Промежуточное производное цефалоспорина и способ получения цефалоспорина

Промежуточное производное цефалоспорина и способ получения цефалоспорина

Реферат

 

Изобретение относится к промежуточному соединению цефалоспоринов формулы IA, приведенной в описании, в которой либо ) R^a обозначает водород или силильную группу; R^b обозначает группу формулы -OR^e, в которой R^e обозначает водород или низший алкил, a R^c и R^d совместно обозначают связь; либо ) R^d и R^a обозначают водород или силильную группу, а R^d и R^c совместно обозначают иминогруппу формулы =N-Y, в которой Y обозначает фенил, либо Y) R^d обозначает водород или силильную группу; R^a обозначает водород, если R^d обозначает водород, либо R^a обозначает водород или силильную группу, если R^d обозначает силильную группу, а R^b и R^c совместно обозначают оксогруппу, а силильная группа обозначает три(низш)алкилсилильную группу в свободной форме или в форме соли. Способ получения цефалоспорина формулы VI, приведенной в описании, осуществляют путем взаимодействия соединения IA с соединением XI или XII и получают соединение XIII, которое десилилируют. Технический результат - получение нового соединения формулы IA. 2 с. и 6 з.п. ф-лы.

Объектом данного изобретения являются новые промежуточные соединения при получении цефалоспорина. В частности, объектом изобретения является производное цефалоспорина формулы в которой либо ) R^a обозначает водород или силильную группу; R^b обозначает группу формулы -OR^e, в которой R^e обозначает водород или низший алкил; a R^c и R^d совместно обозначают связь; или ) R^a и R^d обозначают водород или силильную группу; R^b и R^c совместно обозначают иминогруппу формулы = N-Y, где Y обозначает арил, в частности фенил; или ) R^d обозначает водород или силильную группу; R^a обозначает водород, если R^d обозначает водород; либо R^a обозначает водород или силильную группу, если R^d обозначает силильную группу; a R^b и R^c совместно обозначают оксогруппу; а силильная группа обозначает три(низш.)алкилсилильную группу; в свободной форме или в форме соли.

Кроме того, Y может обозначать алкил или гетероциклил.

В одном частном аспекте объектом изобретения является соединение формулы в которой X^- обозначает анион неорганической или органической кислоты, a R₁ обозначает водород или (низш.)алкильную группу, предпочтительно водород.

Предпочтительным соединением формулы I является соединение, выбранное из группы, состоящей из гидрохлорида 6-амино-5a, 6-дигидро-3-гидрокси-3Н, 7H-ацето [2,1- b]фуро[3,4-d] [1,3]тиазин-1,7(4H)-диона, толуолсульфоната 6- амино-5a,6-дигидро-3-гидрокси-3Н,7H-ацето [2,1-b]фуро[3,4-d][1,3]тиазин-1,7(4H)-диона, гидрохлорида 6-амино-5a, 6-дигидро-3-метокси-3Н, 7H-ацето [2,1-b] фуро[3,4-d] [1,3]тиазин-1,7(4H)-диона и толуолсульфоната 6-амино-5а, 6-дигидро-3-метокси-3Н,7H- ацето[2,1-b]фуpo[3,4-d] [1,3]тиазин-1,7(4H)-диона.

В другом частном аспекте объектом изобретения является соединение формулы в которой R^a и R^d обозначают водород или силильную группу.

В следующем частном аспекте объектом изобретения является соединение формулы в которой Y, R^a и R^d имеют значения, определенные для формулы Ia, в свободной форме или в форме соли.

Предпочтительное соединение формулы II представляет собой 7-амино-3-(N-фенилимино)метил-3-цефем-4-карбоновую кислоту.

Алкил, арил или гетероциклил в значении Y включают незамещенный алкил, арил или гетероциклил; либо замещенные амино-, диалкиламино-, гидрокси-, алкоксигруппой, алкилом, арилом, нитрогруппой, галогеном, карбалкокси- или уреидогруппой алкил, арил или гетероциклил. Y обозначает предпочтительно трет.-бутил, фенил, нафтил или пиримидинил.

Если не указано иное, то алкил включает алкильную группу, имеющую от 1 до 22, например от 1 до 12, в частности от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно низший алкил, такой как (C_1-4)алкил. Алкильная группа может быть незамещенной или может быть замещена группами, инертными при соответствующих реакционных условиях. Силильная группа предпочтительно является силильной защитной группой и включает обычную силильную защитную группу, такую как триалкилсилильная группа, например триметилсилильную группу. Арильная группа включает арил, имеющий от 6 до 18 атомов углерода, предпочтительно фенил, нафтил. Арильная группа может быть незамещенной или может быть замещена группами, инертными при соответствующих реакционных условиях. Гетероциклил включает гетероциклические группы, указанные ниже для значений R₅ и R₆. Гетероциклическая группа может быть незамещенной или может быть замещена группами, инертными при соответствующих реакционных условиях.

Соединение формулы Ia, в которой R^a и R^d обозначают водород, является таутомерной альдегидной формой соединения формулы I в свободной основной форме, где R₁ обозначает водород; соединение формулы II может быть использовано в качестве промежуточного соединения при получении соединения формулы I.

Соединение формулы IA, в частности соединение формулы I, la или II, является удобным промежуточным соединением при получении высокоактивных антибиотиков. Оно может быть использовано для получения целого ряда цефалоспоринов, замещенных по атому азота в положении 7 и в положении 3 структуры цефалоспорина различными группами, которые являются группами, влияющими на активность соответствующего цефалоспорина. Соединение формулы I является само по себе или в равновесии со своей таутомерной альдегидной формой формулы Ia, в которой R^a и R^d обозначают силильную группу, приемлемым в качестве исходного материала, например для реакции Виттига, для реакций декарбоксилирования, для получения большинства различных альдегидных производных. В то же время можно получать его необходимые производные по положению 7, например посредством ацилирования.

Примерами высокоактивных антибиотиков, которые могут быть получены из соединений по изобретению традиционным способом, являются цефтибутен как пример декарбонилированного продукта; цефиксим, цефдинир, Е-1077 или соединения, описанные в ЕР 620225, например соединения от А до P ЕР 620225, в качестве примеров продуктов реакции Виттига; соединения, имеющие структуру формулы А, описанные в ЕР 392796, в виде тиоацеталя (тиоацетальная структура формулы А может быть получена, например, способом согласно J.Antibiotics 44(4), 415-21, 1991).

Из литературы известны способы получения 3-формил- цефалоспорина или соединения формулы I, которые ацилированы по атому азота в положении 7. В качестве исходных веществ в них берут исключительно 7-ациламино-3-гидроксиметил-3-цефем-4-карбоновые кислоты (эфиры), 7-бензилиден-3-гидроксиметил-3-цефем-4-карбоновые кислоты (эфиры), эфиры 7-ациламино-3-галогенметил-3-цефем-4-карбоновых кислот либо лактоны 7-ациламино-3-цефалоспорина.

Например, 3-формилцефалоспорин, который ацетилирован по атому азота в положении 7, получают путем окисления соответствующего бензгидрилового эфира 7-фенил-ацетамидо-3-гидроксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, а затем путем расщепления трифторуксусной кислотой в присутствии метилового эфира орто-муравьиной кислоты получают аналоги формулы I (R₁=H или метил), которые ацетилированы по атому азота в положении 7 посредством фенилацетильной группы (H.Peter and H.Bickel, Helvetica Chimica Acta, vol. 57, N 219, p.p. 2044 f.f, 1974). Помимо применения сложной технологии защитных групп, способ имеет также еще частный недостаток, заключающийся в том, что окисление спирта до альдегида сопровождается нежелательной -2 изомеризацией и лактонизацией. Кроме того, применяемые окисляющие агенты, такие как оксид хрома (VI), и расщепляющие реагенты, такие как трифторуксусная кислота, не могут применяться в промышленных масштабах по экологическим соображениям.

Известен способ получения п-метоксибензилового эфира 7-фенила-цетиламино-3-формил-3-цефем-4- карбоновой кислоты, в котором в качестве исходного вещества используют соответствующее 3-йодметиловое соединение (H.Tanaka et al. , Synlett, p. 660, 1990). Применяемым в нем окисляющим агентом является O₂ с хлоридом родия и алюминия в качестве катализатора. Продукт окисления должен быть очищен посредством хроматографии, максимальный выход достигает 66%.

Известно окисление 7-ациламино-3-гидроксиметил-3-цефем-4-карбоксилата с помощью смеси хромовая кислота/серная кислота с получением в результате соответствующего лактона (DE 2360620). Особо рассмотрены проблемы стабильности соответствующего таутомерного альдегида по сравнению с лактонной формой формулы I. Применение соединений хрома исключается в промышленных масштабах по экологическим соображениям.

Известен способ получения гидроксилактонов 7-ациламино-3-формил-3-цефем-4- карбоновой кислоты, исходя из соответствующих лактонов, посредством бромирования с последующей заменой галогена на гидроксил. Следует тщательно подбирать условия, исключающие бромирование тиазинового ядра (Chem. Pharm. Bull, vol. 28, p. 1339 f.f, 1980).

Согласно настоящему изобретению соединение формулы IА, в частности формулы I, la, Iб и II, может быть, как ни странно, получено без применения сложной технологии защитных групп и избегая описанных выше недостатков очень простым способом с получением высоких выходов.

В соответствии с этим в другом аспекте изобретения предложен способ получения соединения формулы IA, определенной выше, согласно которому а) для получения соединения формулы IA, группа ), расщепляют двойную связь в положении 3 кольцевой структуры соединения формулы в которой R₂ и R₃ одинаковы или различны и независимо друг от друга обозначают водород или органическую группу, а X^- имеет значение, определенное выше, в присутствии озона и, если это желательно, превращают полученное таким образом соединение формулы IA, группа ), где R^e обозначает алкил, в соответствующее свободное основание формулы в которой R^e обозначает алкил, и, если это желательно, превращают свободное основание формулы Iб в соль формулы IA, которая имеет солевой анион, отличный от аниона, применяемого в исходном соединении формулы III, либо б) для получения соединения формулы IA, группа ), обрабатывают соединение формулы в которой R обозначает силильную группу, Z обозначает P⁺ (R₄)₃I или H(O)-(OR₄)₂, a R₄ обозначает низший алкил или арил, по меньшей мере одним сильным органическим основанием в сочетании с силилирующим агентом и подвергают взаимодействию с нитрозосоединением формулы Y -N = O, (I) в которой Y определен в формуле IA, и, если желательно, превращают полученную таким образом свободную форму соединения формулы IA в солевую форму, либо в) для получения соединения формулы IA, группа ), которое является соединением формулы в которой X^- определен выше, обрабатывают соединение формулы в которой R^a и R^d обозначают силильную группу или ее деацетилированную форму формулы в которой Y определен выше, по меньшей мере одной сильной водной неорганической кислотой или по меньшей мере одной сильной органической кислотой, либо г) для получения соединения формулы IA, группа ), ) обрабатывают соединение формулы основанием, получая в результате соединение формулы в которой R^a и R^d обозначают водород, и, если желательно, подвергают соединение формулы Ia, в которой R^a и R^d обозначает водород, взаимодействию с силилирующим агентом, получая в результате соединение формулы Ia, в которой R^a и R^d обозначают силильную группу, либо ) подвергают соединение формулы Iв взаимодействию с силилирующим агентом, получая в результате соединение формулы Ia, в которой R^a и R^d обозначают силильную группу, и, если желательно, превращают соединение, полученное согласно а) - г) в свободной форме, в его солевую форму или наоборот.

Способ а) реализуется по следующей схеме: Соединение формулы III Способ а) является реакцией озонолиза. Он может быть реализован в растворителе или смеси растворителей, которая содержит спирт, либо не содержит его, в присутствии или отсутствие воды. Растворители, которые могут быть использованы, включают спирты, такие как (C_1-4) спирты с прямой или разветвленной цепью; либо органические растворители, инертные при реакционных условиях, такие как галогенизированные углеводороды, например дихлорметан; либо эфиры, например эфиры уксусной кислоты; в сочетании с (C_1-4) спиртом; в присутствии или отсутствие воды. Например, соединение формулы III (которое может быть получено, например, согласно ЕР 503453), в которой предпочтительно R₂ или R₃ обозначает водород, а соответствующий R₃ или R₂ обозначает предпочтительно водород, алкил, циклоалкил, арил или группу формулы -CH₂-А, в которой А обозначает предпочтительно водород, гидрокси, алкокси, ацилокси, галоген, а X^- определено выше, либо свободное основание соединения формулы III, обработанное в спирте или в смеси спиртосодержащих растворителей неорганической или органической кислотой, суспендируют или растворяют в спирте или в смеси растворителей, содержащей спирт и растворитель, который стабилен в присутствии озона, и проводят озонолиз общепринятым способом. Если это желательно, в ходе озонолиза или после него к реакционной смеси может быть добавлен восстановитель, такой как сульфид или фосфин. Соединение формулы IA, группа ), в которой R^a=H (= соединение формулы I, в которой R₁ определено выше), может быть выделено, например, посредством осаждения с антирастворителем, если желательно, после (частичного) удаления растворителя (смеси). Если озонолиз проводят в среде, не содержащей спирт, то может быть получено соединение формулы I, в которой R₁ обозначает водород. Если озонолиз проводят в среде, содержащей спирт, то может быть получено соединение формулы I, в которой R₁ обозначает водород, либо соединение формулы I, в которой R₁ обозначает алкил. Озонолиз в спирте в качестве растворителя и обработка при низких температурах могут привести к получению соединения формулы I, в которой R₁ обозначает водород. Если реакционную смесь оставляют при повышенных температурах, например при комнатной температуре, в частности, в присутствии избытка кислоты HX, где X обозначает анион неорганической или органической кислоты, то может быть получено соединение формулы I, в которой R₁ обозначает алкил. Если в содержащем спирт растворителе дополнительно присутствует вода или воду добавляют без избытка кислоты HX, то может быть выделено соединение формулы I, в которой R₁ обозначает водород. Соединение формулы I, в которой R₁ обозначает водород, может быть превращено в соединение формулы I, в которой R₁ обозначает алкил, посредством добавления небольшого количества воды либо пролонгированного выдерживания в спиртосодержащей среде. Превращение соединения формулы I, в которой R₁ обозначает алкил, в соединение формулы I, в которой R₁ обозначает водород, и наоборот может быть осуществлено в несколько стадий, как описано ниже.

Выделенное соединение формулы I, в которой R₁ обозначает алкил, легко может быть превращено в соединение формулы I, в которой R₁ обозначает водород, следующим образом: соединение формулы I, в которой R₁ обозначает алкил, растворяют или суспендируют в воде или органическом растворителе с добавлением небольшого количества воды. Дополнительно может быть добавлена кислота, при этом образуются соединение формулы I, в которой R₁ обозначает водород, и соответствующий спирт. Продукт может быть осажден либо выделение может быть проведено общепринятым способом, например путем добавления антирастворителя, возможно после удаления растворителя и воды. К числу приемлемых растворителей относятся вода в сочетании с по меньшей мере одним спиртом, нитрилами, например ацетонитрилом, или кетонами, например ацетоном. Антирастворители включают в себя растворители для достижения полноты осаждения или увеличения выходов, такие как органические растворители, которые не содержат воду, например углеводороды, кетоны, нитрилы, сложные или простые эфиры.

С другой стороны, соединение формулы I, в которой R₁ обозначает водород, может быть растворено или суспендировано в спирте или смеси растворителей, содержащей спирт, возможно с добавлением дополнительного количества кислоты, а продукт формулы I, в которой R₁ обозначает алкил, может быть выделен либо посредством простой фильтрации, либо может быть осажден посредством добавления антирастворителя, возможно после концентрирования. Приемлемые растворители включают, например, соответствующие спирты; нитрилы, такие как ацетонитрил; эфиры, такие как этилацетат; кетоны, такие как ацетон в присутствии соответствующего спирта; в частности, спирты. Антирастворителями являются, например, эфиры или углеводороды. Для полноты осаждения реакционная смесь может быть разбавлена углеводородами, кетонами, нитрилами, сложными или простыми эфирами. К числу приемлемых кислот относятся, например, (сильные) неорганические кислоты, такие как галоидводородные кислоты, азотная кислота или перхлорная кислота, и (сильные) органические кислоты, включая, например, органические сульфокислоты, такие как бензолсульфокислота или толуолсульфокислота.

Как это ни удивительно, но в ходе реакции озонолиза не образуются изомерные сульфоксиды, и аналогичным образом выделенные соединения формулы I свободны от нежелательных -2- соединений. Кроме того, не происходит полимеризация соединения формулы I, которое может рассматриваться как аминоальдегидное производное.

В результате получения согласно изобретению соединения формулы IA в его лактольном кольце образуется новый асимметричный центр. В зависимости от реакционных условий могут быть получены смеси обоих диастереоизомеров, либо один или другой из диастереоизомеров. Отдельная диастереоизомерная форма может быть обнаружена, например, посредством ¹H-ЯМР. Предметом изобретения являются оба диастереоизомера, также как и их смеси, включая рацемические смеси. Если это желательно, то может быть проведено разделение диастереоизомеров общепринятыми способами, например, посредством хроматографии.

Соединение формулы I, в которой R₁ обозначает алкил, посредством применения основания может быть превращено в соединение формулы Iб, в которой R^e обозначает алкил, а затем снова превращено в соединение формулы I, в которой X^- отличен от исходного X^- соединения формулы III, путем применения кислоты HX, в которой X обозначает желаемый анион неорганической или органической кислоты. Приемлемые основания включают органические амины, такие как ариламины, например, пиридин, или алифатические амины, например, триэтиламин. Растворители, пригодные для получения соединения формулы Iб, включают соответствующие спирты, возможно в сочетании со сложным эфиром, кетоном, простым эфиром или нитрилом.

Способ б) описывает реакцию соединения формулы IV, в которой R обозначает силильную группу (соединение может быть получено известным способом, описанным в ЕР 503 453), с нитрозосоединением формулы V с образованием соединения формулы IA, группа ) (= соединение формулы II) в форме свободного основания. Реакция может быть проведена в присутствии по меньшей мере одного сильного органического основания в сочетании с силилирующим агентом и растворителем. Сильное органическое основание включает, например, гуанидин или амидин, такой как 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундецен-7-ен (=ДБУ) или 1,5-диазабицикло[4.3.0] -нон-5-ен (= ДБН); щелочную соль азотсодержащего соединения, такую как литиевая или натриевая соль гексаметилдисилазана или иминофосфорана; литиевую соль карбоновой кислоты, такую как ацетат лития; либо эпоксид, такой как пропиленоксид или бутиленоксид; предпочтительно пропиленоксид или бутиленоксид. Примеры силилирующего агента включают бистриметилсилилацетамид, бистриметилсилилмочевину. Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном в данных реакционных условиях. Пригодные растворители включают галоидуглеводороды, такие как метиленхлорид; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид; эфиры, такие как тетрагидрофуран. В том случае, если применяют эпоксид, он может реагировать как основание.

На моль исходного соединения формулы IV можно использовать приблизительно от 1 до 1,5 молей, предпочтительно около 1,2 моль органического основания и приблизительно от 0,5 до 2 моль, предпочтительно около 1,5 моль силилирующего агента.

Химическая природа нитрозосоединения не играет решающей роли.

Пригодное нитрозосоединение может включать алифатическое, ароматическое или гетероциклическое нитрозосоединение, предпочтительно ароматическое нитрозосоединение, более предпочтительно - нитрозобензольное соединение, такое как п-нитрозобензол. Нитрозосоединение может быть незамещенным либо замещенным по какому-либо положению, например, галогеном, нитрогруппой, алкилом, алкоксигруппой, содержащим азот заместителем или функциональной группой, такой как карбалкокси или карбоксамидогруппа. Могут быть использованы эквивалентные количества исходного соединения формулы IV и нитрозосоединения формулы V. Может быть полезным избыток одного или другого компонента. Процесс может быть проведен в пределах широкого температурного интервала, например, при температуре между +5 и -20^oC.

Силильные группы R^a и R^d в полученном таким образом соединении формулы IA, группа ), могут быть удалены посредством простого гидролиза или алкоголиза, например, путем добавления спирта, в частности, (C_1-4)спирта, к реакционной смеси после окончания реакции между соединением формулы IV и формулы V. В результате в осадок может выпадать десилилированное имино соединение формулы IIа.

Соединение формулы IА, полученное в свободной форме, может быть превращено в соединение формулы IА в солевой форме и наоборот общепринятым способом.

Способ в) представляет собой реакцию гидролиза и приводит к образованию соединения формулы IА, группа ), в которой R^a обозначает водород, в форме соли, например, соединения формулы Iв. Гидролиз проводят путем обработки соединения формулы II или формулы II по меньшей мере одной сильной неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, либо по меньшей мере одной сильной органической кислотой, такой как сульфоновая кислота, например, п-толуолсульфоновая кислота или метансульфоновая кислота, в водном растворителе или смеси растворителей. Растворители для проведения реакций гидролиза известны. Способ можно проводить либо после выделения соединения формулы II, соответственно IIа, либо непосредственно в реакционной смеси, в которой получали соединение формулы II. Соединение формулы Iв может быть отделено от амина, который образуется в процессе реакции, например, путем экстракции водной реакционной смеси не смешивающимся с водой растворителем либо путем осаждения соединения формулы Iв, например, посредством использования антирастворителя, который смешивается с водой, такого как ацетон, ацетонитрил или изопропанол, если желательно, после концентрирования путем удаления по меньшей мере части растворителя. Выделение соединения формулы Iв может осуществляться, например, посредством лиофилизации.

Превращение соединения формулы IV в соединение формулы Iв через промежуточное соединение формулы II является новым и неожиданным. Возможно получать соединение формулы I способом согласно изобретению несмотря на общую тенденцию открытия кольца -лактамной системы в водородосодержащих условиях (Y. Fujisawa, T.Kanzaki, J.Antibiotics 28, 376-377; J.E.Baldwin, R.M.Adlington, N. P. Crouch and I.A.C.Pereira, Tetrahedron, vol. 49, N.22, p. 4915, 1993; J. E.Baldwin, K.C.Goh and C.J.Schofield, J.Antibiotics, vol. 45, N.8, pp. 1378-1380, 1992) и при очень сильной тенденции аминоальдегидов к полимеризации вследствие реакций конденсации (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 7/1, p. 156, 403; Beilstein H14, pp. 23, 28, 30; E II p.22; US 3997528).

Способ г) направлен на получение альдегида формулы IА, группа ), и включает процесс, который влияет на таутомерное равновесие между соединением формулы IА, группа ) (формула Iв) и соединения формулы IА, группа ) (формула Iа). Соединение формулы Iв, например, полученное согласно способу а) или способу в), может быть использовано для получения соединения формулы Iа. Может быть использовано выделенное соединение формулы Iв либо соединение формулы Iв, образованное in situ в процессе его получения. Реакция может быть осуществлена путем добавления основания к реакционной смеси, предпочтительно в присутствии растворителя или смеси растворителей, которая инертна в данных реакционных условиях. Приемлемые инертные растворители включают, например, спирты, такие как метанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, кетоны, такие как ацетон, эфиры или галоидные растворители, воду или смесь растворителей, упоминавшихся выше. Пригодные основания включают алифатические или ароматические амины, кислоты присоединения которых растворимы в применяемом растворителе, например, триэтиламин или пиридин. Если в качестве растворителя используют воду либо вода присутствует в реакционной смеси, то можно использовать неорганическое основание, такое как карбонат или гидрокарбонат, или соль слабой органической кислоты, такую как ацетат натрия. Основание может быть использовано в примерно эквивалентном количестве или в избытке, предпочтительно в примерно эквивалентном количестве по отношению к соединению формулы Iв, используемому в качестве исходного материала. В ходе реакции может быть выделен аминоальдегид карбоновой кислоты формулы Iа, в которой R^a и R^d обозначают водород, например, посредством фильтрации, если он нерастворим в реакционной среде.

Соединение формулы Iа, в которой R^a и R^d обозначают силильную группу, может быть получено из соединения формулы Iа, в которой R^a и R^d обозначают водород, или из соединения формулы Iв путем обработки силилирующим агентом.

К числу силилирующих агентов относятся, например, N,O-бистриалкилсилилацетамиды, такие как N,O- бистриметилсилилацетамид, N,O-бистриметилсилилформамид, N,О-бистриметилсилилтрифторацетамид и силилированные мочевины, такие как бистриметилсилилмочевина. Пригодные растворители включают растворители, инертные по отношению к силилирующим агентам, например, галоидуглеводороды; нитрилы, такие как ацетонитрил; сложные эфиры, например, этиловый эфир уксусной кислоты; простые эфиры, например, трет.-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран; эпоксиды, такие как пропиленоксид, бутиленоксид. Количество силилирующего агента может быть предпочтительно достаточным для приблизительно количественного силилирования карбоновой кислоты в положении 4, также как и аминогруппы в положении 7. Было установлено, что таким образом можно избежать самоконденсации свободной аминогруппы с альдегидной функцией. В частности, например, на моль исходного материала, подлежащего силилированию, может быть израсходовано от двух до трех молей силилирующего агента.

Соединение формулы Iа, в которой R^a и R^d обозначают водород, как ни странно, достаточно стабильно при выделении из водного раствора; если это желательно, оно может быть превращено в бис(силил)соединение формулы Iа, в которой R^a и R^d обозначают силильную группу, путем добавления силилирующего агента. Соединение формулы I, в которой R₁ обозначает силильную группу, является стабильным и может быть далее подвергнуто реакции в растворе, если это желательно. Соединения формулы I и формулы Iа таким образом показаны для применения при получении антибиотиков, например, путем ацилирования по аминогруппе в положении 7 или путем реакции альдегидной группы в положении 3 с реагентом, взаимодействующим с альдегидом (далее альдегидный реагент). Эти реакции могут проводиться общепринятым способом.

Приемлемые ацилирующие агенты включают, например, активированные карбоновые кислоты, такие как хлорангидриды кислот, смешанные ангидриды или активированные эфиры. Ацилирование можно проводить общепринятым способом. Выделение N-ацилированного соединения может быть осуществлено традиционным способом, например, путем десилилирования с помощью протонного растворителя, например, спирта или воды. Ацилированное соединение может выпадать в осадок непосредственно, либо может быть осаждено с помощью антирастворителя или в форме соли карбоновой кислоты. Оно также может быть выделено в форме соответствующего эфира карбоновой кислоты, например, в виде дифенилметилового эфира, путем взаимодействия десилилированного продукта с дифенилдиазометаном.

Альдегидная группа соединения формулы Iа, в которой R^a и R^d определены выше, а также латентная альдегидная группа его таутомерной формы формулы I, в которой R₁ обозначает водород, может быть подвергнута взаимодействию с альдегидными реагентами. Выбор между различными выделенными продуктами, в частности, например, соединением формулы Iа, в которой R^a и R^d обозначают водород; или соединением, которое находится в таутомерном равновесии с соединением формулы Iа, в частности, соединением формулы I, в которой R₁ обозначает водород; или соединением формулы Iа, в которой R^a и R^d обозначают силильную группу; зависит от типа реакции и реакционных условий, используемых в каждом конкретном случае.

Если применяют обычный азотсодержащий альдегидный реагент, такой как амин, гидроксиламин, гидразин, гуанидин или семикарбазид, то могут быть применены все выделенные продукты формулы Iа, в которой R^a и R^d определены выше; или формулы I, в которой R₁ обозначает водород.

Если применяют соединение формулы Iа, в которой R^a и R^d обозначают силильную группу, то обе группы, например, аминогруппа в положении 7, а также карбоксильная группа в положении 4 кольцевой системы должны быть силилированы почти количественно, поскольку было обнаружено, что моносилилирование по карбоксильной кислотной группе может привести к полимеризации и распаду.

Если альдегидный реагент содержит группы, которые могут быть силилированы, то альдегидный реагент удобно использовать в виде его силилированного аналога. Реакцию с соответствующим альдегидным реагентом проводят, например, в растворителях, приводимых выше для силилирования. Если это желательно, то растворимость альдегидного реагента может быть увеличена путем добавления биполярного апротонного растворителя, такого как ДМФ или сульфолан. Температура реакции не является существенной. Реакцию можно проводить, например, при комнатной температуре или при охлаждении. Выделение продукта реакции может быть проведено традиционным способом, например, либо посредством десилилирования протонным растворителем, таким как спирт или вода, либо путем экстракции и последующего выделения из воды или органического растворителя (смеси). Продукт может выпадать в осадок.

Если желательно воздействовать на альдегидную группу соединения формулы I, в которой R₁ обозначает водород, то на нее можно воздействовать в пригодном растворителе непосредственно желаемым альдегидным реагентом.

Если, например, применяют азотсодержащий альдегидный реагент, как определено выше, то он может быть применен в виде свободного соединения или в виде его соли. Приемлемые растворители включают, например, воду, полярные органические растворители, такие как органические амиды, кетоны, сложные эфиры, галоидуглеводороды, спирты, органические кислоты, такие как уксусная кислота. Спирты, в частности, могут быть использованы в смеси с водой. Продукты реакции могут выпадать в осадок или могут быть выделены традиционным способом, например, путем добавления антирастворителя или путем экстракции из органического растворителя или смеси растворителей.

Если желательно воздействовать на альдегидную группу соединения формулы Iа, в которой R^a и R^d обозначают водород, то к реакционной смеси для увеличения растворимости соединения формулы Iа и усиления его реакционной способности может быть добавлена кислота. Реакция может быть проведена в таутомерном равновесии с соединением формулы I, в которой R₁ обозначает водород, как описано выше.

Учитывая известную нестабильность цефалоспоринов, имеющих альдегидную группу в положении 3, способность соединений формулы Iа к существованию является неожиданной и совершенно удивительной.

Известны некоторые 7-ацильные производные формулы Iа, существующие в форме их изомерных гидроксилактонов формулы.

в которой A_c обозначает ацильную группу.

Попытки превратить эти гидроксилактоны в соль изомера 7-ациламино-3-формил-4-карбоновой кислоты формулы в которой A_c определено выше, a W обозначает катион, могут привести к распаду в результате кольцевого раскрытия лабильного - лактамного кольца, особенно в присутствии воды.

Удивительным является существование соединения формулы Iа в силу очень сильной тенденции аминоальдегидов к полимеризации путем самоконденсации (см. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie 7/1, p.p. 156, 403; Beilstein H 14, p.p. 23, 28, 30; E II, p.22).

Соединение как представитель обширного класса, определяемого его формулой II, упомянуто в US 3997528. Однако не описано его выделение или характеристика. В этом отношении дискуссионным является существование этого соединения в условиях, описанных для его получения. Кроме того, все предшествующие попытки выделить соединение формулы имеющего свободный альдегид в положении 3 кольцевой системы, которое соответствует цефалоспорину С и которое является предусмотренным продуктом биотрансформации ЦефС, потерпели неудачу (см., например, Y.Fujisawa and T. Kanzaki, J. Antibiotics 28, p.p. 376-377; J.E.Baldwin, R.M.Adlington, N.P. Crouch and I.A.C.Pereira, Tetrahedron, vol. 49, No.22, p. 4915; J.E.Baldwin, K. C.Goh and C.J.Schofield, J.Antibiotics, vol. 45, p.p. 1378-1380). Во всех случаях вместо ожидавшейся структуры выделяли открытую кольцевую структуру формулы Как уже упоминалось, соединение формулы I или формулы Iа может быть использовано в качестве исходного материала или промежуточного соединения при получении цефалоспорина. Следующий частный аспект изобретения связан с использованием соединения формулы IА для получения цефалоспорина.

В другом более частном аспекте изобретения описывают применение соединения формулы I, где R₁ обозначает водород; либо его свободной формы вышеприведенной формулы Iб, где R^e обозначает водород; либо соединения формулы Iа в реакции взаимодействия свободной или латентной альдегидной группы в положении 3 кольцевой системы с азотсодержащим альдегидным реагентом для получения соответствующего продукта.

В следующем частном аспекте изобретения соединение формулы I или формулы Iа является пригодным для получения соединения формулы