1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения, способ их получения (варианты) и болеутоляющее лекарственное средство

1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения, способ их получения (варианты) и болеутоляющее лекарственное средство

Реферат

 

Описываются новые 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I, где значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X указаны в п. 1 формулы, проявляющие анальгетическую активность. Описывается также способ их получения и болеутоляющее лекарственное средство на основе соединений формулы I. 7 с. и 3 з. п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к 1-фенил-3-диметиламино-пропановым соединениям, способу их получения и к применению этих соединений в качестве фармацевтических активных веществ.

Лечение хронических и нехронических болезненных состояний играет в медицине важную роль. Это отражено, в частности, во множестве различных публикаций. Так, например, из европейской заявки EP 176049 известны 1-нафтил-3-амино-пропан-1-олы, обладающие анальгетически-наркологическим действием. Далее, в Journ. Pharm. Sci. 59, 1038 (1970) и в Journ. Prakt. Chem. 323. 793 (1981) описываются вторичные и третичные спирты с находящейся всегда в - положении аминогруппой, а в Chem. Abstr. 54. 20963 с (1960) и в Chem. Abstr. 63. 6912e (1965) представлены фенил-диметиламино-пропанолы с паразамещенным фенильным остатком. Эти соединения также обладают болеутоляющими свойствами. В отличие от них описанные в заявке Германии DE 3242922 3-диметиламино-пропан-1-олы с 2 фенильными остатками действуют как антидепрессивные средства. Описанные в Journ. Pharm. Sci. 57, 1487 (1968) 1-фенил-пропан-1-олы характеризуются в зависимости от находящегося всегда в - положении азацикла различной фармакологической эффективностью.

Опиоиды вот уже в течение многих лет используются в качестве анальгетических лекарственных средств для обезболивания, хотя они вызывают целый ряд побочных действий, например, способствуют выработке вредной привычки и болезненного чувства зависимости, обусловливают дыхательную депрессию, осложняют работу желудочно-кишечного тракта и вызывают запоры. По этой причине их можно применять только лишь при соблюдении особых мер предосторожности: так, в частности, при назначении для приема в течение длительного времени или при высокой дозировке необходимы специальные предписания (см. Goodman, Gilman в "The Pharmacological Basis of Therapeutics", изд-во Pergamon Press, Нью-Йорк (1990)).

Трамадолгидрохлорид-гидрохлорид (1RS, 2RS)-2-[(диметиламино)метил] -1-(3-метоксифенил)циклогексанола - занимает среди наиболее эффективных анальгетических лекарственных средств особое место в силу того, что это активное вещество обладает сильным болеутоляющим действием, не оказывая при этом побочных действий, характерных для опиоидов (см. Journ. Pharmacol. Exptl. Ther. 267. 331 (1993)). Трамадол представляет собой рацемат и состоит из равных количеств (+)- и (-)-энантиомера. Это активное вещество образует in vivo метаболит O-десметил-трамадол, который также представлен в виде смеси энантиомеров. Проведенные исследования показали, что как энантиомеры трамадола, так и энантиомеры трамадоловых метаболитов участвуют в анальгетическом действии (см. Journ. Pharmacol. Exp. Ther. 260. 275 (1992)).

Положенная в основу изобретения задача состояла в разработке и получении веществ анальгетического действия, пригодных для лечения сильных болей, которые не вызывали бы побочных явлений, типичных для опиоидов. Кроме того, создаваемые вещества не должны были оказывать побочных действий, имеющих место в ряде случаев при лечении трамадолом, как, например, тошнота и рвота.

Было установлено, что определенные 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения отвечают высоким требованиям, которые ставились при их создании. Эти вещества отличаются ярко выраженным анальгетическим действием, которое по сравнению с трамадолом является значительно более эффективным.

Предметом настоящего изобретения являются в соответствии с этим 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I X обозначает OH, F, Cl, H либо OCOR⁶-группу с R⁶ со значением C_1-3-алкил, R¹ представляет собой C_1-4-алкильную группу, R² обозначает H либо C_1-4-алкильную группу и R³ обозначает H либо линейную C_1-4-алкильную группу или R² и R³ оба вместе представляют собой C_4-7-циклоалкильный остаток, и если R⁵ является H, то R⁴ обозначает мета-O-Z с Z, имеющим значение H, C_1-3-алкил, PO(OC_1-4-алкил)₂, CO(OC_1-5-алкил), CONH-C₆H₄-(C_1-3-алкил), CO-C₆H₄-R⁷, причем R⁷ представляет собой орто-OCOC_1-3-алкил или мета- либо пapa-CH₂N(R⁸)₂ с R⁸, имеющим значение C_1-4-алкил либо 4-морфолино, или же R⁴ обозначает мета-S-C_1-3-алкил, мета-Cl, мета-F, мета-CR⁹R¹⁰R¹¹ с R⁹, R¹⁰ и R¹¹, имеющими значение H или F, орто-OH, орто-O-C_2-3-алкил, пара-F либо пара-CR⁹R¹⁰R¹¹, или если R⁵ обозначает находящийся всегда в пара-положении Cl, F, OH либо O-C_1-3-алкил, то R⁴ обозначает находящийся всегда в мета-положении Cl, F, OH либо O-C_1-3-алкил, или R⁴ и R⁵ оба вместе обозначают 3,4-OCH=CH- либо 3,4-OCH=CHO-, в качестве диастереомеров или энантиомеров в виде их оснований либо солей физиологически совместимых кислот.

Предпочтительными являются 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I, в которых X представляет собой OH, F, Cl либо H, R¹ обозначает C_1-4-алкильную группу, R² обозначает H либо CH₃ и R³ обозначает H либо CH₃, и если R⁵ является H, то R⁴ обозначает находящийся всегда в мета-положении O-C_1-3-алкил, OH, S- C_1-3-алкил, F, Cl, CH₃, CF₂H либо CF₃, или находящийся всегда в пара-положении CF₃, или если R⁵ представляет собой находящийся всегда в пара-положении Cl либо F, то R⁵ обозначает находящийся всегда в мета-положении Cl либо F, или же R⁴ и R⁵ оба вместе обозначают 3,4-OCH=CH-.

Особенно предпочтительными являются 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I, в которой радикалы R² и R³ имеют разные значения, в виде их диастереомеров с конфигурацией Ia Другим предметом настоящего изобретения является способ получения 1-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I, где переменный X обозначает OH, отличающийся тем, что - диметиламинокетон формулы II с помощью металлорганических соединений формулы III в которой Z обозначает MgCI, MgBr, MgJ либо Li, трансформируют в соединение формулы I с X, представляющим собой ОН.

Взаимодействие - диметиламинокетона с соединением Гриньяра формулы III, в которой Z обозначает MgCI, MgBr либо MgJ, или с литийорганическим соединением формулы III может осуществляться в простом алифатическом эфире, как, например, диэтиловый эфир и/или тетрагидрофуран, в диапазоне температур от -70^oC до +60^oC. Литийорганические соединения формулы III могут быть получены взаимодействием соединения формулы III, в которой Z обозначает Cl, Br либо J, например, с раствором n-бутиллития в гексане за счет обмена галоген/литий, - диметиламинокетоны формулы II могут быть получены из кетонов общей формулы IV взаимодействием с гидрохлоридом диметиламина и формальдегидом в ледяной уксусной кислоте либо в С_1-4-алкиловом спирте или же взаимодействием диметиламмонийметиленхлорида в ацетонитриле при катализе с помощью 5 ацетиленхлорида (см. Synthesis 1973, 703).

При взаимодействии - диметиламинокетона формулы II, в которой переменные R² и R³ имеют разные значения, с металлорганическим соединением формулы III получают 1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I с относительной конфигурацией формулы Ia в которой X и диметиламинометиловая группа имеют трео-конфигурацию.

Если же обменную реакцию осуществлять по опубликованному в патенте ГДР DD 124521 способу получения 1-фенил-1-гидрокси-3-аминопропанов, т.е. взаимодействием - аминокетонов формулы V с алкильным соединением Гриньяра R¹Mgгал, то можно получать соединения с относительной конфигурацией Ib в которой группа ОН и диметиламинометиловый остаток имеют эритро-конфигурацию.

1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I, в который R⁴ и/или R⁵ представляют собой группу ОН, могут быть получены из соответствующих 1-(4(5)-метоксифенил)-3-диметиламино-пропаноловых соединений путем селективного отщепления эфира с помощью диизобутилалюминийгидрида в ароматическом углеводороде, например, толуоле, в диапазоне температур от 60^o до 130^oC (см. Synthesis 1975, 617).

Другим предметом изобретения является способ получения 1-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I, в которой X обозначает H, отличающийся тем, что соединение формулы I, в которой X обозначает Cl, подвергают взаимодействию с боргидридом цинка, цинкцианоборгидридом и/или оловоцианоборгидридом.

Обычно реакцию осуществляют в растворителе, как, например, диэтиловый эфир и/или тетрагидрофуран, в диапазоне температур от 0^o до 30^oC.

Соединения формулы I, в которой X является H, a R⁴ и/или R⁵ представляют собой группу OH, могут быть получены из соответствующих метоксифенильных соединений путем нагрева в течение нескольких часов с концентрированной бромистоводородной кислотой (см. Chem. Rev. 54, 615 (1954); Journ. Am. Chem. Soc. 74, 1316 (1952)).

Предметом настоящего изобретения является далее способ получения 1-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I, где X обозначает F, отличающийся тем, что соединение формулы I, в которой X представляет собой OH, подвергают взаимодействию с диметиламино-сульфотрифторидом в растворителе.

В качестве растворителей могут использоваться дихлорметан, 1,1,2-трихлорэтан и/или толуол. Обычно реакцию осуществляют в диапазоне температур от -50^oC до +30^oC (см. Org. React. 35, 513 (1988)). Если применяют соединение формулы I с X при значении OH, в которой R⁴ и/или R⁵ представляют собой группы OH, то эти группы OH до начала обменной реакции должны быть защищены фторосоединением, что достигается, например, взаимодействием с бензоилхлоридом.

Предметом настоящего изобретения является далее способ получения 1-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I, в которой X обозначает Cl, отличающийся тем, что соединение формулы I, в которой X представляет собой OH, подвергают взаимодействию с тионилхлоридом. Эту реакцию проводят обычно в отсутствие растворителя в диапазоне температур от 0^oC до 20^oC. В результате обмена OH/Cl получают соответствующую конфигурацию.

Другим предметом настоящего изобретения является способ получения 1-фенил-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I, в которой X представляет собой OCOR⁶-группу с R⁶, обозначающим С_1-3-алкил, отличающийся тем, что соединение формулы I, в которой X обозначает OH, подвергают взаимодействию с хлоридом кислоты Cl-COOR⁶. Предпочтительно реакцию осуществляют в растворителе, например, дихлорметане, толуоле и/или тетрагидрофуране, в диапазоне температур от -10^oC до +30^oC.

1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I, в которых R⁵ является H, а R⁴ представляет собой находящуюся всегда в мета-положении фосфатную, карбонатную, карбаматную или карбоксилатную группу, могут быть получены взаимодействием соответствующих 1-(3-гидроксифенил)-3-диметиламино-пропановых соединений формулы I в виде их солей щелочных металлов с солью щелочного металла диалкилхлорфосфата, с алкилхлорформиатом, с арилизоцианатом или же с хлоридом карбоновой кислоты. Эти обменные реакции осуществляют обычно в растворителе, например, толуоле, дихлорметане, диэтиловом эфире и/или тетрагидрофуране, в диапазоне температур от -15^oC до +110^oC (см. Drugs of the Future 16, 443 (1991); Journ. Med. Chem. 30, 2008 (1987) и 32, 2503 (1989); Journ. Org. Chem. 43, 4797 (1978); Tetrahedron Lett. 1977. 1571; Journ. Pharm. Sci. 57, 744 (1968)).

Соединения формулы I с помощью физиологически совместимых кислот, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, метансульфокислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, глутаминовая кислота и/или аспарагиновая кислота, могут переводиться по известной методике в их соли. Реакции солеобразования проводят предпочтительно в растворителе, например, диэтиловом эфире, диизопропиловом эфире, алкиловом эфире уксусной кислоты, ацетоне и/или 2-бутаноне. Для получения гидрохлоридов может использоваться, кроме того, триметилхлорсилан в водном растворе.

1-фенил-3-диметиламино-пропановые соединения формулы I совершенно безопасны в токсикологическом отношении и благодаря этому они пригодны для использования в качестве фармацевтического активного вещества в лекарственных средствах.

Другим предметом изобретения является в соответствии с этим применение 1-фенил-диметиламино-пропановых соединений формулы I в качестве фармацевтических активных веществ.

Предпочтительно соединения формулы I применяют для лечения болезненных состояний.

Анальгетики согласно изобретению наряду с по крайней мере одним 1-фенил-3-диметиламино-пропановым соединением формулы I содержат также наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связывающие вещества. Выбор этих вспомогательных веществ, равно как и требумое их количество, зависит от того, предназначено ли соответствующее лекарственное средство для орального, внутривенного, внутрибрюшинного, внутрикожного, внутримышечного, внутриносового или локального введения, например, при кожных инфекциях, поражении слизистой оболочки и глаз. Для орального введения пригодны композиции в форме таблеток, драже, капсул, гранулятов, капель, соков и сиропов; для парентерального, наружного местного и ингаляционного применения таковыми являются растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие композиции, а также аэрозоли. Соединения формулы I по изобретению в форме растворов или пластырей, при определенных условиях с добавками средств, способствующих более эффективной пенетрации, представляют собой композиции для подкожного введения. Формы, предназначенные для орального или подкожного введения, могут выделять соединения формулы I по изобретению не сразу, а с замедлением.

Количество назначаемого пациенту активного вещества варьируется в зависимости от веса пациента, от формы введения препарата, от показания того или иного метода лечения и степени тяжести заболевания. Обычно назначают от 50 до 500 мг/кг по крайней мере одного 1-фенил-3-диметиламино-пропанового соединения формулы I.

Примеры Показатели выхода полученных соединений не оптимизированы.

Все температуры указаны в соответствии с полученными данными.

Если не указано иное, в экспериментах использовали петролейный эфир с температурой кипения в пределах 50-70^oC. Термин "эфир" обозначает простой диэтиловый эфир.

В качестве неподвижной фазы в колоночной хроматографии использовали силикагель 60 (0,040-0,063 мм) фирмы E.Merck, Дармштадт.

Исследования посредством тонкослойной хроматографии проводились с помощью ТСХВД-пластин, силикагель 60 F 254, фирмы E.Merck, Дармштадт.

Разделение рацематов осуществляли на колонке Chiracel OD.

Соотношения компонентов в системе растворителей во всех хроматографических исследованиях указаны в соотношении объем/объем.

КТ означает "комнатная температура", Т_пл означает "температура плавления".

Пример 1 Гидрохлорид (1) (2RS,3RS)-1-диметиламино-3-(3-метокси- фенил)-2-метил-пентан-3-ола В 26,99 г (1,11 моля) магниевой стружки в 150 мл сухого тетрагидрофурана по каплям добавляли 207,63 г (1,11 моля) 3-броманизола, растворенного в 400 мл сухого тетрагидрофурана, причем добавку производили таким образом, чтобы реакционная смесь слегка кипела. После окончания добавки 3-броманизола в течение 1 ч нагревали с обратным холодильником и затем охлаждали до 5-10^oC. При этой температуре добавляли 128,30 г (0,89 моля) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, растворенного в 400 мл тетрагидрофурана. Затем реакционной смеси давали отстояться в течение ночи, после чего повторно охлаждали до температуры 5-10^oC. Добавкой 300 мл 20%-ного раствора хлорида аммония раствор Гриньяра разлагали. Далее реакционную смесь разбавляли 400 мл эфира, органическую фазу отделяли, а водную фазу дважды экстрагировали с помощью 250 мл эфира. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя путем отгонки остаток (212 г) растворяли в 3200 мл 2-бутанона и обрабатывали 120,60 г (1,11 моля) триметилхлорсилана и 20 мл воды. При температуре 4-5^oC в виде кристаллов выпадали 121,5 г (38% от теории) гидрохлорида (1) с Т_пл 198-199^oC.

Пример 2 Энантиомеры гидрохлорида (1): Гидрохлорид (-1) (-)-(2S,3S)-1-диметиламино-3-(3-метокси- фенил)-2-метил-пентан-3-ола и гидрохлорид (+1) (+)-(2R, 3R)-1-диметиламино-3-(3-метокси-фенил)-2-метил-пентан-3-ола Из (1) с помощью дихлорметана/едкого натра выделяли основание. После сушки раствора дихлорметан отгоняли в вакууме. Затем рацемат отделяли на хиральной ЖХВД-колонке. Из полученных энантиомеров взаимодействием с триметилхлорсиланом/водой в 2-бутаноне получали гидрохлориды с Т_пл 150-151^oC.

(-1): Выход: 42% от теории []^K_D^T = -31,8^o (c=0,99; метанол) (+1) Выход: 41% от теории []^K_D^T = +33,0^o (c=0,96; метанол) Пример 3 Гидрохлорид (2) (2RS,3RS)-3-(3,4-дихлорфенил)-1- диметиламино-2-метил-пентан-3-ола Аналогично тому, как это описано в, примере 1, из 15 г (105 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 35,5 г (157 ммолей) 4-бром-1,2-дихлорбензола и 3,8 г (157 ммолей) магниевой стружки получали 39 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 7x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 4/1. В результате получали 14,9 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне/диизопропиловом эфире получали 11,2 г (31% от теории) гидрохлорида (2) с Т_пл 183-184^oC.

Пример 4 Гидрохлорид (3) (2RS, 3RS)-3-(3-изопропокси-фенил)-1- диметиламино-2-метил-пентан-3-ола Аналогично тому, как это описано в примере 1, из 14,3 г (100 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 20,0 г (157 ммолей) 1-бром-3- изопропокси-бензола и 2,79 г (115 ммолей) магниевой стружки получали 25 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 7x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир/метанол в соотношении 15/1. В результате получали 9,0 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 8,3 г (26% от теории) гидрохлорида (3) с Т_пл 133-134^o.

Пример 5 Гидрохлорид (4) (2RS, 3RS)-3-(3-хлор-фенил)-1- диметиламино-2-метил-пентан-3-ола В условиях, аналогично описанным в примере 1, из 38,0 г (270 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 74,7 г (390 ммолей) 1-бром-3-хлорбензола и 9,50 т (390 ммолей) магниевой стружки получали 63 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 7x45 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей диизопропиловый эфир/метанол в соотношении 7/1. В результате получали 12,8 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне/эфире получали 10,8 г (14% от теории) гидрохлорида (4) с Т_пл 160-162.

Пример 6 Гидрохлорид (5) (2RS, 3RS)-1-диметиламино-2-метил-3- (3-трифторметил-фенил)-пентан-3-ола В условиях, аналогично описанным в примере 1, из 14,3 г (100 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 29,3 г (130 ммолей) 1-бром-3-трифторметил-бензола и 3,2 г (130 ммолей) магниевой стружки получали 21,2 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 6x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей диизопропиловый эфир/метанол в соотношении 10/1. Таким путем получали 9,1 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 7,8 г (18,5% от теории) гидрохлорида (5) с Т_пл 189-190^oC.

Пример 7 Гидрохлорид (6) (2RS,3RS)-1-диметиламино-2-метил-3- (m-толил)-пентан-3-ола Согласно тому, как это описано в примере 1, из 47,3 г (330 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 64,6 г (400 ммолей) 3-бром-толуола и 9,72 г (400 ммолей) магниевой стружки получали 75 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 7x50 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей диизопропиловый эфир/метанол в соотношении 7/1. Таким путем получали 24,3 г основания, из которого с помощью системы растворителей триметилхлорсилан/вода в 2-бутаноне получали 21,5 г (24% от теории) гидрохлорида (6) с Т_пл 154-155^oC.

Пример 8 Гидрохлорид (7) (2RS, 3RS)-1-диметиламино-3-(3-фтор- фенил)-2-метил-пентан-3-ола В условиях, аналогично описанным в примере 1, из 54,0 г (380 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 82,5 г (470 ммолей) 1-бром-3-фтор-бензола и 9,23 г (470 ммолей) магниевой стружки получали 70 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 7x50 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 1/1. В результате получали 13,0 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 11,2 г (11,5% от теории) гидрохлорида (7) с Т_пл 145-146^oC.

Пример 9 Гидрохлорид (8) (2RS, 3RS)-3-(3-дифторметил-фенил)-1- диметиламино-2-метил-пентан-3-ола 7,0 г (34 ммоля) 1-бром-3-дифторметил-бензола, полученного из 3-бром-бензальдегида и диэтиламиносульфотрифторида в дихлорметане согласно Org. React. 35, 513 (1988), растворяли в 110 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждали до -75^oC. После добавки 21,12 мл (34 ммоля) 1,6 молярного раствора n-бутиллития в гексане перемешивали в течение 1 ч при той же температуре -75^oC. Затем по каплям добавляли 4,8 г (34 ммоля) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3- она, растворенного в 15 мл сухого тетрагидрофурана. В течение 2,5 ч реакционную смесь нагревали до комнатной температуры.

Для дальнейшей переработки при охлаждении ледяной ванной добавляли по каплям 65 мл 5%-ной соляной кислоты так, чтобы внутренняя температура не превышала 15^oC. После разделения фаз органическую фазу экстрагировали с помощью 40 мл 5%-ной соляной кислоты. Соединенные водные фазы дважды промывали 50 мл эфира. Для выделения основания проводили обработку концентрированным едким натром и экстрагировали с помощью дихлорметана. Таким путем получали 7,8 г сырого продукта, который подавали на колонку размером 7x40 см, заполненную силикагелем. После элюирования с использованием системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 1/1 получали 4,89 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 4,6 г (44% от теории) гидрохлорида (8) с Т_пл 194-195^oC.

Пример 10 Гидрохлорид (9) (2RS,3RS)-1-диметиламино-2-метил-3-(3- метилсульфанил-фенил)-пентан-3-ола В условиях, аналогично описанным в примере 1, из 17,6 г (123 ммоля) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 25,0 г (123 ммоля) 1-бром-3- метилсульфанил-бензола и 3,0 г (123 ммоля) магниевой стружки получали 38 г сырой смеси. Эту смесь подавали на колонку размером 7x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 10/1. В результате получали 8,35 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 7,2 г (19% от теории) гидрохлорида (9) с Т_пл 159-160^oC.

Пример 11 Гидрохлорид (10) (2RS,3RS)-3-бензофуран-6-ил-1-диметиламино- 2-метил-пентан-3-ола К 2,12 г (87 ммолей) магниевой стружки в 30 мл сухого эфира в течение 1,5 ч по каплям добавляли 3,45 г (18 ммолей) 6-бром-бензофурана (полученного согласно европейской заявке EP 355827) и 6 мл 1,2-дибром-этана, растворенного в 60 мл сухого эфира, и после добавки смесь нагревали в течение 30 мин с обратным холодильником. Затем при охлаждении ледяной ванной при внутренней температуре 5-10^oC по каплям добавляли 2,5 г (18 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, растворенного в 7,5 мл эфира. Реакционной смеси давали отстояться в течение 12 ч при комнатной температуре, после чего ее повторно охлаждали до 5-10^oC и обрабатывали 35 мл 20%-ного водного раствора хлорида аммония. После разделения фаз водную фазу экстрагировали с помощью 50 мл эфира. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. После удаления путем отгонки растворителя остаток (3,9 г) подавали на колонку размером 5x16 см, заполненную силикагелем. Элюированием с помощью системы растворителей диизопропиловый эфир/метанол в соотношении 7/1 получали 0,95 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в этиловом эфире уксусной кислоты/2-бутаноне получали 0,82 г (15,5% от теории) гидрохлорида (10) с Т_пл 162^oC.

Пример 12 Гидрохлорид (11) (2RS,3RS)-1-диметиламино-2-метил-3-(4- трифторметил-фенил)-пентан-3-ола Аналогично тому, как это описано в примере 1, из 20,0 г (140 ммолей) 1-диметиламино-2-метил-пентан-3-она, 31,5 г (140 ммолей) 1-бром-4-трифторметил-бензола, 16,5 г (680 ммолей) магниевой стружки и 47 мл 1,2-дибром-этана получали 44 г сырой смеси. Затем эту смесь подавали на колонку размером 7х50 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 5/1. Таким путем получали 16,4 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 12,3 г (27% от теории) гидрохлорида (II) с Т_пл 170-171^oC.

Пример 13 Гидрохлорид (12) (3RS)-1-диметиламино-3-(3-метокси- фенил)-гексан-3-ола Аналогично тому, как это описано в примере 1, из (70 ммолей) 1-диметиламино-гексан-3-она, 18,7 г (100 ммолей) 1-бром-3-метокси-бензола и 2,3 г (100 ммолей) магниевой стружки получали 18,5 г сырой смеси. Затем эту смесь подавали на колонку размером 6x50 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 1/1. В результате получали 6,84 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 6,15 г (32% от теории) гидрохлорида (12) с Т_пл 179-180^oC.

Пример 14 Гидрохлорид (13) (3RS)-1-диметиламино-3-(3-метокси- фенил)-гептан-3-ола Аналогично тому, как это описано в примере 1, из 10 г (64 ммоля) 1-диметиламино-гептан-3-она, 15,9 г (157 ммолей) 1-бром-3-метокси-бензола и 2,06 г (85 ммолей) магниевой стружки получали 17,3 г сырой смеси. Затем эту смесь подавали на колонку размером 6x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью этилового эфира уксусной кислоты. Таким путем получали 5,4 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 4,1 г (21% от теории) гидрохлорида (13) с Т_пл 150^oC.

Пример 15 Гидрохлорид (14) (3RS)-1-диметиламино-3-(3-метокси-фенил)-4,4- диметил-пентан-3-ола Аналогично тому, как это описано в примере 1, из 18,6 г (118 ммолей) 1-диметиламино-4,4-диметил-пентан-3-она, 28,4 г (152 ммоля) 1-бром-3-метокси-бензола и 3,7 г (152 ммоля) магниевой стружки получали 37 г сырой смеси. Затем эту смесь подавали на колонку размером 7x40 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 5/1. В результате получали 2,2 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 1,8 г (5% от теории) гидрохлорида (14) с Т_пл 213^oC.

Пример 16 Гидрохлорид (15) (2RS, 3RS)-4-диметиламино-2-(3-метокси- фенил)-3-метил-бутан-2-ола Аналогично тому, как это описано в примере 1, из 5,3 г (41 ммоль) 4-диметиламино-3-метил-бутан-2-она, 23,0 г (123 ммоля) 1-бром-3-метокси-бензола и 3,0 г (123 ммоля) магниевой стружки получали 21 г сырой смеси. Затем эту смесь подавали на колонку размером 4,5x27 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 4/1. В результате получали 4,0 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 3,6 г (32% от теории) гидрохлорида (15) с Т_пл 124^oC.

Пример 17 Энантиомеры гидрохлорида (15): Гидрохлорид (-15) (-)-(2S,3S)-4-диметиламино-2-(3-метокси-фенил)-3-метил-бутан-2-ола и гидрохлорид (+15) (+)-(2R,3R)-4-диметиламино-2-(3-метокси- фенил)-3-метил-бутан-2-ола Из полученного согласно примеру 16 гидрохлорида (15) с помощью дихлорметана/едкого натра выделяли основание. После сушки и удаления путем отгонки дихлорметана рацемат на хиральной ЖХВД-колонке разделяли на энантиомеры. Из этих последних с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали гидрохлориды.

(-15): Выход: 41% от теории T_пл: 117-118^oC []^K_D^T = -38,6^o (с=1,05; метанол) (+15): Выход: 41% от теории Т_пл: 118-119^oC []^K_D^T = +41,0^o (c=1,01; метанол) Пример 18 Гидрохлорид (16) (2RS, 3RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-(метил-пропил)- фенола Из полученного согласно примеру 1 соединения (1) с помощью дихлорметана/едкого натра выделяли основание и после сушки раствора дихлорметан удаляли путем отгонки. Затем 4,3 г (17 ммолей) основания растворяли в 25 мл сухого толуола и медленно по каплям добавляли в 71 мл (85 ммолей) 1,2-молярного раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле. После окончания добавки нагревали в течение 8 ч с обратным холодильником и затем охлаждали до комнатной температуры. Далее реакционную смесь разбавляли 25 мл толуола. При охлаждении ледяной ванной добавляли по каплям сначала 9,4 мл этанола, а затем 9,4 мл воды. После перемешивания в течение 1 ч при охлаждении ледяной ванной из реакционной смеси путем фильтрации удаляли соли алюминия и остаток трижды промывали соответственно порциями по 50 мл толуола. Затем соединенные органические фазы сушили и удаляли путем отгонки. Из основания в ацетоне с помощью водного раствора соляной кислоты в ацетоне получали 3,95 г (85% от теории) гидрохлорида (16) с Т_пл 213-214^oC.

Пример 19 Энантиомеры гидрохлорида (16): Гидрохлорид (-16) (-)-(2S, 3S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метил-пропил) - фенола и гидрохлорид (+16) (+)-(2R,3R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1- гидрокси-2-метил-пропил)-фенола Энантиомеры (-16) и (+16) получали в условиях, аналогично описанным в примере 2.

(-16): Выход: 85% от теории Т_пл: 208-209^oC []^K_D^T = -34,6^o (c=0,98; метанол) (+16): Выход: 85% от теории Т_пл: 206-207^oC []^K_D^T = = +34,4^o (с=1,06; метанол) Пример 20 Гидрохлорид (17) (1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-гидрокси-1,2- диметил-пропил)-фенола В условиях, аналогично описанным в примере 18, получали соединение (17), исходя из полученного согласно примеру 16 метоксисоединения (15).

Выход: 85% от теории Т_пл: 232^oC Пример 21 Энантиомеры гидрохлорида (17): Гидрохлорид (-17) (-)-(1S, 2S)-3-(3-диметиламино-1-гидрокси-1,2-диметил-пропил)-фенола и гидрохлорид (+17) (+)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-гидрокси- 1,2-диметил-пропил)-фенола Энантиомеры (-17) и (+17) получали в условиях, аналогично описанным в примере 2.

(-17): Выход: 82% от теории Т_пл: 204-205^oC []^K_D^T = -42,0^o (с = 0,94; метанол) (+17) Выход: 83% от теории Т_пл: 204-205^oC []^K_D^T = +41,2^o (с=1,01; метанол) Пример 22 Гидрохлорид (+18) (+)-(1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1- фтор-2-метил-пропил)-фенола.

Ступень 1 Основание (+19) (+)-(1R,2R)-3-(3-бензилокси-фенил)-1- диметиламино-2-метил-пентан-3-ола Из полученного согласно примеру 19 энантиомера (+16) с помощью дихлорметана/едкого натра выделяли основание и после сушки раствора дихлорметан удаляли путем отгонки. Затем 5,3 г (22 ммоля) основания растворяли в 27 мл сухого диметилформамида и обрабатывали 1,2 г 50%-ного гидрида натрия несколькими порциями. После добавки 2,8 мл (24 ммоля) бензоилхлорида нагревали в течение 3 ч до температуры 70^oC. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и сливали на ледяную воду. Далее трижды экстрагировали соответственно порциями по 70 мл эфира. После сушки соединенных органических фаз над сульфатом натрия растворитель отгоняли и остаток подавали на колонку размером 4,5x30 см, заполненную силикагелем. Путем элюирования с помощью системы растворителей диизопропиловый эфир/метанол получали 6,8 г (92% от теории) основания (+19) в виде светло-желтого высоковязкого масла.

Ступень 2 Основание (+20) (+)-(2R, 3R)-[3-(3-бензилокси-фенил)-3-фтор- 2-метил-пентил]-диметиламина В раствор из 3,7 г (23 ммоля) диэтиламино-сульфотрифторида в 30 мл сухого дихлорметана при температуре -20^oC по каплям добавляли 6,8 г (21 ммоль) основания (+19), растворенного в 80 мл дихлорметана. После окончания добавки перемешивали в течение 30 мин при этой температуре и затем нагревали до комнатной температуры. После дальнейшего перемешивания в течение еще 1 ч при комнатной температуре охлаждали до 0-5^oC и гидролизовали 50 мл воды. После разделения фаз водную фазу дважды экстрагировали с помощью 50 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили и путем отгонки в вакууме удаляли из них растворитель. Полученную сырую смесь (8,04 г) подавали на колонку размером 6x50 см, заполненную силикагелем, и элюировали с помощью системы растворителей этиловый эфир уксусной кислоты/метанол в соотношении 1/1. В результате получали 3,04 г (40% от теории) основания (+20) в виде светло-желтого вязкого масла.

Ступень 3 Гидрохлорид (+18) (+)- (1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-фтор-2-метил-пропил)-фенола 3,0 г (91 ммоль) основания (+20) растворяли в 15 мл сухого метанола и в аппаратуре для гидрогенизации обрабатывали 0,44 г палладия на активированном угле (10% Pd). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре было использовано 215 мл водорода. Затем катализатор удаляли путем фильтрации, а метанол путем отгонки. В результате получали 2,22 г основания, из которого с помощью триметилхлорсилана/воды в 2-бутаноне получали 2,0 г (79% от теории) гидрохлорида (+18) Т_пл 174-176^oC []^K_D^T = +29,5 (с=1,08; метанол) Пример 23 Гидрохлорид (-18) (-)-(1S, 2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1- фтор-2-метил-пропил)-фенола Исходя из полученного согласно примеру 19 энантиомера (-16), в условиях, аналогично описанным в примере 22, получали энантиомер (-18) с выходом 29% от теории.

Т_пл: 170-172^oC []^K_D^T = -28,4^o (с= 1,03; метанол) Пример 24 Гидрохлорид (+21) (+)-(1R, 2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2- метил-пропил)-фенола Ступень 1 Гидрохлорид (+22) (+)-(2R, 3R)-[3-хлор-3-(3-метокси-фенил)- 2-метил-пентил]-диметиламина 10 г (35 ммолей) гидрохлорида (+1), полученного согласно примеру 2, обрабатывали при комнатной температуре 10 мл тионилхлорида. Затем для удаления избыточного тионилхлорида через реакционную смесь в течение 2 ч пропускали поток азота. После повторной добавки 10 мл тионилхлорида реакционной смеси давали отстояться в течение 12 ч и затем в течение 2,5 ч избыточный тионилхлорид повторно удаляли с помощью потока азота. После сушки остаток растворяли в 10 мл охлажденного льдом 2-бутанона и при перемешивании обрабатывали сначала 200 мл эфира, а затем 140 мл диизопропилового эфира. Сохранившуюся фазу растворителя декантировали, а оставшееся масло повторно растворяли в 10 мл 2-бутанона. После добавки затравочных кристаллов по каплям добавляли в течение 3 ч при энергичном перемешивании 300 мл диизопропилового эфира и при этом гидрохлорид выпадал в виде кристаллов. Таким путем получали 9,8 г (91% от теории) (22).

Т_пл: 120^oC (разложение) []^K_D^T = +24,7^o (с=1,01; метанол) Ступень 2 Гидрохлорид (+23) (+)-(2R, 3R)-[3-(3-метокси-фенил)-2-метил- пентил]-диметиламина 46 г высушенного хлорида цинка растворяли в 580 мл сухого эфира и затем по капля