Производные (азетидин-1-илалкил)лактамов, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения человека, при котором заболевание лечат посредством продуцирования антагонистического действия на тахикинин, действующий в человеческом nк1-, nк2- и nк3-рецепторе или в их сочетании

Производные (азетидин-1-илалкил)лактамов, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения человека, при котором заболевание лечат посредством продуцирования антагонистического действия на тахикинин, действующий в человеческом nк1-, nк2- и nк3-рецепторе или в их сочетании

Реферат

 

Изобретение относится к производным (азетидин-1-илалкил)лактамов формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R - (C₁-C₆)-алкил, необязательно замещенный -COOH, -COO((C₁-C₄)-алкилом), (C₃-C₇)-циклоалкилом, арилом или гет¹, и (C₃-C₇)-циклоалкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из (C₁-C₄)-алкила и фтора; R¹ - фенил, необязательно замещенный 1-2 галозаместителями; R² - -CONR³R⁴, -CONR⁵((C₃-C₇)-циклоалкил), -NR³R⁴, гет³ или группа формул (а), (в), (с); X - (C₁-C₄)-алкилен; X¹ - направленная связь, X² - направленная связь или CO; m = 1; используемых при лечении заболеваний посредством продуцирования антагонистического действия на тахикинин, действующий в человеческом NK₁-, NK₂- и NK₃-рецепторе или в их сочетаниях. Предложены также промежуточные соединения, используемые при их получении, фармацевтическая композиция и способ лечения. 4 с. и 11 з.п.ф-лы, 29 табл.

Изобретение относится к лактамам. Точнее, настоящее изобретение относится к азетидиналкиллактамным производным и к способам получения таких производных, к промежуточным соединениям, применяемым при получении таких производных, к композициям, содержащим такие производные, и их применению.

Азетидиналкиллактамные производные по настоящему изобретению являются антагонистами тахикининов, в том числе, NKA, NKB и вещества P, действуя на рецептор человеческого нейрокинина-1 (NK₁), нейрокинина-2 (NK₂) или нейрокинина-3 (NK₃), или на их сочетание. Поэтому упомянутые производные являются пригодными для предупреждения или лечения воспалительных заболеваний, таких как артрит, псориаз, астма или воспалительные заболевания кишечника, расстройств центральной нервной системы (ЦНС), таких как страх, депрессия, деменция или психоз, желудочно-кишечных (GI) расстройств, таких как функциональная болезнь кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, гастроэзофагеальный рефлюкс, недержание кала, колит или болезнь Крона, нарушений в мочеполовых путях, таких как недержание, гиперрефлексия или цистит, легочных нарушений, таких как хроническая обструкция дыхательных путей, аллергий, таких как экзема, контактный дерматит или ринит, аллергических болезней, таких как вызываемые сумахом, сосудопастических заболеваний, таких как стенокардия или болезнь Рейно, фиброзных или коллагеновых болезней, таких как склеродермия или эозинофильный фасциолез, симпатической дистрофии, такой как плечевой синдром, наркотических нарушений, таких как алкоголизм, связанных со стрессом соматических расстройств, периферийных невропатий, таких как диабетическая невропатия, невралгия, каузалгия, болезненная невропатия, ожоги, невралгия при опоясывающем лишае или после опоясывающего лишая, невропатологических нарушений, таких как болезнь Альцгеймера или рассеянный склероз, заболеваний, связанных с усилением или подавлением иммунитета, таких как системная красная волчанка, ревматических заболеваний, таких как фиброз, или рвоты, кашля, острой или хронической боли или мигрени.

Производные по настоящему изобретению являются особенно мощными и селективными антагонистами тахикининов, включая NKA, NKB и вещество P, действуя на человеческий NK₂-рецептор. Они особенно пригодны для лечения или предупреждения воспалительных заболеваний, таких как артрит, псориаз, астма или воспалительные заболевания кишечника, нарушений центральной нервной системы (ЦНС), таких как страх, депрессия, деменция или психоз, желудочно-кишечных расстройств, таких как функциональная болезнь кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, гастроэзофагеальный рефлюкс, недержание кала, колит или болезнь Крона, нарушений в мочеполовых путях, таких как недержание или цистит, легочных нарушений, таких как хроническая обструкция дыхательных путей, аллергий, таких как экзема, контактный дерматит или ринит, аллергических болезней, таких как вызываемые сумахом, периферийных невропатий, таких как диабетическая невропатия, невралгия, каузалгия, болезненная невропатия, ожоги, невралгия при опоясывающем лишае или после опоясывающего лишая, кашля или хронической боли.

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I): и их фармацевтически приемлемым солям, при этом в приведенной формуле R представляет собой (C₃-C₇)-циклоалкил, арил или (C₁-C₆)-алкил, причем упомянутый (C₁-C₆)-алкил является, необязательно, замещенным фтором, -COOH, -COO((C₁-C₄)-алкилом), (C₃-C₇)-циклоалкилом, адамантилом, арилом или гет¹(het¹), и упомянутый (C₃-C₇)-циклоалкил, необязательно, замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых выбирается, независимо, среди (C₁-C₄)-алкила, (C₃-C₇)-циклоалкила, (C₁-C₄)-алкоксигруппы, гидроксильной группы, фтора, фтор(C₁-C₄)-алкила и фтор(C₁-C₄)-алкоксигруппы; R¹ представляет собой фенил, тиенил, бензотиенил или индолил, каждый из которых является, необязательно, замещенным 1 или 2 заместителями, каждый из которых выбирается, независимо, среди (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкоксигруппы, галогена и трифторметила; R² представляет собой -CO₂H, -CONR³R⁴, -CONR⁵((C₃-C₇)-циклоалкил), -NR⁵((C₂-C₅)-алканоил), -NR³R⁴, -NR⁵CONR⁵R⁶, ((C₃-C₇)-циклоалкил- (C₁-C₄)-алкил)R⁵N-, ((C₃-C₇)-циклоалкил- (C₁-C₄)-алкил)₂N-, -NR⁵COCF₃, -NR⁵SO₂CF₃, -NR⁵(SO₂(C₁-C₄)- алкил), -NR⁵SO₂NR⁵R⁶, -NR⁵(SO₂-арил), -N(арил)(SO₂(C₁-C₄)- алкил), -OR⁵, -O((C₃-C₇)-циклоалкил), -SO₂NR⁵R⁶, гет³(het³) или группу, изображаемую одной из формул: R³ и R⁴, каждый и независимо, выбираются среди H и (C₁-C₄)-алкила, необязательно замещенного гидроксильной группой, (C₁-C₄)-алкоксигруппой, -S(O)_p((C₁-C₄)-алкилом), аминогруппой, -NH((C₁-C₄)-алкилом), -N((C₁-C₄)-алкил)₂ или гет²(het²); R⁵ и R⁶, каждый и независимо, выбираются среди H, (C₁-C₄)-алкила и (C₃-C₇)-циклоалкил- (C₁-C₄)-алкила, причем упомянутые (C₁-C₄)-алкил и (C₃-C₇)-циклоалкил- (C₁-C₄)-алкил замещены, необязательно, фтором; R⁷ представляет собой H, (C₁-C₄)-алкил, гидроксильную группу, фтор (C₁-C₄)-алкил или фенил, причем упомянутый фенил, необязательно, замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых, независимо, выбирается среди (C₁-C₄)-алкила, фтор(C₁-C₄)-алкила, галогена, (C₁-C₄)-алкоксигруппы и фтор (C₁-C₄)-алкоксигруппы; R⁸ представляет собой H, фтор, гидроксильную группу, (C₁-C₄)-алкоксигруппу, (C₂-C₅)-алканоил или (C₂-C₅)-алканоилоксигруппу; R⁹ представляет собой -NR⁵R⁶, -NR⁵COR, -NR⁵SO₂CF₃, -NR⁵(SO₂(C₁-C₄)-алкил), -NR⁵SO₂NR⁵R⁶, NR⁵COO((C₁-C₄)-алкил), -NR⁵CONR⁵R⁶, -NR⁵-(SO₂-морфолиногруппу), -NR⁵(SO₂-арил), -N(арил)(SO₂((C₁-C₄)-алкил) или группу формулы: X представляет собой (C₁-C₄)-алкилен; X¹ представляет собой направленную связь или (C₁-C₆)-алкилен; X² представляет собой направленную связь, CO, SO₂ или NR⁵CO; W представляет собой метилен, CO, CH(OH), C(OH)₂, CH((C₁-C₄)-алкоксигруппу), CHCO₂H, CHCO₂((C₁-C₄)-алкил), CHCONR⁵R⁶, CHF, CF₂, CH(азетидин-1-ил), CH(пирролидин-1-ил), CH-(морфолиногруппу), CH(бензоксазол-2-ил), chr⁹, O, S(O)_p, NR⁵, N((C₃-C₇)-циклоалкил, NSO₂((C₁-C₄)-алкил), NSO₂((C₁-C₄)-алкил), NSO₂NR⁵R⁶, NSO₂CF₃, NSO₂(морфолиногруппу), NSO₂-арил, CH(пиперидин-1-ил), NCONR⁵R⁶, NCOR⁵, NCO(арил) или NCO₂((C₁-C₄)-алкил); W¹ представляет собой метилен, CO, CH(OH), C(OH)₂, CH((C₁-C₄)-алкоксигруппу), CHCO₂H, CHCO₂((C₁-C₄)-алкил), CHCONR⁵R⁶, CHF, CF₂, CH(азетидин-1-ил), CH(пирролидин-1-ил), CH(пиперидин-1-ил), CH(морфолиногруппу) или chr⁹; W² представляет собой W¹, -CH₂W¹-, -CH₂WCH₂- или - CH₂CH₂WCH₂-; m = 0, 1 или 2; n = 1 или 2, когда W является иным, чем метилен, и n = 0, 1 или 2, когда W - метилен; p = 0, 1 или 2; q = 1 или 2; r = 1, 2, 3 или 4; термин "арил", использованный при определении R, R², R⁹ и W, означает нафтил или фенил, каждый из которых, необязательно, замещен (C₁-C₄)-алкилом, галогеном, -OR⁵ фтор(C₁-C₄)-алкилом, (C₂-C₅)-алканоилом, -CONR⁵R⁶, -SO₂CONR⁵R⁶ или фенилом; термин "гет¹", использованный при определении R, означает тиенил или 5- или 6-членную циклическую гетероарильную группу, содержащую 1, либо 2 гетероатома азота, или один гетероатом азота и один гетероатом кислорода или серы, и каждый, необязательно, замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых, независимо, выбирается среди (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкоксигруппы, галогена, фтор(C₁-C₄)-алкила и фтор-(C₁-C₄)-алкоксигруппы; термин "гет²", использованный при определении R³ и R⁴, означает 4-7-членную кольцевую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, каждый из которых, независимо, выбирается среди атомов азота, кислорода и S(O)_p, причем упомянутая группа, необязательно, является C-замещенной 1 или 2 заместителями, каждый из которых, независимо, выбирается среди (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкоксигруппы и фтор(C₁-C₄)-алкила, и причем упомянутый кольцевой гетероатом азота, необязательно, несет, в качестве заместителя, H, (C₁-C₄)-алкил, (C₂-C₅)-алканоил, -CON-R⁵R⁶ или SO₂NR⁵R⁶; и термин "гет³", использованный при определении R², означает необязательно сконденсированную с бензольным кольцом, N-присоединенную 5-членную циклическую гетероарильную группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов азота, необязательно замещенную, в том числе, в бензольной части, 1 или 2 заместителями, каждый из которых, независимо, выбирается среди (C₁-C₄)-алкила, фтора и фтор (C₁-C₄)-алкила.

В приведенных выше определениях термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод, и алкильные, алкиленовые и алкоксильные группы, содержащие три или большее число атомов углерода, и алканоильные группы, содержащие четыре или большее число атомов углерода, могут быть линейными или разветвленными.

Предпочтительно, R представляет собой (C₁-C₆)-алкил, необязательно замещенный -COOH, -COO((C₁-C₄)-алкилом), (C₃-C₇)-циклоалкилом, арилом или гет¹, причем упомянутый циклоалкил, необязательно, замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых, независимо, выбирается среди (C₁-C₄)-алкила и фтора.

Предпочтительнее, R представляет собой (C₁-C₆)-алкил, необязательно замещенный -COOH, -COO((C₁-C₄)-алкилом), (C₃-C₇)-циклоалкилом, необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, каждый из которых, независимо, выбирается среди (C₁-C₄)-алкила и фтора, фенилом, необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, каждый из которых, независимо, выбирается среди (C₁-C₄)-алкила, галогена, (C₁-C₄)-алкоксигруппы, фтор(C₁-C₄)-алкила, (C₂-C₅)-алканоила, SO₂N((C₁-C₄)-алкил)₂ и фенила, или 5- или 6-членной циклической гетероарильной группой, содержащей 1 или 2 гетероатома азота.

Еще предпочтительнее, R представляет собой (C₁-C₆)-алкил, необязательно замещенный -COOH, -COO((C₁-C₄)-алкилом), (C₃-C₇)-циклоалкилом, необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, каждый из которых, независимо, выбирается среди метила и фтора, фенилом, необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, каждый из которых, независимо, выбирается среди метила, фтора, хлора, метоксигруппы, трифторметила, ацетила, -SO₂N((CH₃)₂ и фенила, или пиридинилом.

И еще предпочтительнее, R представляет собой 5-карбоксипентил, 5-трет-бутилоксикарбонилпентил, циклопропилметил, дициклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 2-метилциклогексилметил, 4,4-дифторциклогексилметил, 2-циклопропилэтил, 2,2-дициклопропилэтил, 1-циклогексилэтил, 2-циклогексилэтил, циклогептилметил, бензил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-метилбензил, 4-фторбензил, 2,4-дихлорбензил, 3-метоксибензил, 2-трифторметилбензил, 3,5-ди(трифторметил)бензил, 3-ацетилбензил, 3-(N,N-диметилсульфамоил)бензил, 4-фенилбензил, 1-фенилэтил, 2-пиридинилметил, 3-пиридинилметил или 4-пиридинилметил.

Наиболее предпочтительно, R представляет собой циклопропилметил, дициклопропилметил, 2-циклопропилэтил, 2,2-дициклопропилэтил, циклогексилметил, 4,4-дифторциклогексилметил, циклогептилметил или бензил.

Предпочтительно, R¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 галогеновыми заместителями.

Предпочтительнее, R¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых, независимо, выбирается среди фтора и хлора.

Еще предпочтительнее, R¹ представляет собой фенил, 3,4-дифторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил или 3,4-дихлорфенил.

Наиболее предпочтительно, R¹ представляет собой 3,4-дифторфенил, 4-хлорфенил или 3,4-дихлорфенил.

Предпочтительно, R² представляет собой -CONR³R⁴, -CONR⁵(C₃-C₇)-циклоалкил), -NR³R⁴, гет³ или группу формулы: где R³ и R⁴, каждый и независимо, выбираются среди (C₁-C₄)-алкила и (C₁-C₄)-алкила, замещенного гидроксильной группой или (C₁-C₄)-алкоксигруппой, и R⁵ и R⁶, каждый и независимо, выбираются среди H, (C₁-C₄)-алкила, необязательно замещенного фтором, и (C₃-C₇)-циклоалкил-(C₁-C₄)-алкила, R⁷ представляет собой H, гидроксильную группу или фенил, R⁸ представляет собой гидроксильную группу или (C₂-C₅)-алканиолоксигруппу, W представляет собой метилен, CH(OH), CH((C₁-C₄)-алкоксигруппу), CHCO₂H, CHCO₂((C₁-C₄)-алкил), CH(бензоксазол-2-ил), CHNR⁵R⁶, CHNR⁵COR⁵, CHNR⁵(SO₂(C₁-C₄)-алкил), CHNR⁵COO((C₁-C₄)-алкил), O, S(O)_p, NR⁵, NSO₂ ((C₁-C₄)-алкил), NSO₂NR⁵R⁶, NSO₂(морфолиногруппу), NCONR⁵R⁶, NCOR⁵, NCO(арил) или NCO₂((C₁-C₄)-алкил), n = 1 или 2, когда W является иным, чем метилен, и n = 0 или 1, когда W - метилен, и p = 0, 1 или 2.

Предпочтительнее, R² представляет собой -CONR³R⁴, -CONR⁵((C₃-C₇)-циклоалкил), -NR³R⁴, N-присоединенную 5-членную циклическую гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома азота, группу формулы: где R³ и R⁴, каждый и независимо, выбираются среди метила и (C₁-C₄)-алкила, замещенного гидроксильной группой или метоксигруппой, R⁵ и R⁶, каждый и независимо, выбираются среди H, метила, трифторметила и циклопропилметила, R⁷ представляет собой H, гидроксильную группу или фенил, R⁸ представляет собой гидроксильную группу или ацетилоксигруппу, W представляет собой метилен, CH(OH), CHOCH₃, CHOCH₂CH₃, CHO(CH₂)₂CH₃, CHOC(CH₃)₃, CHCO₂H, CHCO₂CH₃, CHCO₂CH₂CH₃, CH(бензоксазол-2-ил), CHNH₂, NCOCH₃, CHNHCH₂(циклопропил), CHNHCOCH₃, CHNHSO₂CH₃, CHNHCO₂C(CH₃)₃, O, S(O)_p, NH, NCH₃, NCH₂(циклопропил), NSO₂CH₃, NSO₂NH₂, NSO₂NHCH₃, NSO₂N(CH₃)₂, NSO₂-(морфолиногруппу), NCONH₂, NCONHCH₃, NCOCF₃, NCO(фенил) или NCO₂C(CH₃)₃, n = 1 или 2, когда W является иным, чем метилен, n = 0 или 1, когда W - метилен, и p = 0, 1 или 2.

Еще предпочтительнее, когда R² представляет собой N-(2-метоксиэтил)-N-метилкарбамоил, N-циклогексилкарбамоил, N-(2-гидроксиэтил)-N-метиламиногруппу, N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-метиламиногруппу, N-(2-метоксиэтил)-N-метиламиногруппу, имидазол-1-ил, 3-гидроксипирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 2,6-диметилпиперидин-1-ил, 3-гидроксипиперидин-1-ил, 4-гидроксипиперидин-1-ил, 4-метоксипиперидин-1-ил, 4-этоксипиперидин-1-ил, 4-(н-пропокси)-пиперидин-1-ил, 4-(трет-бутокси)-пиперидин-1-ил, 4-карбоксипиперидин-1-ил, 4-метоксикарбонилпиперидин-1-ил, 4-этоксикарбонилпиперидин-1-ил, 4-(бензоксазол-2-ил)пиперидин-1-ил, 4-аминопиперидин-1-ил, 4-циклопропилметиламинопиперидин-1-ил, 4-ацетоамидопиперидин-1-ил, 4-метансульфонамидопиперидин-1-ил, 4-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-1-ил, морфолиногруппу, 2-фенилморфолиногруппу, гомоморфолиногруппу, тиоморфолиногруппу, 1-оксотиоморфолиногруппу, 1,1-диоксотиоморфолиногруппу, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-циклопропилметилпиперазин-1-ил, 4-метансульфонилпиперазин-1-ил, 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил, 4-метиламиносульфонилпиперазин-1-ил, 4-диметиламиносульфонилпиперазин-1-ил, 4-морфолиносульфонилпиперазин-1-ил, 4-карбамоилпиперазин-1-ил, 4-N-метилкарбамоилпиперазин-1-ил, 4-ацетилпиперазин-1-ил, 4-трифторацетилпиперазин-1-ил, 4-бензоилпиперазин-1-ил, 4-(трет. бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил, пирролидин-1-илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, 3-оксоморфолиногруппу, 3-гидрокси-8-азабицикло-[3,2,1]окт-8-ил или 3-ацетилокси-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил.

Наиболее предпочтительно, когда R² представляет собой 4-аминопиперидин-1-ил, 4-карбоксипиперидин-1-ил, 4-гидроксипиперидин-1-ил, морфолиногруппу, 1-оксотиоморфолиногруппу, 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил, 4-метансульфонилпиперазин-1-ил, 4-метиламиносульфонилпиперазин-1-ил или 4-морфолиносульфонилпиперазин-1-ил.

Другие предпочтительные примеры R² включают 4-фторпиперидин-1-ил, 4,4-дифторпиперидин-1-ил, 4-оксопиперидин-1-ил, 4-(пентафторфенилсульфонил)пиперазин-1-ил и 4-(4-фторфенилсульфонил)-пиперазин-1-ил.

X, предпочтительно, представляет собой этилен или пропилен.

Наиболее предпочтительно, когда X представляет собой этилен.

X¹, предпочтительно, представляет собой направленную связь.

X² предпочтительно представляет собой направленную связь или CO.

Наиболее предпочтительно, когда X² представляет собой направленную связь.

Предпочтительно, когда m = 1.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают их соли присоединения кислот и оснований.

Подходящие соли присоединения кислот образуются с кислотами, которые образуют нетоксичные соли, и примерами таких солей являются гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, сульфаты, гидросульфаты, нитраты, фосфаты, гидрофосфаты, ацетаты, малеаты, фумараты, лактаты, тартраты, цитраты, глюконаты, сукцинаты, бензоаты, метансульфонаты, бензолсульфонаты и п-толуолсульфонаты.

Подходящие соли оснований образуются с основаниями, которые образуют нетоксичные соли, и примерами таких солей являются алюминиевые, кальциевые, литиевые, магниевые, калиевые, натриевые, цинковые соли и соли диэтаноламина.

Обзор подходящих солей см. в Berge et al. J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).

Соединение формулы (I) может содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и может, следовательно, существовать в двух или большем числе стереоизомерных форм. Настоящее изобретение включает отдельные стереоизомеры соединений формулы (I) и их смеси.

Разделение диастереоизомеров может быть осуществлено обычными способами, например, фракционной кристаллизацией, хроматографией или ВЭЖХ смеси стереоизомеров соединения формулы (I) или его подходящей соли или его производного. Отдельный энантиомер соединения формулы (I) также может быть получен из соответствующего оптически чистого промежуточного соединения или посредством расщепления, такого как с помощью ВЭЖХ, соответствующего рацемата, с использованием подходящих оптически активных кислоты или основания.

Предпочтительные соединения формулы (I) и их соли, в которых X представляет собой -CH₂CH₂-, обладают (S)-стереохимией в положении присоединения групп X и R¹ к лактамному кольцу.

Предпочтительными примерами соединения формулы (I) являются соединения, в которых (I) R представляет собой циклопропилметил, R¹ представляет собой 3,4-дихлорфенил, R² представляет собой морфолиногруппу, X представляет собой -CH₂CH₂-, X¹ представляет собой направленную связь, и m = 1; (II) R представляет собой 4,4-дифторциклогексилметил, R¹ представляет собой 3,4-дихлорфенил, R² представляет собой морфолиногруппу, X представляет собой -CH₂CH₂-, X¹ представляет собой направленную связь, и m = 1; (III) R представляет собой 4,4-дифторциклогексилметил, R¹ представляет собой 3,4-дихлорфенил, R² представляет собой 4-аминопиперидин-1-ил, X представляет собой -CH₂CH₂-, X¹ представляет собой направленную связь, и m = 1; (IV) R представляет собой циклопропилметил, R¹ представляет собой 3,4-дихлорфенил, R² представляет собой 4-аминосульфонилпиперазин-1-ил, X представляет собой -CH₂CH₂-, X¹ представляет собой направленную связь, и m = 1; (V) R представляет собой 4,4-дифторциклогексилметил, R¹ представляет собой 3,4-дихлорфенил, R² представляет собой 4-гидроксипиперидин-1-ил, X представляет собой -CH₂CH₂-, X¹ представляет собой направленную связь, и m = 1; (VI) R представляет собой 2-циклопропилэтил, R¹ представляет собой 3,4-дихлорфенил, R² представляет собой морфолиногруппу, X представляет собой -CH₂CH₂-, X¹ представляет собой направленную связь, и m = 1; (VII) R представляет собой 2-циклопропилэтил, R¹ представляет собой 3,4-дихлорфенил, R² представляет собой 4-метансульфонилпиперазин-1-ил, X представляет собой -CH₂CH₂-, X¹ представляет собой направленную связь, и m = 1; (VIII) R представляет собой циклопропилметил, R¹ представляет собой 3,4-дихлорфенил, R² представляет собой 4-фторпиперидин-1-ил, X представляет собой -CH₂CH₂-, X¹ представляет собой направленную связь, и m = 1; (IX) R представляет собой 4,4-дифторциклогексилметил, R¹ представляет собой 3,4-дихлорфенил, R² представляет собой 4-оксопиперидин-1-ил, X представляет собой -CH₂CH₂-, X¹ представляет собой направленную связь, и m = 1; (X) R представляет собой циклопропилметил, R¹ представляет собой 3,4-дихлорфенил, R² представляет собой 4-карбоксипиперидин-1-ил, X представляет собой -CH₂CH₂-, X¹ представляет собой направленную связь, и m = 1; или (XI) R представляет собой циклогексилметил, R¹ представляет собой 3,4-дихлорфенил, R² представляет собой 4-карбоксипиперидин-1-ил, X представляет собой -CH₂CH₂-, X¹ представляет собой направленную связь, и m = 1; или любое такое соединение с (S)-стереохимией в положении присоединения групп X и R¹ к лактамному кольцу, или любая их фармацевтически приемлемая соль.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть получены способами, перечисленными далее.

1) Соединения формулы (I), в которых X представляет собой ((C₀-C₃)-алкилен)CH₂-, метиленовая группа которых связана с атомом азота азетидина, и R, R¹, R², X¹ и m имеют значения, установленные ранее для соединения формулы (I), могут быть получены гидроаминированием при использовании в качестве исходных соединений соединения формулы (II): где R, R¹, и m имеют значения, установленные ранее для соединения формулы (I), и соединения формулы: или его соли присоединения кислоты, в которых R² и X¹ имеют значения, установленные ранее для соединения формулы (I). Реакцию осуществляют, предпочтительно, в присутствии подходящей кислоты, например уксусной кислоты.

Реакция протекает через образование, сначала, промежуточной соли иминия формулы (IIIA): которая может быть устойчивой и которую можно выделить. Реакцию осуществляют, предпочтительно, без выделения промежуточного соединения формулы (IIIA), и в этом случае это соединение восстанавливается in situ и дает соединение формулы (I).

При типичной процедуре альдегид формулы (II) сначала вводят во взаимодействие с азетидином формулы (III) в подходящем растворителе, например, в тетрагидрофуране, и смесь затем обрабатывают подходящим восстановителем, например, триацетоксиборогидридом натрия или цианоборогидридом натрия, в присутствии подходящей кислоты, например уксусной кислоты, и получают требуемый продукт. Если в качестве исходного вещества используют соль присоединения кислоты азетидина формулы (III), перед добавлением восстановителя можно добавить подходящий акцептор кислоты, например, триэтиламин.

Реакцию осуществляют, как правило, при комнатной температуре.

Исходные альдегиды формулы (II) могут быть получены по способу, показанному на схеме I.

Здесь в формулах R, R¹ и m имеют значения, установленные ранее для соединения формулы (I), и Z, Z¹ и Z² каждый и независимо, представляют собой подходящие отщепляющиеся группы, например, хлор-, бром-, I-, метансульфонилокси-, п-толуолсульфонилокси- или трифторметилсульфонилоксигруппу.

При типичной процедуре арилметилнитрил формулы (IV) сначала депротонируют, используя подходящее основание, например, гидрид натрия, и затем алкилируют in situ алкилирующим агентом формулы (V), в которой Z представляет собой бром. Реакцию осуществляют, как правило, в подходящем растворителе, например, в тетрагидрофуране, при температуре около 0^oC для депротонирования, и при комнатной температуре для алкилирования. Реакцию также можно осуществить в условиях фазового переноса, используя подходящее основание, например, гидрооксид натрия, подходящий катализатор фазового переноса, например, хлорид тетра-н-бутиламмония, и подходящий растворитель, например, циклогексан, н-пентан или толуол.

Ацетонитрильное производное формулы (VI), которое получают, затем сначала депротонируют, используя подходящее основание, например, диизопропиламид лития, а затем алкилируют in situ соединением формулы (VII), где Z¹ представляет собой, предпочтительно, бром. Реакцию осуществляют, как правило, в подходящем растворителе, например, в тетрагидрофуране, при -70^oC, нагревая реакционную смесь до комнатной температуры, чтобы завершить реакцию. После добавления соединения формулы (VII) к реакционной смеси можно добавить, для увеличения скорости реакции, иодид тетра-н-бутил-аммония.

Полученное соединение формулы (VIII) затем восстанавливают и при подходящих условиях циклизуют в лактам формулы (IX), используя, например, никель Ренея, в атмосфере водорода, при атмосферном давлении и комнатной температуре, используя в качестве растворителя аммиачный этанол.

Затем лактам формулы (IX) сначала депротонируют, используя подходящее основание, например, гидрид натрия, и затем алкилируют in situ соединением формулы RZ², где Z² представляет собой, предпочтительно, бром, метансульфонилоксигруппу или п-толуолсульфонилоксигруппу. Реакцию осуществляют, как правило, в подходящем растворителе, например, в диметилформамиде, и при комнатной температуре.

Полученный лактам формулы (X) затем обрабатывают насыщенным раствором хлористого водорода в подходящем (C₁-C₄)-спирте, например, в метаноле, при комнатной температуре, для удаления тетрагидропирановой защитной группы. Отщепление защитной группы можно также осуществить, используя подходящую ионообменную смолу, например, Amberlyst 15 (торговая марка), и в подходящем растворителе, например, в метаноле.

Полученный спирт формулы (XI) при подходящих условиях окисляют до альдегида формулы (II), например, при условиях окисления по Swern (оксалилхлорид, диметилсульфоксид, триэтиламин, и применение в качестве растворителя дихлорметана).

Исходные азетидины формулы (III) могут быть получены обычными способами.

2) Соединения формулы (I), в которых X, X¹, R, R¹, R² и m имеют значения, установленные ранее для соединения формулы (I), за исключением тех соединений, в которых R представляет собой трифторметил, -CF₂((C₁-C₅)-алкил, необязательно замещенный фтором) или арил, могут быть получены алкилированием N-депротонированного соединения формулы (XII): в которой X, X¹, R¹, R² и m имеют значения, установленные ранее для соединения формулы (I), соединением формулы RZ², где R имеет значения, установленные ранее при описании этого способа, и Z² представляет собой подходящую отщепляющуюся группу, например, хлор-, бром-, иод-, метансульфонилокси-, п-толуолсульфонилокси- или трифторметилсульфонилоксигруппу.

При типичной процедуре соединение формулы (XII) сначала депротонируют подходящим основанием, например, гидридом натрия, и затем алкилируют in situ соединением формулы: RZ², где Z² представляет собой, предпочтительно, хлор, бром или метансульфонилоксигруппу. Реакцию осуществляют, как правило, в подходящем растворителе, например, в диметилформамиде, при температуре от комнатной до 50^oC.

Альтернативно, реакцию можно осуществить путем взаимодействия исходных веществ формул (XII) и RZ², вместе, в присутствии подходящего основания, например, гидроксида калия, и в подходящем растворителе, например, в диметилсульфоксиде, при комнатной температуре. Если используют соединение формулы; RZ², в котором Z² представляет собой хлор, для увеличения скорости реакции можно также добавить иодид калия.

Исходные вещества формулы (XII) могут быть получены обычными способами, приспособив, например, препаративный способ, описанный в способе (1) и на схеме I (т. е. , опустив стадию N-алкилирования для образования соединений формулы (X)).

Исходные соединения формулы: RZ², могут быть получены обычными способами.

3) Все соединения формулы (I), в которых X, X¹, R, R¹, R² и m имеют значения, установленные ранее для соединения формулы (I), могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XIII): в которой X, R, R¹ и m имеют значения, установленные ранее для соединения формулы (I), и Z³ представляет собой подходящую отщепляющуюся группу, например, хлор-, бром-, иод-, метансульфонилокси-, трифторметансульфонилокси- или п-толуолсульфонилоксигруппу, с соединением формулы: где R² имеет значения, установленные ранее для соединения формулы (I).

При типичной процедуре соединение формулы (XIII), в котором Z³ представляет собой, предпочтительно, метансульфонилоксигруппу, вводят во взаимодействие с соединением формулы (III) в присутствии подходящего акцептора кислоты, например, триэтиламина или карбоната калия или их сочетания, в подходящем растворителе, например, в ацетонитриле, и при температуре вблизи его температуры кипения с обратным холодильником.

Соединение формулы (III) может быть получено in situ из его соли присоединения кислоты при использовании молярного избытка акцептора кислоты.

Исходные вещества формулы (XIII) могут быть получены обычными способами, такими как трансформация функциональной гидроксильной группы спиртов формулы (XI), например, когда Z³ представляет собой метансульфонилоксигруппу, путем взаимодействия спирта формулы (XI) с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего акцептора кислоты, такого как триэтиламин.

4) Соединения формулы (I), в которых R¹ представляет собой фенил, и X, X¹, R, R² и m имеют значения, установленные ранее для соединения формулы (I), могут быть получены гидрогенолизом соединений формулы (I), в которых R¹ представляет собой фенил, замещенный хлором, бромом или иодом, и X, X¹, R, R² и m имеют значения, установленные ранее для соединения формулы (I).

При типичной процедуре гидрогенолиз осуществляют в аммиачном этаноле, используя подходящий катализатор, например, никель Ренея, или, предпочтительно, палладий-на-угле, при 50^oC, и в атмосфере водорода при давлении 345 кПа (50 ф/д²).

5) Соединения формулы (I), в которых R² представляет собой группу формулы: -NHR⁴, ((C₃-C₇)-циклоалкил- (C₁-C₄)-алкил)NH-, R⁹ представляет собой -NHR⁵, W представляет собой NH или CHNHR⁵, W¹ представляет собой CHNHR⁵, W² представляет собой W¹, -CH₂W¹-, -CH₂WCH₂- или -CH₂CH₂WCH₂-, и X, X¹, X², R, R¹, R⁵ R⁶, R⁷, m и n имеют значения, установленные ранее для соединения формулы (I), могут быть получены отщеплением защитной группы от соединения формулы: гдеR¹⁰представляетсобойгруппуформулы:-NZ⁴R⁴,((C₃-C₇)-циклоалкил-(C₁-C₄)-алкил)Z⁴N-, соответственно, R^9A представляет собой -NZ⁴R⁵, W^A представляет собой NZ⁴ или CHNZ⁴R⁵, W^1A представляет собой CHNZ⁴R⁵, W^2A представляет собой W^1A, -CH₂W^1A-, -CH₂W^ACH₂- или -CH₂CH₂W^ACH₂-, X, X¹, X², R, R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, m и n имеют значения, установленные ранее для соединения формулы (I), и Z⁴ представляет собой подходящую защитную группу, например, трет-бутоксикарбонил (например, соединения формулы (I), в котором W представляет собой NCO₂C-(CH₃)₃, или R⁹ представляет собой -NR⁵CO₂C(CH₃)₃), или бензилоксикарбонил.

Подходящие защитные группы, которые могут использоваться при этом способе, как и способы отщепления защитной группы, хорошо известны специалистам в этой области техники, см., например, Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, 1991, Wiley-Interscience.

При типичной процедуре, когда Z⁴ представляет собой третбутокси-карбонил, отщепление защитной группы может быть осуществлено с использованием трифторуксусной кислоты в подходящем растворителе, например, в дихлорметане, при комнатной температуре.

Исходные вещества формулы (XIV) могут быть получены обычными способами, такие как описанные здесь способы получения соединений формулы (I), с соответствующей адаптацией.

6) Соединения формулы (I), в которых R² представляет собой группу формулы: где p = 1 или 2, W² представляет собой -CH₂S(O)_pCH₂- или -CH₂CH₂S(O)_pCH₂-, и X, X¹, X², R, R¹, R⁵, R⁶, R⁷, m и n имеют значения, установленные для соединения формулы (I), могут быть получены окислением соответствующего соединения формулы (I), в котором R² представляет собой группу формулы: в котором W² представляет собой -CH₂(S или SO)CH₂- или -CH₂CH₂(S или SO)CH₂-, и X, X¹, X², R, R¹, R⁵, R⁶, R⁷, m и n имеют значения, установленные ранее для соединения формулы (I). Окисление осуществляют по крайней мере одним молярным эквивалентом подходящего окислителя, когда сульфоксид превращают в сульфон, по крайней мере двумя молярными эквивалентами подходящего окислителя, когда сульфид превращают в сульфон, и, по существу, одним молярным эквивалентом подходящего окислителя при превращении сульфида в сульфоксид.

Подходящими для этой цели окислителями и условиями окисления являются водный раствор пероксида водорода в щелочной среде (например, ацетонитрил, в присутствии карбоната калия, и использование в качестве растворителя метанола) или м-хлорпербензойная кислота в подходящем растворителе, например, в дихлорметане.

7) Соединения формулы (I), в которых R² представляет собой группу формулы: и X, X¹, R, R¹ и m имеют значения, установленные ранее для соединения формулы (I), могут быть получены путем отщепления защитной группы от соединения формулы (XV): где Z⁵ представляет собой подходящую защитную группу, например, ацетил (т. е. , соединение формулы (I), в котором R⁸ представляет собой ацетилоксигрупп