трет-бутиламино-, пентил(амил) амино-, изопентиламино-, неопентиламино- и трет-пентиламиногруппы; а примерами ди(низший алкил)амино-группы являются диметиламино-, этилметиламино-, диэтиламино-, дипропиламино-, диизопропиламино, дибутиламино- и диизобутиламиногруппы. Из них предпочтительными являются амино-, метиламино-, этиламино-, диметиламино- и диэтиламиногруппы.

Иллюстративными примерами "низшей алканоильной группы" являются формильная, ацетильная, пропионильная, изопропионильная, бутирильная, изобутирильная, валерильная, изовалерильная, пивалоильная, гексаноильная группы и т.п.

Используемый в настоящем описании термин "низшая алкилтиогруппа означает вышеописанную тиоловую группу, в которой атом водорода замещен низшей алкильной группой. Иллюстративными примерами низшей алкилтиогруппы являются метилтио-, этилтио-, пропилтио-, изопропилтио-, бутилтио-, изобутилтио-, втор-бутилтио-, трет-бутилтио-, пентил(амил)тио-, изопентилтио-, неопентилтио-, трет-пентилтио-, 1-метилбутил-тио-, 2-мeтилбутилтиo-, 1,2-диметилпропилтио-, гексилтио-, изогексилтио-, 1-метилпентилтио-, 2-метилпентилтио-, 3-метилпентилтио-; 1,1-диметилбутилтио-; 1,2-диметилбутилтио-; 2,2-диметилбутилтио-; 1,3-диметилбутилтио-; 2,3- диметилбу-тилтио-; 3,3-диметилбутилтио-; 1-этилбутилтио-; 2-этилбутилтио-, 1,1,2-триметилпропилтио-; 1,2,2-триметилпропилтио-; 1-этил-1-метилпропилтио-; 1-этил-2-метилпропилтиогруппы, и т.п. Предпочтительной является алкилтиогруппа, имеющая 1-3 атома углерода.

Иллюстративными примерами "низшей алкилсульфинильной группы" являются метилсульфинильная, этилсульфинильная, пропилсульфинильная, изопропилсульфинильная, бутилсульфиниль-ная, изобутилсульфинильная, втор-бутилсульфинильная, трет-бутилсульфинильная, пентил(амил)сульфинильная, изопентилсульфинильная, неопентилсульфинильная, трет-пентилсульфинильная; 1-метилбутилсульфинильная; 2-метилбутилсульфинильная; 1,2- диметилпропилсульфинильная; гексилсульфинильная; изогексилсульфинильная; 1-метилпентилсульфинильная; 2-метил-пентилсульфинильная; 3-метилпентилсульфинильная; 1,1-диметилбутилсульфинильная; 1,2-диметилбутилсульфинильная; 2,2- диметилбутилсульфинильная; 1,3-диметилбутилсульфинильная; 2,3-диметилбутилсульфинильная; 3,3-диметилбутилсульфинильная; 1-этилбутилсульфинильная; 2-этилбутилсульфинильная; 1,1,2-триметилпропилсульфинильная; 1,2,2-триметилпропилсульфинильная; 1-этил-1-метилпропилсульфинильная; 1-этил-2-метилпропилсульфинильная группы и т. п. Предпочтительной является алкилсульфинильная группа, имеющая 1-3 атома углерода.

Иллюстративными примерами "низшей алкилсульфонильной группы" являются метилсульфонильная; этилсульфонильная; пропилсульфонильная; изопропилсульфонильная; бутилсульфонильная; изобутилсульфонильная; втор-бутилсульфонильная; трет-бутилсульфонильная; пентил(амил)сульфонильная; изопентил- сульфонильная; неопентилсульфонильная; трет-пентилсульфонильная; 1-метилбутилсульфонильная; 2-метилбутилсульфонильная; 1,2-диметилпропилсульфонильная; гексилсульфонильная; изогексилсульфонильная; 1-метилпентилсульфонильная; 2-метилпентилсульфонильная; 3-метилпентилсульфонильная; 1,1-диметилбутилсульфонильная; 1,2-диметилбутилсульфонильная; 2,2-диметилбутилсульфонильная; 1,3-диметилбутилсульфонильная; 2,3-диметилбутилсульфонильная; 3,3-диметилбутилсульфонильная; 1-этилбутилсульфонильная; 2-этилбутилсульфонильная; 1,1,2-триметилпропилсульфонильная; 1,2,2-триметилпропилсульфонильная; 1-этил-1-метилпропилсульфонильная; 1-этил-2-метилпропилсульфонильная группы и т. п. Предпочтительной является алкилсульфонильная группа, имеющая 1-3 атома углерожа.

Примерами "низшей алкоксильной группы" являются метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, пентилокси (амилокси)-, изопентилокси-, трет-пентилокси-, неопентилокси-, 2-метилбутокси-, 1,2-диметилпропокси-, 1-этилпропокси-, гексилоксигруппы и т. п. Из них предпочтительными являются метокси-, этокси-, пропокси- и изопропоксигруппы.

Проиллюстрированные выше низшая алкильная группа или низшая алкоксильная группа могут быть замещенными в любом положении по крайней мере одним заместителем, выбранным из атома галогена, карбоксильной группы и арильной группы.

Иллюстративными примерами таких замещенных низших алкильных групп или низших алкоксильных групп являются тригалоген (низший алкил), карбокси (низший алкил), карбокси (низший алкоксил), арил(низший алкоксил), и т.п. При этом, предпочтительными являются тригалогенметильная, карбоксиметокси- и бензилоксигруппы. Арильная группа, которая является заместителем, может быть сама замещенной атомом галогена или карбоксильной группой. В качестве примера может служить карбоксибензилоксигруппа.

Используемый в настоящем описании термин "атом галогена" означает атом фтора, хлора, брома или йода.

Используемый в настоящем описании термин "арильная группа" означает, например, карбоциклическую арильную группу. В качестве примеров арильной группы могут служить фенильная, нафтильная, антрильная или фенантрильная группы и т.п.

Примерами "низшей алкиленовой группы" в А или В являются линейные или разветвленные алкиленовые группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода. Иллюстративными примерами таких групп являются метиленовая, этиленовая, триметиленовая, метилметиленовая, диметилметиленовая, 1-метилэтиленовая, 2-метилэтиленовая, тетраметиленовая, 1-метилтриметиленовая, 2-метилтриметиленовая, 3-метилтриметиленовая, 1-этилэтиленовая, 2-этилэтиленовая, 2,2-диметилэтиленовая, 1,1-диметилэтиленовая, этилметилметиленовая, пентаметиленовая, 1-метилтетраметиленовая, 2-метилтетраметиленовая, 3-метилтетраметиленовая, 4-метилтетраметиленовая, 1,1-диметилтриметиленовая, 2,2-диметилтриметиленовая, 3,3-диметилтриметиленовая, 1,3-диметилтриметиленовая, 2,3-диметилтриметиленовая, 1,2-диметилтриметиленовая, 1,1,2-триметилэтиленовая, диэтилметиленовая, гексаметиленовая, 1-метилпентаметиленовая, 1,1-диметилтетраметиленовая, 2,2-диметилтетраметиленовая, 1,3-диметилтетраметиленовая, 1,4-диметилтетраметиленовая группы и т.п.

Примером заместителя для "низшей алкиленовой группы, которая может быть замещенной" является фенильная группа, которая может быть замещена нитрогруппой. В качестве иллюстративных примеров могут служить фенильная, 4-нитрофенильная, 3-нитрофенильная, 2-нитрофенильная группы и т.п., при этом, предпочтительной является 4-нитрофенильная группа.

Из групп, представленных R, предпочтительной является имидазолильная группа. Предпочтительная группа, представленная R¹, может быть определена следующим образом: (1) атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, моно- или ди(низший алкил)аминогруппа, низший алкилсульфинильная группа, низший алкилсульфонильная группа или карбамоильная группа; (2) низшая алкильная или низшая алкоксильная группа, которая может быть замещена карбоксильной группой или арильной группой; и (3) фенилоксигруппа, которая может быть замещена низшей алкоксикарбонильной группой.

Более предпочтительным является соединение, где R представляет собой 1-имидазолильную группу; X представляет собой группу формулы: CH, а R¹ представляет собой атом галогена, нитрогруппу, трифторметильную группу, цианогруппу, или бензилоксигруппу. Особенно предпочтительными соединениями являются: 2-[2,3-диоксо-7-(1H-имидазол-1-ил)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил] уксусная кислота или ее соль; 2-[2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-1-ил] уксусная кислота или его соль; и 2-[6-бензилокси-2,3-диоксо-7-(1Н-имидазол-1-ил)-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин-1-ил-]уксусная кислота или ее соль.

Соединение (I) настоящего изобретения имеет таутомер на основе дикетохиноксалиновой структуры. Кроме того, это соединение может существовать в виде оптического изомера (оптически активного соединения, диастереомера, или т.п. ) в зависимости от вида группы. Эти изомеры в чистой форме или смеси изомеров также входят в объем настоящего изобретения.

Соединение (I) настоящего изобретения образует соль с кислотой или основанием. Примерами соли, образованной кислотой, являются соли присоединения кислоты, образованные неорганическими кислотами, например, минеральными кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота; и органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, пикриновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота или глутаминовая кислота.

Примерами соли, образованной основанием, являются соли, образованные неорганическими основаниями, такими как натрий, калий, магний, кальций или алюминий; органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин или этаноламин; и основными аминокислотами, такими как лизин, аргинин, или орнитин; или аммониевые соли. Кроме того, соединение (I) настоящего изобретения может образовывать гидрат, сольват со спиртом, и обладает способностью к полиморфизму.

Методы получения.

Соединение настоящего изобретения может быть получено способом, проиллюстрированным реакционной схемой, представленной в конце описания, где X, A, R¹ и R² являются такими, как они были определены выше, Y представляет собой атом галогена; Y¹ представляет собой атом галогена-, кроме атома фтора; R¹ представляет собой атом водорода и группу, определенную выше для R¹; R³ представляет собой низшую алкильную группу; Z¹, Z² представляют собой атом водорода и группу формулы: R³ COCO-, при условии, что оба Z¹ и Z² не являются атомами водорода одновременно.

В вышеуказанной формуле, примерами атома галогена являются атомы фтора, хлора, брома и йода.

Если в соединении присутствует гидроксильная группа, представленная R², то может быть использовано соединение, в котором карбоксильная группа защищена защитной группой.

Примерами соединения с защищенной карбоксильной группой и его эквивалента являются сложные эфиры, амиды и ортоэфиры; а также производные, описанные в "Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., edited by T.W. Greene & P. G.M. Wuts, John Willey & Sons, INC., Chapter 5 (1990)".

Метод 1 Соединения (I) или (IV) настоящего изобретения могут быть получены посредством реакции галогенного соединения (II) и имидазола (III), взятых в соответствующих данной реакции количествах; при этом указанная реакция может быть проведена в растворителе или в отсутствие растворителя при размешивании, и при температуре от -10 до 150^oC, а предпочтительно от 20 до 120^oC.

Эту реакцию обычно осуществляют при нагревании в растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетонитрил, ацетон или тетрагидрофуран (ТГФ). Для ускорения реакции может быть добавлено основание, такое как гидроксид натрия или гидроксид калия, либо соль меди.

Соединение (I) настоящего изобретения может быть также получено посредством реакции деблокирования соединения (IV) или реакции удаления R² в соответствии со стандартной методикой.

Реакция деблокирования или удаления R² может быть осуществлена методом, описанным в вышеуказанной книге, изданной T.W. Greene и др., либо другим известным методом.

Так, например, может быть проведен гидролиз. В качестве примера может служить кислотный гидролиз, проводимый в присутствии соляной кислоты или т. п. , и щелочное омыление, проводимое в присутствии основания, такого как гидроксид натрия.

Метод 2 Соединения (I), (IX) или (X) настоящего изобретения могут быть получены следующим способом: (1) Нитроанилиновое или нитроаминопиридиновое соединение (V) восстанавливают, в результате чего получают диаминовое соединение (VI).

(2) Диаминовое соединение (VI) подвергают реакции с оксалатгалогенидом (VII), в результате чего получают амидное соединение (VIII) и его смесь.

(3) Амидное соединение (VIII) и его смесь подвергают реакции замыкания кольца, в результате чего получают хиноксалиндионовое соединение или пиридопиразиндионовое соединение (IX) или (X).

(4) Хиноксалиндионовое соединение или пиридопиразиндионовое соединение (IX) подвергают известной реакции замещения в ароматическом ядре, в результате чего получают замещенное хиноксалиндионовое соединение или пиридопиразиндионовое соединение (X).

(5) Реакцию деблокирования или удаления R² осуществляют, как описано в Методе 1.

Ниже описаны характерные примеры осуществления вышеуказанных стадий (1) - (4).

Примером реакции восстановления в стадии (1) может служить каталитическое восстановление, осуществляемое стандартным способом с использованием, например, скелетного никелевого катализатора Ренея или катализатора "палладий-на-угле", и восстановление металлом с использованием измельченного в порошок железа или цинковой пыли.

Примером реакции амидирования в стадии (2) является реакция между диаминовым соединением (VI) и оксалатгалогенидом (VII) в количестве, соответствующем данной реакции, которую проводят в растворителе, таком как хлороформ или ТГФ, при температуре от -10 до 60^oC, а предпочтительно от 0^oC до комнатной температуры.

Для ускорения реакции предпочтительно добавить щелочь такую, как триэтиламин.

Реакцию замыкания кольца в стадии (3) осуществляют, например, путем нагревания амидного соединение (VIII) и его смеси в вышеуказанном растворителе, либо путем нагревания в присутствии кислотного катализатора, такого как соляная кислота. Примерами реакции замещения в ароматическом ядре, в стадии (4), где R¹ в соединении (IX) является водородом, могут служить метод воздействия азотной кислотой или ее солью на хиноксалиндионовое соединение или пиридопиразиндионовое соединение (IX) в серной кислоте, в смеси уксусного ангидрида и уксусной кислоты или в смеси серной кислоты, уксусного ангидрида и уксусной кислоты; и метод осуществления реакции между хиноксалиндионовым соединением или пиридопиразиндионовым соединением и тетрафторборатом нитрония в органическом растворителе, таком, как сульфолан или ацетонитрил при температуре 0^oC или при нагревании.

Метод 3 Соединения (I), (IX) или (X) настоящего изобретения могут быть получены следующим способом: (а) Нитроанилидное соединение восстанавливают как описано в (2) Метода 2, в результате чего получают аминоанилидное соединение (XII).

(b) Аминоанилидное соединение (XII) подвергают реакции замыкания кольца, как описано в (3) Метода 2, в результате чего получают хиноксалиндионовое соединение (IX) или (X).

Последующий процесс получения соединения (I) настоящего изобретения осуществляют в соответствии со вторым способом получения.

Соединение, имеющее в качестве R¹ нитрогруппу, может быть получено, например, посредством реакции нитрования, которой подвергают хиноксалиндионовое соединение (IX), где R¹ является атомом водорода, и которую осуществляют как описано в (4) Метода 2.

Метод 4 Соединение, в котором R¹ является аминогруппой, может быть получено посредством реакции восстановления соединения, в котором R¹ является нитрогруппой, как описано в (2) Метода 2. Альтернативно, это соединение может быть получено посредством реакции деблокирования с использованием защищенной аминогруппы, представленной R¹, как описано в Методе 2 или 3 в соответствии с известными способами.

Соединение, где R¹ является моно- или ди(низший алкил)-аминогруппой, может быть получено посредством реакции соединения, в котором R¹ является аминогруппой, с галоген (низший алкил)-содержащим соединением, как описано в Методе 1. Альтернативно, это соединение может быть получено посредством реакции альдегидного соединения (такого, как формалин) с аминовым соединением в растворителе или в отсутствие растворителя, предпочтительно в присутствии кислоты, в условиях аналогичных условиям осуществления стадии (1) Метода 2.

Метод 5 Соединение, в котором R² является аминогруппой или моно- или ди(низший алкил)аминогруппой, может быть получено путем реакции амидирования карбокси-соединения (I), осуществляемой известным способом.

Альтернативно, это соединение может быть получено посредством реакции эфир-амидного обмена между эфирным соединением (IV), (IX) или (X) и соответствующим амином или аммиаком.

Реакцию амидирования карбокси-соединения (I) осуществляют, например, путем превращения этого соединения в хлорангидрид с использованием, например, тионилхлорида, с последующим добавлением соответствующего количества амина или аммиака.

Реакцию эфир-амидного обмена осуществляют, например, посредством реакции сложноэфирного соединения с концентрированным водным аммиаком при температуре от -10^oC до комнатной температуры.

Метод 6 Соединение (II), в котором A является алкиленоксигруппой, может быть получено посредством реакции соответствующего гидроксихоноксалин-2,3-диона с соответствующим алкилирующим агентом в присутствии основания. Эта реакция может быть осуществлена, в основном, в растворителе, таком как ДМФ, ДМСО, ТГФ, ацетонитрил или ацетон. В качестве основания предпочтительно использовать органическое основание (например, карбонат калия или гидрид натрия).

Метод 7 Соединение (I), в котором R¹ является карбамоильной группой, может быть получено известным способом путем обработки соответствующего производного (I), имеющего в качестве R¹ цианогруппу, в кислотных или основных условиях. Так, например, это соединение может быть получено посредством реакции циано-производного с кислотой, такой как соляная кислота, серная кислота или муравьиная кислота, либо посредством реакции в основных условиях, например в водном растворе перекиси водорода или гидроксида натрия.

Полученные таким образом соединения настоящего изобретения выделяют и очищают в виде свободного соединения или его соли.

Выделение и очистку соединений настоящего изобретения осуществляют традиционными химическими методами, такими как экстракция, концентрирование, выпаривание, кристаллизация, фильтрация, перекристаллизация, различные способы хроматографии и т.п.

Соединение настоящего изобретения обладает высокой степенью аффинности к AMPA-рецептору; сильной активностью, подавляющей нейротоксичность, индуцированную каиновой кислотой; и противосудорожным действием, направленным на подавление рефлекторных слуховых эпилептических припадков у мыши DBA/2.

Поэтому соединение настоящего изобретения, обладающее ценными фармацевтическими свойствами, может быть использовано, в частности, как психотропное средство для предупреждения и лечения хореи Гентингтона, болезни Паркинсона, эпилепсии, болезни Альцгеймера или сенильной деменции; а также как противоишемическое средство для предупреждения и лечения состояний, связанных с гибелью клеток, вызываемой церебральной ишемией; гипоксией; временной остановкой сердца; дегенерацией нервной ткани, наблюдаемой после гипогликемии или эпилептического припадка; и недостаточностью психической и двигательной функции.

Метод испытаний Определение активности, ингибирующей связывание с [³H] AMPA и подавляющей нейротоксическое действие каиновой кислоты и рефлекторные слуховые эпилептические припадки, осуществляли следующим образом: 1) Измерение активности, ингибирующей связывание [³H]-AMPA: При охлаждении ледяной водой, 0,5 мл (всего) реакционной жидкой смеси, содержащей около 45 нМ [³H]-AMPA (2-амино-3-(3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолил)пропионовая кислота), около 300 мг образца мозговой оболочки крысы, и испытуемое соединение подвергали реакции в течение 45 минут. Количество [³H] -AMPA, связанное с AMPA-рецептором, измеряли методом фильтрации. За количество специфического связывания принимали часть (от общего связанного количества), замещенную 10 мкМ хискваловой кислотой. Оценку испытуемого соединения проводили путем определения степени ингибирования специфического связывания. В результате такого определения было, например, установлено, что величина Ki для соединения Примера 1 составляет 0,73 мкМ, для соединения Примера 9 она составляет 0,093 мкМ, а для соединения Примера 19 эта величина составляет 0,070 мкМ, что свидетельствует о том, что эти соединения являются сильными ингибиторами.

2) Измерение активности, ингибирующей нейротоксичность каиновой кислоты: Ингибирующее действие соединения настоящего изобретения, направленное на подавление нейротоксичности каиновой кислоты, исследовали с использованием системы первичной культуры нейронов гиппокампа плода крысы.

(1) Условия инкубирования: Из головного мозга 18-20-дневного плода крысы вырезали гиппокамп и обрабатывали папаином и ДНКазой 1 для диспергирования клеток. Полученные таким образом клетки помещали на среду MEM, содержащую 10%-ную сыворотку, а затем инокулировали на 48-луночный планшет, предварительно обработанный поли-1-лизином в концентрации 410⁵ кл. /см/. Через 24 часа сыворотку заменяли бессывороточной средой. Замену среды проводили два раза в неделю. Клетки культивировали в течение по крайней мере 6 дней, после чего проводили следующий тест.

(2) Ингибирование нейротоксичности, индуцируемой каиновой кислотой: Нейротоксичность выражали в виде активности лактатдегидрогеназы, высвобождаемой в культуральную среду вследствие гибели клеток. В качестве контроля использовали нейроны, обработанные в течение 24 часов бессывороточной средой, содержащей 30 мкМ каиновой кислоты. Нейроны подвергали воздействию каждого из испытуемых соединений вместе с 300 мкМ каиновой кислотой в течение 24 часов, после чего оценивали ингибирующее действие каждого из соединений, направленное предотвращение гибели нейронов, вызываемой каиновой кислотой.

В результате этих испытаний было установлено, например, что IC₅₀ для соединения Примера 1 составляет 0,8 мкМ; IC₅₀ для соединения Примера 9 составляет 0,96 мкМ; а IC₅₀ для соединения Примера 19 составляет 0,48 мкМ, что свидетельствует о том, что эти соединения обладают сильным ингибирующим действием.

(3) Измерение ингибирующего действия, направленного на подавление рефлекторных слуховых эпилептических припадков у мышей DBA/2: Десять 21-28-дневных машей-самцов подвергали слуховой стимуляции звуком в 12 кГц и 120 дБ в звуковой испытательной камере в течение 1 минуты или до тех пор, пока у мышей не возникнет тонической эпилептический припадок. Испытуемое соединение суспендировали в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы или растворяли в физиологическим растворе, и полученную суспензию или раствор вводили мышам внутрибрюшинно за 15 минут до начала стимуляции звуком. Эффективность лекарственного средства оценивали при появлении и в отсутствие припадков, и определяли минимальную эффективную дозу (MED).

Результаты этих оценок показали, что соединение Примера 1, соединение Примера 9 и соединение Примера 19 подавляли слуховой эпилептический припадок у мышей при концентрациях 3 мг/кг, 10 мг/кг и 1 мг/кг, соответственно.

(4) Измерение растворимости: Получение буфера: К 0,1 М водному раствору первичного кислого фосфата калия добавляли 0,1 М водный раствор первичного кислого фосфата натрия; при этом получали буферы, которые имели рН 5, 6, 7 и 8, соответственно.

Измерение растворимости: Примерно 5-миллиграммовые порции соединения настоящего изобретения точно взвешивали в четырех стеклянных лабораторных пробирках и добавляли 0,1 мл фосфатных буферов, имеющих pH 5, 6, 7 и 8, соответственно, после чего пробирки интенсивно встряхивали. Растворимость определяли как величину, полученную из нижеследующего уравнения: Результаты этих измерений представлены в Таблице 1.

Соединение Примера 9 имело растворимость 4100 мкг/мл при pH 6. Таким образом, соединение настоящего изобретения имеет высокую растворимость даже при нейтральных или близких к нейтральным значениях pH. В соответствии с этим, соединение настоящего изобретения может быть с успехом включено в качестве активного ингредиента в препараты для перрорального введения, такие как таблетки и капсулы, или в препараты для парентерального введения, например для инъекций.

Кроме того, соединение настоящего изобретения обладает высокой, а поэтому прекрасной растворимостью в крови даже при клиническом введении, и не подвергается легкому осаждению в органах, что придает этому соединению особую ценность.

Таблицу 1 см. в конце текста.

Фармацевтический препарат, содержащий одно или несколько соединений настоящего изобретения или его соли в качестве эффективного ингредиента, получали с использованием носителя или наполнителя и других добавок, которые обычно используются для изготовления лекарственного средства.

Носители или наполнители, используемые для изготовления фармацевтических препаратов, могут быть твердыми или жидкими, например, такими как лактоза, стеарат магния, крахмал, тальк, желатин, агар, пектин, аравийская камедь, оливковое масло, кунжутное масло, какао-масло, этиленгликоль и другие стандартные носители или наполнители.

В соответствии с настоящим изобретением, в качестве твердой композиции для перорального введения могут быть использованы таблетки, порошки, гранулы и т. п. В такой твердой композиции может