Бициклические производные тиофена, способ их получения и композиция на их основе

Бициклические производные тиофена, способ их получения и композиция на их основе

Реферат

 

Описываются новые бициклические производные тиофена общей формулы I, где значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n указаны в п. 1 формулы изобретения, обладающие антагонистической активностью в отношении гонадотропинвысвобождающего гормона. Описывается также способ их получения и композиция на их основе. 3 с. и 15 з.п.ф-лы, 35 табл.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования гонадотропинвысвобождающего гормона, которая содержит конденсированное бициклическое соединение, состоящее из гомо- или гетероциклической 5-7-членной кольцевой группы и гомо- или гетероциклической 5-7-членной кольцевой группы. Настоящее изобретение относится также к новым производным тиофена, содержащим конденсированное кольцо, и их солям. Настоящее изобретение относится также к способам получения новых производных тиофена, содержащих конденсированное кольцо, и их солей.

Предпосылки изобретения Секреция гормона передней доли гипофиза протекает под контролем со стороны периферических гормонов, секретируемых органами-мишенями для соответствующих гормонов, и ускоряющего секрецию или замедляющего секрецию гормона из гипоталамуса, который представляет собой высший центральный орган передней доли гипофиза (в настоящем описании эти гормоны называют общим термином "гормон гипоталамуса"). В настоящее время в качестве гормонов гипоталамуса подтверждено существование девяти типов гормонов, в том числе, например, тиротропинвысвобождающего гормона (TRH) или гонадотропинвысвобождающего гормона (GnRH) [гонадотропинвысвобождающий гормон иногда называют гормоном, высвобождающим лютенизирующий гормон (LH-RH) (см. Seirigaku 2, авторы М. Iriku and K. Toyama, опубликовано в Bunkohdo, р. 610-618, 1986)]. Считают, что указанные гормоны гипоталамуса оказывают свое воздействие посредством рецептора, который, как полагают, существует в передней доле гипофиза (см. там же); проведены исследования генов, специфичных для указанных гормонов, в том числе гормонов человека (Receptor Kiso To Rinsho, авторы H. Imura et al., опубликовано в Asakura Shoten, p. 297-304, 1993). Таким образом, антагонисты и вещества-агонисты, оказывая специфичное и селективное воздействие на указанные рецепторы, контролируют действие гормона гипоталамуса и секрецию гормона передней доли гипофиза. Поэтому, как предполагают, указанные вещества полезны в качестве профилактических и терапевтических средств при лечении заболеваний, которые зависят от гормона передней доли гипофиза.

Ацетат лейпрорелина (Fujino et al., Biological and Biophysical Research Communications, Vol. 60, pp. 406-413, (1974); R.T.D. Oliver et al., British Journal of Cancers, Vol. 59, p. 823 (1989); и Toguchi et al., Journal of International Medical Research, Vol. 18, pp. 35-41), который является высоко реакционоспособным производным гонадотропинвысвобождающего гормона, одного из гормонов гипоталамуса (далее в описании указан как GnRH) (A.V.Schally et al. , Journal of Biological Chemistry, Vol. 246, pp. 246 (1971); R.Burgus et al. , Proceedings of Natural Academic Science US, Vol. 69, pp. 278-282 (1972)), при введении многократной дозы приводит к сокращению продуцирования гормона гонадотропина в гипофизе, вследствие чего снижается реакционноспособность гонадотропного гормона в семенниках и яичниках и подавляется секреция тестостерона и эстрогена. Кроме того, что ацетат лейпрорелина обладает антиопухолевым действием при таких зависимых от гормонов видов рака, как например рак предстательной железы, и широко используется в клинических целях. Ацетат лейпрорелина находит также широкое клиническое применение в качестве терапевтического средства, в частности, при эндометриозе и преждевременном половом созревании. Предполагают, что высокая антиопухолевая активность ацетата лейпрорелина является следствием его высокой резистентности по сравнению с природным (GnRH) гонадотропинвысвобождающим гормоном к протеазе и высокого сродства к GnRH рецептору, что приводит к снижению чувствительности гонадотропинвысвобождающего гормона вследствие уменьшения количества рецепторов. Тем не менее, поскольку ацетат лейпрорелина является ультраагонистом рецептора гонадотропинвысвобождающего гормона, известно, что сразу же после первого введения наблюдается временное ухудшение состояния здоровья пациентов, сопровождающееся увеличением концентрации тестостерона в сыворотке вследствие действия гипофиза гонадотропин (острого действия). В случаях, описанных выше, желательны лекарства, ингибирующие гонадотропинвысвобождающий гормон, которые оказывали бы практически то же терапевтическое действие, что и описанное выше, но не вызывали бы вышеупомянутого временного действия гипофиза гонадотропин (острого действия). В качестве соединений, обладающих указанной антагонистической активностью по отношению к гонадотропинвысвобождающему гормону, описан ряд соединений, включающий, например, производные гонадотропинвысвобождающего гормона, такие как пептиды с прямой цепью (патенты США 5140009, 5171835), производные циклических гексапептидов (патентная заявка Японии S61 (1986) - 191698) или производные бициклических пептидов (Journal of Medical Chemistry, Vol. 36, pp. 3265-3273 (1993)). Однако все эти соединения являются пептидами, что вызывает ряд проблем, связанных, например, с дозировочными формами, стабильностью лекарства, продолжительностью действия и устойчивостью в процессе метаболизма. Для решения указанных проблем необходимы перорально вводимые лекарства, представляющие собой антагонисты гонадотропинвысвобождающего гормона, и особенно непептидные лекарства. Однако в настоящее время нет сообщений о разработке непептидных лекарств, являющихся антагонистами гонадотропинвысвобождающего гормона.

Целью настоящего изобретения являются новые соединения, обладающие превосходной антагонистической активностью по отношению к гонадотропинвысвобождающему гормону, а также средства, являющиеся превосходными антагонистами по отношению к гонадотропинвысвобождающему гормону.

Описание изобретения Таким образом, предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для ингибирования гонадотропинвысвобождающего гормона, которая содержит конденсированное бициклическое соединение, состоящее из гомо- или гетероциклического 5-7-членного кольца и гомо- или гетероциклического 5-7-членного кольца. Настоящее изобретение относится также к новым производным тиофена с конденсированным кольцом и их солям. Далее, настоящее изобретение относится к способам получения новых производных тиофена с конденсированным кольцом и их солей.

В частности, настоящее изобретение относится к (1) соединению формулы I где R¹ и R² каждый независимо обозначают атом водорода или группу, присоединенную через атом углерода, атом азота, атом кислорода или атом серы; R³ является необязательно замещенной гомо- или гетероциклической группой; R⁴ обозначает атом водорода, формильную группу, цианогруппу, низший алкил, замещенный группой, которая присоединяется через атом серы, или гидроксильную группу; карбонильную группу, замещенную углеводородным остатком, который необязательно имеет заместители, этерифицированную или амидированную карбоксильную группу; R⁵ является атомом водорода или группой, присоединенной через атом углерода; n обозначает число от 0 до 3 при условии, что гомо- или гетероциклическая группа, обозначенная R³, не содержит в качестве заместителя группу, которая приводится в Европейской патентной заявке EP-A-443568 и в Европейской патентной заявке ЕР-А-520423 и имеет следующую формулу: где R⁶ обозначает необязательно замещенную 5-7-членную гетероциклическую группу, которая содержит в качестве группы, способной образовывать кольцо, карбонильную группу, тиокарбонильную группу и необязательно окисленный атом серы, или группу, которая может в них превращаться, группу, которая может образовывать анион, или группу, которая может быть превращена в анион; Z является необязательно замещенным ароматическим углеводородным остатком, необязательно содержащим гетероатом или необязательно замещенную гетероциклическую группу; V обозначает химическую связь или мостиковую группу, или его соль; (2) соединение по пункту (1), где R³ обозначает группу формулы где R⁷ обозначает атом водорода, атом галогена или группу, присоединенную через атом углерода, атом азота, атом кислорода или атом серы; R⁸ является атомом водорода, атомом галогена, нитрогруппой, цианогруппой или углеводородным остатком, который может быть замещен группой, присоединенной через атом кислорода, атом азота или атом серы; (3) соединение по пункту (1), где любой один из радикалов R¹ или R² обозначает группу формулы R⁹-(CH₂)_m-, где R⁹ обозначает группу, присоединенную через атом азота; m обозначает число от 0 до 3, а другой радикал обозначает группу формулы R¹⁰-A- где R¹⁰ обозначает необязательно замещенный фенил, а A обозначает химическую связь или мостиковую группу; (4) соединение формулы II где R¹¹ обозначает атом водорода, низший алкил или группу формулы Q-(CH₂)_p- где Q обозначает арил, который может быть замещен a) атомом галогена, b) нитрогруппой, c) цианогруппой, d) аминогруппой, e) необязательно замещенной карбоксильной группой, f) низшей алкилендиоксигруппой или g) группой формулы: -A-R¹⁵, в которой A обозначает химическую связь или мостиковую группу, R¹⁵ обозначает алкил, необязательно замещенную циклоалкильную или необязательно замещенную гетероциклическую группу; R¹² является атомом водорода, алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным аралкилом, необязательно замещенным циклоалкилом; R¹³ обозначает необязательно замещенную аминогруппу; R¹⁴ обозначает необязательно замещенный арил; r обозначает число от 0 до 3, или его соль; (5) соединение по пункту (4), где R¹¹ обозначает группу формулы: Q-(CH₂)_p- где Q обозначает арил, который может быть замещен a) атомом галогена, b) нитрогруппой, c) цианогруппой, d) аминогруппой, e) необязательно замещенной карбоксильной группой, f) низшей алкилендиоксигруппой или g) группой формулы: -A-R¹⁵, в которой A обозначает химическую связь или мостиковую группу, R¹⁵ обозначает алкил; (6) соединение по пункту (4), где Q обозначает арил, который может быть замещен атомом галогена; (7) соединение по пункту (4), где R¹³ обозначает необязательно замещенную моноаралкиламиногруппу; (8) соединение по пункту (4), где R¹³ обозначает необязательно замещенную бензиламиногруппу; (9) соединение по пункту (4), где R¹⁴ обозначает необязательно замещенный фенил; (10) соединение, которое представляет собой этиловый эфир 3- (N-бензил-N-метиламинометил)-4,7-дигидро-7-(2-метоксибензил)-2- (4-метоксифенил)-4-оксотиено[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты или его соль; (11) соединение, которое представляет собой этиловый эфир 3- (N-бензил-N-метиламинометил)-4,7-дигидро-7-(2-фторбензил)-2- (4-метоксифенил)-4-оксотиено[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты или его соль; (12) соединение, которое представляет собой этиловый эфир 2-(4-ацетиламинофенил)-3-(N-бензил-N-метиламинометил)-4,7-дигидро- 7-(2-фторбензил)-4-оксотиено[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты или его соль; (13) соединение, которое представляет собой 5-бензиламино-метил- 1-(2-хлор-6-фторбензил)-2,4-(1H, 3H)-диоксо-6-(4-метоксифенил) -3-фенилтиено[2,3-d]пиримидин или его соль; (14) соединение, которое представляет собой 5-бензоил-3- (N-бензил-N-метиламинометил)-7-(2,6-дифторбензил)-4,7-дигидро-4- оксо-2-(4-пропиониламинофенил)тиено[2, 3-b]пиридин или его соль; (15) соединение, которое представляет собой 5-бензоил-3- (N-бензил-N-метиламинометил)-7-(2,6-дифторбензил)-4,7-дигидро-2- (4-N'-метилуреидофенил)-4-оксотиено[2,3-b]пиридин или его соль; (16) соединение, которое представляет собой 3-(N-бензил-N- метиламинометил)-7-(2,6-дифторбензил)-4,7-дигидро-5-изобутирил-4- оксо-2-(4-пропиониламинофенил)тиено[2,3-b]пиридин или его соль; (17) соединение, которое представляет собой 3-(N-бензил-N- метиламинометил)-7-(2,6-дифторбензил)-4,7-дигидро-5-изобутирил-2- (4-N'-метилуреидофенил)-4-оксотиено[2,3-b]пиридин или его соль; (18) соединение, которое представляет собой 3-(N-бензил-N -метиламинометил)-7-(2,6-дифторбензил)-4,7-дигидро-2-(4-N'- метилуреидофенил)-4-оксотиено[2,3-b]пиридин-5-(N-изопропил)карбоксамид или его соль; (19) соединение, которое представляет собой 3-(N-бензил-N- метиламинометил)-7-(2,6-дифторбензил)-4,7-дигидро-2-(4-N'- метилуреидофенил)-4-оксотиено[2,3-b]пиридин-5-(N-изопропил-N- метил)карбоксамид или его соль; (20) соединение, которое представляет собой 3-(N-бензил-N- метиламинометил)-7-(2,6-дифторбензил)-4,7-дигидро-2- (4-N'- метилуреидофенил)-4-оксотиено[2,3-b]пиридин-5-(N-бензил-N-метил) карбоксамид или его соль; (21) способ получения соединения по пункту (3), который включает взаимодействие соединения формулы III где R⁴, R⁵ и n имеют те же значения, что и указанные по пункту (1); R⁷ и R⁸ имеют те же значения, что и указанные по пункту (2); R¹⁰ и m имеют те же значения, что и указанные по пункту (3); X обозначает уходящую группу; или его соли с соединением формулы: R⁹H, где R⁹ имеет то же значение, что и указанное по пункту (3), или его солью; (22) способ получения соединения по пункту (5), который включает взаимодействие соединения формулы IV где R^11' обозначает группу формулы Q-(CH₂)_p- где Q обозначает арил, который может быть замещен a) атомом галогена, b) нитрогруппой, c) цианогруппой, d) аминогруппой, e) необязательно замещенной карбоксильной группой, f) низшей алкилендиоксигруппой или g) группой формулы: -A-R¹⁵, в которой А обозначает химическую связь или мостиковую группу, R¹⁵ обозначает алкил; R^12' обозначает алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный циклоалкил; R¹⁴ и r имеют те же значения, что и указанные в пункте (4); X обозначает уходящую группу; или его соли с соединением формулы R¹³H где R¹³ имеет то же значение, что и указанное в пункте (4), или его солью; (23) композиция для ингибирования гонадотропинвысвобождающего гормона, которая содержит необязательно замещенное конденсированное бициклическое соединение, состоящее из гомо- или гетероциклического 5-7-членного кольца и гомо- или гетероциклического 5-7-членного кольца; носителя; наполнителя или разбавителя; (24) композиция по пункту (23), где необязательно замещенное конденсированное бициклическое соединение представляет собой соединение формулы V где кольцо W представляет собой необязательно замещенное гомо- или гетероциклическое 5-7-членное кольцо; R¹⁶ является необязательно замещенным углеводородным остатком; R¹⁷ обозначает атом водорода или группу, присоединенную посредством атома углерода, атома азота, атома кислорода или атома серы; o обозначает 1 или 2; (25) композиция по пункту (24), где кольцо W представляет собой кольцо формулы VI где R¹ и R² каждый независимо обозначают атом водорода или группу, присоединенную через атом углерода, атом азота, атом кислорода или атом серы; (26) композиция по пункту (23), где необязательно замещенное конденсированное бициклическое соединение является соединением формулы VII где кольцо Y представляет собой необязательно замещенное гетероциклическое 5-7-членное кольцо; R¹⁸ и R¹⁹ каждый независимо обозначают необязательно замещенный углеводородный остаток; (27) композиция по пункту (26), где кольцо Y представляет собой кольцо формулы VIII где R²⁰ и R²¹ каждый независимо обозначают атом водорода, необязательно замещенный углеводородный остаток; (28) композиция по пункту (23), которая представляет собой композицию для предотвращения или лечения заболеваний, вызываемых половыми гормонами; (29) композиция по пункту (23), которая представляет собой композицию для предотвращения или лечения рака, доброкачественной гипертрофии предстательной железы или миомы матки, зависимых от половых гормонов; (30) композиция по пункту (29), в которой рак, зависимый от половых гормонов, включает рак предстательной железы, рак матки, рак молочной железы и аденому гипофиза; (31) композиция по пункту (28), в которой заболевание, зависимое от половых гормонов, включает гипертрофию предстательной железы, эндометриоз, миому матки и преждевременное половое созревание; (32) композиция для контроля за беременностью, которая содержит соединение или его соль, указанное в пункте (23), носитель, наполнитель или разбавитель; (33) композиция для контролирования менструального цикла, которая содержит соединение или его соль, указанное по пункту (23), носитель, наполнитель или разбавитель; и (34) композиция по пункту (32), которая представляет собой композицию для контрацепции; (35) способ ингибирования гонадотропинвысвобождающего гормона у млекопитающего, нуждающегося в подобном лечении, который заключается во введении млекопитающему, страдающему от расстройства, вызываемого гонадотропинвысвобождающим гормоном, эффективного количества композиции по пункту (23); (36) способ по пункту (35), где расстройством, вызываемым гонадотропинвысвобождающим гормоном, является заболевание, зависимое от половых гормонов; (37) способ по пункту (35), где расстройством, вызываемым гонадотропинвысвобождающим гормоном, является рак, доброкачественная гипертрофия предстательной железы или миома матки, зависимые от половых гормонов; (38) способ по пункту (37), где рак, зависимый от половых гормонов, включает рак предстательной железы, рак матки, рак молочной железы и аденому гипофиза; (39) способ по пункту (36), где заболевание, зависимое от половых гормонов, выбирают из группы, включающей гипертрофию предстательной железы, эндометриоз, миому матки и преждевременное половое созревание; (40) способ контроля за беременностью у млекопитающего, нуждающегося в подобном лечении, который заключается во введении эффективного количества композиции по пункту (23); (41) способ контролирования менструального цикла у млекопитающего, нуждающегося в подобном лечении, который заключается во введении эффективного количества композиции по пункту (23); (42) способ контрацепции у нуждающегося в этом млекопитающего, который заключается во введении эффективного количества композиции по пункту (23); (43) использование необязательно замещенного конденсированного бициклического соединения, состоящего из гомо- или гетероциклического 5-7-членного кольца и гомо- или гетероциклического 5-7-членного кольца, для получения композиции, ингибирующей гонадотропинвысвобождающий гормон, с цельно ингибирования гонадотропинвысвобождающего гормона у млекопитающего, страдающего от расстройства, вызываемого гонадотропинвысвобождающим гормоном; (44) использование по пункту (43), где расстройством, вызываемым гонадотропинвысвобождаюшим гормоном, является заболевание, зависимое от половых гормонов; (45) использование по пункту (43), где расстройством, вызываемым гонадотропинвысвобождающим гормоном, является рак, доброкачественная гипертрофия предстательной железы или миома матки, зависимые от половых гормонов; (46) использование по пункту (45), где рак, зависимый от половых гормонов, включает рак предстательной железы, рак матки, рак молочной железы и аденому гипофиза; (47) использование по пункту (45), где заболевание, зависимое от половых гормонов, включает гипертрофию предстательной железы, эндометриоз, миому матки и преждевременное половое созревание; (48) использование необязательно замещенного конденсированного бициклического соединения, состоящего из гомо- или гетероциклического 5-7-членного кольца и гомо- или гетероциклического 5-7-членного кольца, для получения композиции, ингибирующей гонадотропинвысвобождающий гормон, с целью контролирования беременности у нуждающегося в этом млекопитающего; (49) использование необязательно замещенного конденсированного бициклического соединения, состоящего из гомо- или гетероциклического 5-7-членного кольца и гомо- или гетероциклического 5-7-членного кольца, для получения композиции, ингибирующей гонадотропинвысвобождающий гормон, с целью контролирования менструального цикла у нуждающегося в этом млекопитающего; и (50) использование необязательно замещенного конденсированного бициклического соединения, состоящего из гомо- или гетероциклического 5-7-членного кольца и гомо- или гетероциклического 5-7-членного кольца, для получения композиции, ингибирующей гонадотропинвысвобождающий гормон, с целью контрацепции нуждающегося в этом млекопитающего.

Примеры групп, присоединенных через атом углерода, обозначенных R¹, R², R⁵ и R⁷, включают такие группы, каждая из которых необязательно содержит заместители, как алкил (в частности, (C₁-C₆) алкил, такой как метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, трет-бутил, пентил и гексил), циклоалкил (в частности, (C₃-C₆) циклоалкил, такой как циклопропил, циклопентил и циклогексил), алкоксиалкил (в частности, (C₁-C₃)алкокси(C₁-C₆) алкил, такой как метоксиметил, этоксиметил, этоксибутил и пропоксигексил), гидроксиалкил (в частности, гидрокси(C₁-C₆) алкил, такой как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксибутил и гидроксипропил), алкенил (в частности, (C₂-C₆)алкенил, такой как винил, бутадиенил и гексатриенил), формильная группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа (в частности, (C₁-C₆)алкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа и трет-бутоксикарбонильная группа), цианогруппа, амидогруппа, моно-, диалкилкарбамоильная группа (в частности, моно-, ди(C₁-C₆)алкилкарбамоильная группа, такая как метилкарбамоильная группа, этилкарбамоильная группа, гексилкарбамоильная группа, диметилкарбамоильная группа и метилэтилкарбамоильная группа), амидиногруппа, арил (в частности, (C₆-C₁₄)арил, такой как фенил, нафтил и антраценил), аралкил (в частности, (C₇-C₂₀)аралкил, такой как бензил, бензгидрил и тритил) и гетероциклические группы, имеющие связь у атома углерода (в частности, 5-членные циклические группы, содержащие, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, такие как 2- или 3-тиенильная группа, 2- или 3-фурильная группа, 2- или 3-пирролильная группа, 2-, 3- или 4-пиридильная группа, 2-, 4- или 5-оксазолильная группа, 2-, 4- или 5-тиазолильная группа, 3-, 4- или 5-пиразолильная группа, 2, 4- или 5-имидазолильная группа, 3-, 4- или 5-изоксазолильная группа, 3-, 4- или 5-изотиазолильная группа, 3- или 5-(1,2,4-оксадиазолильная группа), 1,3,4-оксадиазолильная группа, 3- или 5-(1,2,4-тиадиазолильная группа), 1,3,4-тиадиазолильная группа, 4- или 5-(1,2,3-тиадиазолильная группа), 1,2,5-тиадиазолильная группа, 1,2,3-триазолильная группа, 1,2,4-триазолильная группа и 1H- или 2H-тетразолильная группа; 6-членные циклические группы, содержащие, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, такие как N-оксидо-2-, 3- или 4-пиридильная группа, 2-, 4- или 5-пиримидинильная группа, N-оксидо-2-, 4- или 5-пиримидинильная группа, 2- или 3-тиоморфолинильная группа, 2- или 3-морфолинильная группа, оксоимидазинильная группа, диоксотриазинильная группа, пирролидинильная группа, пиперидинильная группа, пиранильная группа, тиопиранильная группа, 1,4-оксадинильная группа, 1,4-тиазинильная группа, 1,3-тиазинильная группа, 2- или 3-пиперазинильная группа, триазинильная группа, оксотриазинильная группа, 3- или 4-пиридазинильная группа, пиразинильная группа или N-оксидо-3- или 4- пиридазинильная группа; и 5-8-членные циклические группы или их конденсированные кольца, содержащие, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, например бициклические или трициклические конденсированные циклические группы, содержащие, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, такие как бензофуранильная группа, бензотиазолильная группа, бензоксазолильная группа, тетразоло[1,5-b]пиридазинильная группа, триазоло[4,5-b]пиридазинильная группа, бензоимидазолильная группа, хинолинильная группа, изохинолинильная группа, циннолинильная группа, фталазинильная группа, хиназолинильная группа, хиноксалинильная группа, индолизинильная группа, хинолизинильная группа, 1,8-нафтилизинильная группа, пуринильная группа, птеридинильная группа, дибензофуранильная группа, карбазолильная группа, акридинильная группа, фенантридинильная группа, хроманильная группа, бензоксазинильная группа, феназинильная группа, фенотиазинильная группа и феноксазинильная группа).

Примеры заместителей, которые могут иметь вышеуказанные группы, присоединенные через атом углерода, включают (C₆-C₁₄)арил (в частности, фенил или нафтил), необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными, например, из (a) гидроксильной группы, (b) аминогруппы, (c) моно- или ди-(C₁-C₆)алкиламиногруппы (в частности, метиламиногруппы, этиламиногруппы) и (d) (C₁-C₆)алкоксигруппы (в частности, метоксигруппы, этоксигруппы, пропоксигруппы и гексилоксигруппы) и (e) атома галогена (фтора, хлора, брома, йода); моно- или ди-(C₁-C₆)алкиламиногруппу (в частности, метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, диметиламиногруппу и диэтиламиногруппу); (C₁-C₄)-ациламиногруппу (в частности, формиламиногруппу и ацетиламиногруппу); гидроксильную группу; карбоксильную группу; нитрогруппу; (C₁-C₆)алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу и бутоксигруппу); (C₁-C₆)алкилкарбонилоксигруппу (в частности, ацетоксигруппу и этилкарбонилоксигруппу), атом галогена (в частности, фтор, хлор, бром и йод), и такие необязательно замещенные группы, присоединенные через атом азота, как группы, приведенные ниже. Количество заместителей составляет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3.

Примеры групп, присоединенных через атом азота и обозначенных R¹, R², R⁷, R⁹ или R¹⁷, включают группы, каждая из которых необязательно содержит заместители, которые имеют формулу -NR²²R²³ где R²² обозначает атом водорода, алкил, циклоалкил, арил, гетероциклические группы и -SO_p- (p равно 1 или 2), a R¹⁴ обозначает атом водорода или алкил, и гетероциклические группы, присоединенные посредством атома азота (в частности, 1H-1-пирролильную группу, 1-имидазолильную группу, пиразолильную группу, индолильную группу, 1H-1-индазолильную группу, 7-пуринильную группу, 1-пирролидинильную группу, 1-пирролинильную группу, 1-имидазолидинильную группу, пиразолидинильную группу, пиперазинильную группу, пиразолидинильную группу, 4-морфолинильную группу и 4-тиоморфолинильную группу). Указанные алкильные, циклоалкильные, арильные или гетероциклические группы имеют те же значения, что и указанные ранее.

Примеры заместителей, которые могут иметь группы, присоединенные через атом азота, включают (C₁-C₆) алкил (в частности, метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил), (C₂-C₆)алкенил (в частности, винил, 1-метилвинил, 1-пропенил и аллил), (C₂-C₆)алкинил (в частности, этинил, 1-пропинил и пропаргил), (C₃-C₆)циклоалкил (в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил), (C₅-C₇)циклоалкенил (в частности, циклопентил и циклогексенил), (C₇-C₁₁)аралкил (в частности, бензил, альфа-метилбензил и фенэтил), (C₆-C₁₄)арил (в частности, фенил и нафтил), (C₁-C₆)алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изо-пропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изо-бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу), (C₆-C₁₄)арилоксигруппу (в частности, феноксигруппу), (C₁-C₆)алканоильную группу (в частности, формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, н-бутирильную группу и изо-бутирильную группу), (C₆-C₁₄)арилкарбонильную группу (в частности, бензоильную группу), (C₁-C₆)алканоилоксигруппу (в частности, формилоксигруппу, ацетилоксигруппу, пропионилоксигруппу, н-бутирилоксигруппу и изо-бутирилоксигруппу), (C₆- C₁₄)арилкарбонилоксигруппу (в частности, бензоилоксигруппу), карбоксильную группу, (C₁-C₆)алкоксикарбонильную группу (в частности, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, изо-пропоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу, изо-бутоксикарбонильную группу и трет-бутоксикарбонильную группу), карбамоильную группу, N-моно(C₁-C₄)алкилкарбамоильную группу (в частности, N-метилкарбамоильную группу, N-этилкарбамоильную группу, N-пропилкарбамоильную группу, N-изо-пропилкарбамоильную группу и N-бутилкарбамоильную группу), N,N-ди-(C₁-C₄)алкилкарбамоильную группу (в частности, N,N-диметилкарбамоильную группу, N, N-диэтилкарбамоильную группу, N,N-дипропилкарбамоильную группу и N, N-дибутилкapбaмoильную группу), циклическую аминокарбонильную группу (в частности, 1- азиридинилкарбонильную группу, 1-азетидинилкарбонильную группу, 1-пирролидинилкарбонильную группу, 1-пиперидинилкарбонильную группу, N-метилпиперазинилкарбонильную группу и морфолинкарбонильную группу), атом галогена (фтора, хлора, брома и йода), моно-, ди- или тригалогено(C₁-C₄)алкил (в частности, хлорметил, дихлорметил, трифторметил и трифторэтил), оксогруппу, амидиногруппу, иминогруппу, аминогруппу, моно- или ди-(C₁-C₄)алкиламиногруппу (в частности, метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изо-пропиламиногруппу, бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, дипропиламиногруппу, ди-изо-пропиламиногруппу и дибутиламиногруппу), 3-6-членную циклическую аминогруппу, содержащую, помимо атома углерода и одного атома азота, от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота (в частности, азиридинильную группу, азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пирролинильную группу, пирролильную группу, пиразолильную группу, имидазолидинильную группу, пиперидиногруппу, морфолиногруппу, дигидропропиридильную группу, N-метилпиперазинильную группу и N-этилпиперазинильную группу), (C₁- C₆)алканоиламиногруппу (в частности, формамидную группу, ацетамидную группу, трифторацетамидную группу, пропионилимидогруппу, бутириламидогруппу и изо-бутириламидогруппу), бензамидогруппу, карбамоиламиногруппу, N-(C₁-C₄)алкилкарбамоиламиногруппу (в частности, N-метилкарбамоиламиногруппу, N-этилкарбамоиламиногруппу, N-пропилкарбамоиламиногруппу, N-изо-пропилкарбамоиламиногруппу и N-бутилкарбамоиламиногруппу), N,N-ди-(C₁-C₄)aлкилкapбaмoилaминoгруппу (в частности, N,N-диметилкарбамоиламиногруппу, N,N-диэтилкарбамоиламиногруппу, N,N-дипропилкарбамоиламиногруппу и N, N-дибутилкарбамоиламиногруппу), (C₁-C₃)алкилендиоксигруппу (в частности, метилендиоксигруппу и этилендиоксигруппу), -B(OH)₂, гидроксильную группу, эпокси (-O-) группу, нитрогруппу, цианогруппу, меркаптогруппу, сульфогруппу, сульфиногруппу, фосфоногруппу, дигидроксиборильную группу, сульфамоильную группу, (C₁-C₆)алкилсульфамоильную группу (в частности, N-метилсульфамоильную группу, N-этилсульфамоильную группу, N-пропилсульфамоильную группу, N-изо-пропилсульфамоильную группу и N-бутилсульфамоильную группу), ди-(C₁-C₆)алкилсульфамоильную группу (в частности, N,N-диметилсульфамоильную группу, N,N-диэтилcульфамоильную группу, N,N-дипропилсульфамоильную группу и N, N-дибутилсульфамоильную группу), (C₁-C₆)алкилтиогруппу (в частности, метилтиогруппу, этилтиогруппу, пропилтиогруппу, изо-пропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, втор-бутилтиогруппу и трет-бутилтиогруппу), фенилтиогруппу, (C₁-C₆)алкилсульфинильную группу (в частности, метилсульфинильную группу, этилсульфинильную группу, пропилсульфинильную группу и бутилсульфинильную группу), фенилсульфинильную группу, (C₁-C₆)алкилсульфонильную группу (в частности, метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу и бутилсульфонильную группу), фенилсульфонильную группу. Количество заместителей варьирует от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3.

Примеры групп, присоединенных через атом кислорода и обозначенных R¹, R² и R⁷, включают гидроксильную группу и такие группы, каждая из которых необязательно содержит заместители, как алкоксигруппа, циклоалкоксигруппа, арилоксигруппа, аралкилоксигруппа и гетероциклические гидроксильные группы. Алкильная, циклоалкильная, арильная, аралкильная и гетероциклические группы в указанных алкоксигруппе, циклоалкоксигруппе, арилоксигруппе, аралкилоксигруппе и гетероциклических гидроксильных группах имеют те же значения, что и указанные ранее.

Заместители, которые может иметь указанный атом кислорода, имеют те же самые значения, что и указанные выше группы, присоединенные через атом азота.

Примеры групп, присоединенных через атом серы и обозначенных R¹, R², R⁷ и R¹², включают меркаптогруппу, алкилтиогруппу, циклоалкилтиогруппу, арилтиогруппу, аралкилтиогруппу и гетероциклические тиогруппы. Алкильная, циклоалкильная, арильная, аралкильная и гетероциклические группы в указанных алкилтиогруппе, циклоалкилтиогруппе, арилтиогруппе, аралкилтиогруппе и гетероциклических тиогруппах имеют те же значения, что и указанные ранее.

Заместители, которые может иметь указанный атом серы, имеют те же самые значения, что и указанные выше группы, присоединенные через атом азота.

Примеры гомоциклических групп в необязательно замещенных гомоциклических группах, обозначенных R³, включают 3-7-членные циклические углеводородные группы, состоящие только из атомов углерода, например, (C₃-C₇)циклоалкан (в частности, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогептан) и (C₃-C₇)циклоалкен (в частности, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен и циклогептен).

Примеры заместителей, которые могут иметь указанные гомоциклические группы, включают (C₁-C₁₅)алкил (в частности, метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил и пентадецил), (C₃- C₁₀)циклоалкил (в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил), (C₂-C₁₀)алкенил (в частности, винил, аллил, 2-метилаллил, 2-бутенил, 3-бутенил и 3-октенил), (C₂-C₁₀)алкинил (в частности, этинил, 2-пропинил и 3-гексинил), (C₃-C₁₀)циклоалкенил (в частности, циклопропенил, циклопентенил и циклогексенил), (C₆- C₁₀)арил (в частности, фенил и нафтил), (C₇-C₁₉)аралкил (в частности, бензил, фенилэтил и тритил), нитрогруппу, гидроксильную группу, меркаптогруппу, оксогруппу, тиоксогруппу, цианогруппу, карбамоильную группу, карбоксильную группу, (C₁-C₅)алкоксикарбонильную группу (в частности, метоксикарбонильную группу и этоксикарбонильную группу), сульфогруппу, атом галогена (в частности, фтора, хлора, брома и йода), (C₁-C₆)алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изо-пропоксигруппу, бутоксигруппу, изо-бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу), (C₆-C₁₀)арилоксигруппу (в частности, феноксигруппу), (C₁-C₆)алкилтиогруппу (в частности, метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изо-пропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу и трет-бутилтиогруппу), (C₆-C₁₀)арилтиогруппу (в частности, фенилтиогруппу), (C₁-C₆)алкилсульфинильную группу (в частности, метилсульфинильную группу и этилсульфинильную группу), (C₆-C₁₀) арилсульфинильную группу (в частности, фенилсульфинильную группу), (C₁-C₆)алкилсульфонильную группу (в частности, метилсульфонильную группу и этилсульфонильную группу), (C₆-C₁₀) арилсульфонильную группу (в частности, фенилсульфонильную группу), аминогруппу, (C₁-C₆)ациламиногруппу (в частности, ацетиламиногруппу и пропиламиногруппу), моно- или ди-(C₁-C₄)алкиламиногруппу (в частности, метиламиногруппу, этиламиногруппу, н-пропиламиногруппу, изо-пропиламиногруппу, н-бутиламиногруппу, диметилам