Сульфонамиды, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения эндотелин-зависимых заболеваний, способ ингибирования связывания эндотелинового пептида с эндотелин a-(етa) или b-(етb) рецепторами, способ изменения вызываемой эндотелиновыми рецепторами активности.

Сульфонамиды, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения эндотелин-зависимых заболеваний, способ ингибирования связывания эндотелинового пептида с эндотелин a-(етa) или b-(етb) рецепторами, способ изменения вызываемой эндотелиновыми рецепторами активности.

Реферат

 

Описываются новые сульфонамиды общей формулы I, где значения Ar², R¹, R² указаны в п.1 формулы изобретения, которые могут быть использованы для ингибирования связывания эндотелинового пептида с эндотелиновым рецептором при контакте рецептора с сульфонамидом. Описываются также методы для лечения эндотелин-зависимых заболеваний, способ ингибирования связывания эндотелинового пептида с эндотелин _A -(ЕТ_A) или _B(ЕТ_B) рецепторами, а также способ изменения вызываемой эндотеминовыми рецепторами активности и фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I. 15 с. и 112 з.п.ф-лы, 13 табл.

Эта заявка является частично продолжением следующих заявок: Заявка США N 08/222,287, авторы Chan и др., дата подачи 5 апреля, 1994, "Тиофенил-, фурил- и пирролилсульфонамиды и их производные, влияющие на активность эндотелина", заявка США N 08/142,552, авторы Chan и др., дата подачи 21 октября 1993, "N-(4-Галоид-изоксазолил)-сульфонамиды и их производные, влияющие на активность эндотелина", заявка США N 08/142.159, авторы Chan и др., дата подачи 21 октября, 1993, " N-(5-Изоксазолил)-дифенилсульфонамиды, N-(3-изоксазолил) дифенилсульфонамиды и их производные, влияющие на активность эндотелина"; заявка США N 08/142.631, авторы Chan и др., дата подачи 21 октября, 1993, "N-(5-Изоксазолил)бензенсульфонамиды, N-(3-Изоксазолил)бензолсульфонамиды и производные, влияющие на активность эндотелина"; заявка США N 08/100,565, авторы Chan и др., дата подачи 30 июля, 1993, "N-(5-Изоксазолил)сульфонамиды и их производные, влияющие на активность эндотелина"; заявка США N 08/100.125, авторы Chan и др., дата подачи 30 июля, 1993, " N-(3-Изоксазолил)сульфонамиды и их производные, влияющие на активность эндотелина"; заявка США N 08/065.202, автор Chan, дата подачи 20 мая, 1993, " Сульфониламиды и их производные, влияющие на активность эндотелина".

Заявка США N 08/222,287 является частично продолжением заявок США NN 08/142,159, 08/142.559, 08/142,631, 08/100,565, 08/100,125 и 08/056,202. Заявки США NN 08/142.159, 08/142,559, 08/142,631 являются частично продолжениями заявок США NN 08/100,565, 08/100,125 и 08/065,202, а заявки США NN 08/100,565 и 08/100,125 являются частично продолжениями заявок США N 08/065,202.

Содержание каждой из заявок США NN 08/222,287, 08/142,159, 08/142,559, 08/142,631, 08/100,565, 08/100,125 и 08/065,202 включено в данную заявку полностью.

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ.

Представленное изобретение касается соединений, которые влияют на активность семейства пептидов эндотелина. В частности, предложены сульфонамиды и их производные, которые являются такими соединениями, которые модулируют активность по крайней мере членов семейства пептидов эндотелина. Отнесение этих соединений к лекарственным средствам и использование их в качестве агонистов и антагонистов эндотелина также предусматривается здесь. Упомянутые соединения могут также использоваться in vitro в методах для различения пептидов эндотелина, типов рецепторов эндотелина и аффинного выделения рецепторов эндотелина.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ.

Сосудистый эндотелий выделяет множество вазоактивных веществ, включая производимый эндотелием сокращающий сосуды пептид эндотелин (ET) (см., например, Vanhoutte и др. (1986) Annual. Rev. Physiol. 48: 307- 320; Furchgott и Zawadski (1980), Nature, 288: 373-376). Эндотелин, который первоначально определялся в культуральном супернатанте эндотелиальных клеток аорты свиньи (см. Yanagisawa и др. (1988) Nature 332:411-415), является мощным пептидным сосудосуживающим средством, состоящим из двадцати одной аминокислоты. Это одно из наиболее сильнодействующих из известных сосудосуживающих средств и выделяется многочисленными типами клеток, включая клетки эндотелия, трахеи, почки и мозга. Эндотелин синтезируется в виде предшественника препроэндотелина, состоящего из двухсоттрех аминокислот, который содержит сигнальную последовательность, которая отщепляется эндогенной протеазой с образованием тридцативосьми- (человек) или тридцатидевятичленного (свинья) пептида. Это промежуточное соединение, называемое большим эндотелином, превращается in vivo в зрелую биологически активную форму с помощью предполагаемого превращающего эндотелин фермента (ECE), который, по-видимому, является металлозависимой нейтральной протеазой (см. , например, Kashiwabara и др. (1989) FEBS Lettrs. 247: 337-340). Расщепление требуется для получения физиологического ответа (см., например, von Geldern и др. (1991) Peptide Res. 4: 32-35). В эндотелиальных клетках аорты свиньи интермедиат, состоящий из тридцати девяти аминокислот, большой эндотелин, гидролизуется по связи Trp²¹-Val²² с образованием эндотелина-1 и C-концевого фрагмента. Аналогичное расщепление имеет место в клетках человека в тридцативосьмичленном интермедиате. Были идентифицированы три различных изопептида: эндотелии-1, эндотелин-2 и эндотелии-3, которые проявляют сильную сосудосуживающую активность.

Семейство трех изопептидов эндотелии-1, эндотелин-2 и эндотелин-3 кодируются семейством трех генов (см., Inoue и др. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci, USA 86: 2863-2867; см. , также Saida и др., (1989) J. Biol. Chem. 264: 14613-14616). Нуклеотидные последовательности трех человеческих генов являются с большой степенью неизменными внутри области, кодирующей активный пептид, содержащий 21 аминокислоту, а C-концевые фрагменты пептидов являются идентичными. Эндотелин-2 является замещенным в положениях (Trp⁶, Leu⁷) эндотелином-1, а эндотелин-3 является замещенным в положениях (Trp², Phe⁴, Thr⁵, Tyr⁶, Lys⁷, Tyr¹⁴) эндотелином-1. Таким образом, эти пептиды являются очень консервативными на C-конце.

Выделение эндопептидов из культивированных эндотелиальных клеток модулируется различными химическими и физическими стимуляторами и, по-видимому, регулируется на уровне транскрипции и/или трансляции. Экспрессия гена, кодирующего эндотелин-1, усиливается с помощью химических стимуляторов, включая адреналин, тромбин и Ca²⁺-ионофор. Производство и выделение эндотелина из эндотелия стимулируются ангиотензином II, вазопрессином, эндотоксином, циклоспорином и другими факторами (см., Brooks и др. (1991) Eur. J. Pharm. 194: 115-117), и ингибируется окисью азота. По-видимому, эндотелиальные клетки выделяют короткоживущие произведенные эндотелием расслабляющие факторы (EDRF), включая окись азота или родственное вещество (Palmer и др. (1987) Nature 327: 524-526), при стимулировании вазоактивными реагентами, такими как ацетилхолин и брадикинин. Сужение сосудов, происходящее под действием эндотелина, также ослабляется натриуретическим пептидом предсердия (ANP).

Пептиды эндотелина проявляют многочисленные биологические активности in vitro и in vivo. Эндотелин вызывает сильное и продолжительное сужение сосудов in vivo у крыс и в препаратах изолированных гладких тканей сосудов; он также вызывает выделение эйкосаноидов и произведенного эндотелием расслабляющего фактора (EDRF) из перфузированных сосудистых препаратов. Внутривенное применение эндотелина-1 и добавление in vitro к сосудистым и другим гладким мускульным тканям вызывают продолжительные явления давления и сокращение, соответственно (см., например, Bolger и др. (1991) Can. J. Physiol. Pharmacol. 69: 406-413). В изолированных мышцах сосудов например, эндотелин-1 является (EC₅₀ = 410^-10 М) мощным, медленно, но постоянно действующим сокращающим агентом. In vivo одна доза повышает давление крови за время от двадцати до тридцати минут. На вызванное эндотелином сокращение сосудов не оказывают влияние антагонисты известных нейротрансмиттеров или гормональных факторов, но влияют антагонисты кальциевого канала. Однако, действие антагонистов кальциевого канала наиболее вероятно является результатом ингибирования притока кальция, так как, по-видимому, приток кальция необходим для длительного сократительного ответа на действие эндотелина.

Эндотелии также является посредником выделения ренина, стимулирует выделение ANP и оказывает положительное инотропное действие на предсердие морских свинок. В легком эндотелин-1 действует как мощный констриктор бронхов (Maggi и др. (1989) Eur.J. Pharmacol. 160: 179-182). Эндотелин увеличивает сопротивление сосудов почки, уменьшает почечное кровотечение и уменьшает скорость гломерулярной (клубеньковой) фильтрации. Он является сильным митогеном для клубеньковых месанджиальных клеток и вызывает фосфоинозидный каскад в таких клетках (Simonson и др., (1990) J. Clin. Invest. 85: 790-797).

В сосудистой системе и других тканях, включая кишечник, сердце, легкое, почки, селезенку, надпочечники и мозг, имеются области высокоспецифичного связывания эндотелина (константы диссоциации находятся в диапазоне 2-610^-10 М). Связывание не ингибируется катехоламинами, вазоактивными пептидами, нейротоксинами и антагонистами кальциевого канала. Эндотелин связывается и взаимодействует с областями рецепторов, которые отличаются от других автономных рецепторов и от зависящих от напряжения кальциевых каналов. Изучение конкурентного связывания показывает, что имеются многочисленные классы рецепторов с различным сродством к изопептидам эндотелина. Сарафотоксины, группа пептидных токсинов из яда змеи Atractaspis eingadensis, которые вызывают серьезный коронарный сосудистый спазм жертв укуса змеи, имеют структурную и функциональную гомологию по отношению к эндотелину-1 и конкурентно связываются с теми же самыми рецепторами сердечной мембраны (Kloog и др., (1989) Trends. Pharmacol. Sci. 10:212-214).

Были идентифицированы два разных рецептора эндотелина, обозначенные ET_A и ET_B, и имеется доказательство, что существуют другие подтипы (см., например, Emori и др. (1990) FEBS Lett. 263: 261-264; и Sokolovsky и др., (1992) J. Biol Chem. 267:20551-20554). Были выделены клоны ДНК, кодирующие рецепторы ET_A и ET_B (Arai и др., (1992) Nature 348: 730-732; Sakurai и др., (1990) Nature 348: 732-735). На основании аминокислотных последовательностей белков, кодируемых клонированной ДНК, очевидно, что каждый рецептор содержит семь мембранных перекрывающихся областей, и показывает структурное подобие со связывающими G-белок мембранными белками. Транспортная РНК, кодирующая оба рецептора, была обнаружена в ряде тканей, включая сердце, легкое, почку и мозг.

Распределение подтипов рецепторов является тканеспецифическим (Martin и др. , (1989) Biochem. Biophys. Res. Commun. 162:130-137) и афинное сродство каждого рецептора для пептидов-членов семейства эндотелина может отличаться. По-видимому, рецепторы ET_A избирательны для эндотелина-1 и преобладают в сосудистых тканях сердца. Рецепторы ET_B преобладают в тканях, отличных от сосудов сердца, включая центральную нервную систему и почку, и взаимодействуют с тремя изопептидами эндотелина (Sakurai и др., (1990) Nature 348: 732-734). Кроме того, рецепторы ET_A, существующие в гладких мышцах сосудов, ответственны за сужение сосудов и связаны с болезнями сосудов сердца, почек и центральной нервной системы, в то время как ET_B рецепторы размещаются на сосудистом эндотелиуме, связаны с расширением сосудов (Takayanagi и др., (1991) FEBS Lett. 282: 103- 106) и их связывают с нарушениями сокращения бронхов. По-видимому, ET_A рецептор модулирует в основном сокращение сосудов, вызванное ET-1 (lhara и др., (1993) Lif. Sci 50:247-255), а подтип ET_B является посредником в зависящем от эндотелиума расширении сосудов (Takayanagi и др. , (1991) FEBS Lett. 282:103-106). Однако, некоторое стимулирование ET_B, вызванное антагонистом, может вызывать сокращение сосудов (см., например, MCMurdo и др., (1993) Br. J. Pharmac. 108:557-561; и Moreland и. др., (1992) Biochem. Biophys. Res. Comimm. 184:100-106).

В силу распределения типов рецепторов и различного сродства каждого изопептида к каждому типу рецепторов, активность изопептидов эндотелина изменяется в различных тканях. Например, эндотелии-1 ингибирует связывание меченого ¹²⁵I-эндотелина-1 в тканях сосудов сердца в сорок - семьсот раз сильнее, чем эндотелин-3. Связывание меченого ¹²⁵I-эндотелина-1 в тканях, отличных от сосудов сердца, таких как почка, надпочечник и мозжечок, ингибируется в той же самой степени эндотелином-1 и эндотелином-3, что указывает на то, что ET_A рецепторы преобладают в тканях сосудов сердца а ET_B рецепторы преобладают в других тканях.

Содержание эндотелина в плазме повышается в определенных болезненных состояниях. Содержание эндотелина-1 в плазме в здоровых особях, измеренное с помощью радиоиммунного метода (R1A), составляет около 0.26-5 пг/мл. Содержание эндотелина-1 и его предшественника, большого эндотелина, повышается при ударе, инфаркте миокарда, вазоспастической ангине, отказе почки и в ряде нарушений соединительной ткани. Наблюдали, что содержание этих соединений у пациентов, подвергающихся гомодиализу или трансплантации почки или страдающих от сердечного удара, инфаркта миокарда или легочной гипертензии, достигает 35 пг/мл (см., Stewart и др., (1991) Annals Internal Med. 114: 464-469). Благодаря тому, что эндотелин, вероятно, является скорее локальным, чем систематическим регулирующим фактором возможно, что содержание эндотелина в области соприкосновения эндотелиума с гладкими мускулами гораздо выше, чем его циркулирующее количество.

Агонисты и антагонисты эндотелина.

Благодаря тому, что эндотелин связывается с определенными болезненными состояниями и принимает участие в многочисленных физиологических явлениях, представляют интерес соединения, которые могут мешать проявлению или усиливать связанные с эндотелином активности, такие как взаимодействие эндотелин-рецептор и сосудосужающее действие. Был идентифицирован ряд соединений, которые обладают антагонистической активностью по отношению к эндотелину. Сюда включаются циклические пентапептиды, ацилтрипептиды, аналоги гексапептида, некоторые производные антрахинона, инданкарбоновых кислот, некоторые N-пиримидинилбензолсульфонамиды, некоторые бензолсульфонамиды, определенные нафталинсульфонамиды (NaKajima и др. , (1991) J. Antibiot. 44: 1348-1356; Miyata и др. , (1992) J. Antibiot. 45: 74-78; Ishikawa и др., (1992) J. Med. Chem, 35:2139-2142; Патент США N 5,114,918, авторы Ishikawa и др. ; Европейский патент, A1, 0 569 193; Европейский патент, A1, 0 558 258; Европейский патент, A1, 0436 189, принадлежащий BANYU PHARMACEUTICAL Co, LTD (7 октября, 1991); Заявка Канады 2,067,288; Заявка Канады 2,071,193; Патент США N 5,208.243; Патент США N 5,270,313; Cody и др. (1993) Med. Chem. Res.3: 154-162; Myata и др. (1992) J. Antibiot 45:1041-1046; Miyata и др. (1992) J. Antibiot 45:1029-1040, Fujimoto и др. (1992) FEBS Lett. 305:41-44; Oshashi и др. (1992) J. Antibiot. 45: 1684-1685; Европейский патент, A1, 0496 452; Clzel и др. (1993) Nature 365:759-761; Международная заявка WO93/08799, Nishikibe и др. (1993) Life Sci. 52: 717-724: и Benigni и др. (1993) Kidney Int. 44:440-444).

В частности, продукт ферментации Streptomyces misakiensis, обозначенный BE-18257B, был идентифицирован как антагонист ET_A -рецептора. BE-18257B является циклическим пентапептидом, cyclo(D-Glu-L-Ala-allo-D-lle-L-Leu-D-Trp), который ингибирует связывание ¹²⁵I-меченного эндтелина-1 в тканях сосудов сердца в зависимости от концентрации (IC₅₀ 1.4 мкМ в гладких мускулах аорты, 0,8 мкМ в мембранах желудочка сердца и 0,5 мкМ в культуре клеток гладких мускул аорты), но не ингибирует связывание с рецепторами в тканях, в которых ET_B - рецепторы преобладают в концентрации вплоть до 100 мкМ. Были синтезированы циклические пентапептиды, относящиеся к BE-1825 В, такие как цикло (D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123), которые, как было показано, обладают активностью антагониста ET_A - рецептора (см. патент США N 5,114,918, авторы Ishikawa и др., а также европейский патент, A1, 0436 189, принадлежащие BANYU PHARMACEUTICAL CO. LTD, (Октябрь 7, 1991). Методы, которыми измеряют ингибирование этими циклическими пептидами связывания эндотелина-1 с эндотелин-специфическими рецепторами, указывают, что эти циклические пептиды преимущественно связываются с ET_A - рецепторами.

Важной задачей является также совершенствование непептидных антагонистов. Проверка нескольких тысяч химических соединений на способность ингибировать связывание ET-1 с препаратами из мембраны плаценты человека выявила класс пиримидинилсульфонамидов, которые слабо ингибируют связывание ET-1. Модификации этих соединений привели к обнаружению пиримидинилсульфонамида, который ингибирует связывание ET-1 с ET_A - рецепторами при концентрации IC₅₀ около 0,2 мкМ и с ET_B - рецепторами при концентрации около 0,1 мкМ (см., например, заявку Канады 2,067,288, заявку Канады 2,071,193, патент США N 5,208,243 и Clozed и др. (1993), Nature 365: 759-61). Пиримидинилсульфонамид также обладает активностью in vivo в общепризнанных животных моделях сосудистой системы и, как считают, является перспективным для терапевтического лечения сосудистой системы (Clozel и др. (1993), Nature 365: 759-61).

Проверка других соединений привела к обнаружению сульфотиазола в качестве ингибитора связывания эндотелина с ET_A (IC₅₀ = 69 мкМ, см. Stein и др. (1994), J. Med. Chem. 37: 329-31) и сульфизоксазола (IC₅₀ < 1 мкМ, см. Stein и др. (1994) J. Med. Chem. 37: 329-31, но см. также совместную заявку США N 08/065,202, на которую здесь имеется ссылка, и по отношению к которой в этой заявке имеется приоритет). Было показано, что определенные N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)нафталин-1- сульфонамиды обладают активностью антагонистов эндотелина. Одно производное 5-диэтиламино-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)нафталин-1- сульфонамид, как сообщалось, имеет значение 1050 = 150 пкМ для ингибирования связывания эндотелина с ET_A-рецепторами и, по-видимому, обладает оральной активностью на модели крысы (см. Stem и др. (1994), J. Med. Chem.37: 329-31).

Антагонисты и агонисты эндотелина как терапевтические средства.

Ввиду многочисленных физиологических воздействий эндотелина и его несомненной связи с определенными болезнями, эндотелин, по всей видимости, играет определенную роль в патофизиологических явлениях, включая гипертонию, атеросклероз, другие сосудистые нарушения, желудочно-кишечные нарушения, почечную недостаточность, астму, легочную гипертонию, ишемию, спазм коронарных сосудов, церебральный вазоспазм и другие (см. например, Saito и др. (1990), Hypertention 15: 734-738; Tomita и др. (1989) N. Engl. J. Med. 321: 1127; Doherty (1992), J.Med.Chem. 35: 1493-1508, Morel и др. (1989), Eur.Pharm.J. 167: 427-28). Поскольку эндотелин связан с этими и другими болезненными состояниями, необходимо более детальное знание функции и структуры семейства пептидов эндотелина, чтобы обеспечить проникновение в сущность развития и лечения таких состояний.

Для того, чтобы получить это знание и использовать возможности эндотелина как терапевтического средства, необходимо идентифицировать дополнительные соединения, которые модулируют или изменяют активность эндотелина. Соединения, которые модулируют активность эндотелина, в особенности соединения, которые действуют как специфические антагонисты или агонисты, могут не только помочь в оценке функции эндотелина, но могут также быть полезными при лечении. В особенности соединения, которые специфически вмешиваются во взаимодействие пептидов эндотелина с ET_A-, ET_B- и другими рецепторами, могли бы быть полезными в создании терапевтических агентов, а также в качестве терапевтических средств против болезней.

Поэтому целью настоящего изобретения является получение соединений, которые обладают способностью модулировать биологическую активность одного или более изопептидов эндотелина. Другой целью настоящего изобретения является получение соединений, которые используются как специфические антагонисты эндотелина, Целью также является использование соединений, которые специфически взаимодействуют или ингибируют взаимодействие пептидов эндотелина с ET_A- и ET_B-рецепторами, в качестве терапевтических средств для лечения эндотелин-зависимых болезней и нарушений.

ПРЕДМЕТ ИЗОБРЕТЕНИЯ.

Предлагаются сульфонамиды и методы для модулирования взаимодействия пептида эндотелина с ET_A- и/или ET_B-рецепторами. В частности, это касается сульфонамидов и методов ингибирования связывания пептида эндотелина с ET_A- и ET_B-рецепторами. Также предлагаются сульфонамиды и методы, использующие сульфонамиды, которые действуют как агонисты эндотелина по отношению к ET_A- и ET_B-рецепторам.

Методы осуществляются через контактирование рецепторов с одним или более сульфонамидами перед, одновременно или после контактирования рецепторов с пептидом семейства эндотелина. Сульфониламиды могут быть замещенными или незамещенными, алифатическими, моноциклическими или полициклическими ароматическими или гетероароматическими, такими как бензолсульфонамиды, нафталинсульфонамиды и тиофенсульфонамиды.

Сульфонамиды имеют формулу 1: где Ar¹ - замещенная или незамещенная арильная группа с одним или более заместителем, включая алкильную группу, арильную группу, замещенную арильную группу, нитрогруппу, аминогруппу или галоид или является алкильной группой. В частности, Ar¹ представляет собой алкил или представляет собой 5- или 6- членное замещенное или незамещенное ароматическое или гетероароматическое кольцо, включая 3- или 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 2-пиримидинил, пиразолил, 3- или 5-изотиазолил, пиразинил или замещенную бензольную группу, включая арилокси-замещенные бензольные группы или представляет собой конденсированное алифатическое или гетероалифатическое кольцо, содержащее от 6 до 21 атомов углерода в кольцевой структуре, такой как бициклические или трициклические структуры, включающие группы нафтил, хинолил, дибензофурил, дибензопирролил, дибензотиофенил, пурины, фенантрены.

В одном из вариантов выполнения, Ar¹ выбран из групп следующего ряда: которые замещены одним или более заместителями, выбранными из R.

R выбран из ряда, содержащего H, NH₂, галоид, псевдогалоид, алкилалкилкарбонил, формил, ароматическая или гетероароматическая группа, алкоксиалкил, алкиламино, алкилтио, арилкарбонил, арилокси, ариламино, арилтио, галоидалкил, галоидарил, карбонил, в которых арильные и алкильные части являются замещенными или незамещенными любой из перечисленных групп, имеют линейные или разветвленные цепями, содержащими от примерно 1 до примерно 10-12 атомов углерода, преимущественно от 1 до примерно 5-6 атомов углерода. R предпочтительно представляет собой H, NH₂, галоид, CH₃, CH₃O или ароматическую группу.

Ar² является любой такой группой, чтобы получающийся сульфонамид ингибировал бы связывание на 50% по сравнению со связыванием в отсутствие сульфонамида пептида эндотелина с рецептором эндотелина в концентрации менее 100 мкМ, за исключением тех случаев, когда Ar² не является фенил- или нафтил-группой, когда Ar¹ представляет собой N-(5- изоксазолил)- или N-(3- изоксазолил)-, за исключением тех случаев, когда изоксазол является 4-галоидизоксазолом или, если желательно увеличенное сродство ET_B, 4-(высший алкил)-изоксазолом, и когда Ar² является фенильной группой, она не замещена в пара- положении группами NH₂, NO₂, CH₃, OH или замещенными аминами.

Предлагаются также некоторые изоксазолилбензолсульфонамиды и изоксизолилнафталинсульфонамиды, в которых изоксазол не является 4-галоидизоксазолом. Также предлагаются такие избранные соединения, включая N-изоксазолилбензолсульфонамиды и N- изоксазолилнафталинсульфонамиды, в которых заместитель в положении 4 в изоксазолильной группе является высшим алкилом от C₉H₁₉ до C₁₃H₂₇. Такие соединения повышают сродство ET_B по сравнению с соответствующими соединениями, в которых заместитель в положении 4 является низшим алкилом или другой группой, выбранной из ряда: псевдогалоид, галоид, алкиларил, арил, низший алкил, карбоксамид, алкокси и другие.

Таким образом, Ar² выбирается из алкилов, включающих линейные и разветвленные цепи, ароматических колец, конденсированных ароматических колец и гетероциклических колец, включая 5-членные гетероциклы с одним, двумя или более гетероатомами, и их аналогов с конденсированными кольцами, 6-членных колец с одним, двумя или более гетероатомами и их аналогов с конденсированными кольцами. Таким образом, Ar² может быть, но не ограничивается этим, алкилом, норборнилом, адамантилом, фенилом, нафтилом, хинолилом, изохинолилом, акридинилом, стирилом, дифенилом, изоксазолилом, тиазолилом, оксазолилом, имидазолилом, дибензофурилом, индолилом (дибензопирролилом), дибензотиофенилом (тианафталином), карбазолилом, пуринилом, фенантрилом, антраценилом, фурилом, пирролилом, тиофенилом, имидазолилом, оксазолилом, пиразолилом, пирролидинилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, пирадазинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, гидрохинозолинилом, хинозолинилом, хиноксалинилом, фталазинилом, циннолинилом, феназинилом, феноксзаинилом, фенотиазинилом, бензоксазолилом, бензимидазолилом, бензотиазолилом и подобными этим. В предпочтительном варианте выполнения Ar² является фенилом, нафтилом, фурилом, пирролилом, тиофенилом, дифенилом и тиадазолилом.

В подробно описанном здесь варианте выполнения Ar¹ являются изоксазолом, и соединения могут быть представлены следующей формулой II: где R¹ и R² могут быть либо из (i), (ii), либо (iii) в соответствии со следующим: (i) R¹ и R² независимо выбраны из следующих групп: H, NH₂, NO₂, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, гетероарил, алкокси, алкиламино, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкилтио, галоидалкил, галоидалкокси, галоидалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галоидарил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, аминокарбонил, арилкарбонил, формил, замещенные и незамещенные амидо, замещенные и незамещенные уреидо, в которых алкильные, алкенильные и алкинильные части являются линейными или разветвленными цепями или циклами и содержат от 1 до примерно 14 атомов углерода, а арильные группы содержат от примерно 4 до примерно 16 атомов углерода при условии, что R² не является галоидом или псевдогалоидом, или (ii) R¹ и R² вместе образуют-(CH₂)_n, где n= 3-6, или (iii) R¹ и R² вместе образуют 1,3-бутадиенил при условии, что Ar² не является фенилом или нафтилом, если R¹ не является галоидом или высшим алкилом, в особенности от C₉H₁₉ до C₁₃H₂₇.

В предпочтительных вариантах выполнения R¹ выбран из алкилов, низших алкенилов, низших алкинилов, низших галоидалкилов, галоидов, псевлогалоидов, a R² выбран среди низших алкилов, низших алкенилов, низших алкинилов и низших галоидалкилов.

Ar² является любой такой группой, что образующийся сульфонамид ингибирует связывание на 50% по сравнению со связыванием в отсутствие сульфонамида пептида эндотелина с эндотелиновым рецептором в концентрации менее, чем 50 мкМ, за исключением того случая, когда соединение является N-изоксазолилсульфонамидом, замешенным в положении 4 изоксазолильной группы галоидом или высшим алкилом, предпочтительно от C₉H₁₉ до C₁₃H₂₇.

В частности, Ar¹ является изоксазолильной группой, а Ar² является алифатической линейной или разветвленной углеродной цепью, включая алкильные, алкенильные и алкинильные группы, гетероциклы с одним или более, обычно от 1 до 3, кольцами или является группой или изомерной группой, выбранной с условием, что Ar² не является ни фенилом, ни нафтилом, если R¹ (заместитель в положении 4 по изоксазолильной группе (Ar¹)) не является галоидом или высшим алкилом с более, чем 8 атомами углерода, предпочтительно от C₉H₁₉ до C₁₃H₂₇. Ar² в некоторых вариантах выполнения выбирается из следующих групп: алкил, где n=0-10, предпочтительно от 0 до 6, более предпочтительно от 0 до 3, X представляет собой О,S или NR¹¹, где R¹¹ является водородом или содержит до 30 атомов углерода, обычно от 1 до 16 атомов углерода, и выбран из следующего ряда: водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкиненил, циклоалкинил, C(O)R¹⁵ и S(O)_nR¹⁵, где n=0-2, R¹⁵ является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом, гетероциклом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклоалкинилом; R¹¹ и R¹⁵ являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, каждый из которых выбран независимо из Z, который представляет собой галоид, псевлогалоид, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкиненил, циклоалкинил, OH, CN, C(O)R¹⁶, CO₂R¹⁶, SH, S(O)_nR¹⁶, где n=0-2, NHOH, NR¹²R¹⁶ NO₂, N₃, OR¹⁶, R¹²NCOR¹⁶, CONR¹²R¹⁶; R¹⁶ является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом, гетероциклом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, или циклоалкинилом; R¹², который выбран независимо из R¹¹ и Z, является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом, гетероциклом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклоалкинилом; C(O)R¹⁷ и S(O)_nR¹⁷, где n= 0-2, R¹⁷ является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом, гетероциклом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом или циклоалкинилом; каждый из радикалов R¹¹, R¹², R¹⁵ и R¹⁶ могут в дальнейшем замещаться любой из групп, установленных для Z; каждый из заместителей R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ выбран независимо из (i)-(iv) с условием, что когда Ar² является фенилом, (а) по крайней мере один из радикалов R³, R⁴ R⁵, R⁶ и R⁷ не является водородом, и (в) когда Ar¹ является 3-изоксазолилом, R³ не является ни NH₂, ни CH₃; (i) каждый из радикалов R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ выбран независимо из следующего ряда: водород, NHOH, NH₂, NO₂, N₃, аминоалкил, алкиламино, диалкиламино, карбоксил, карбонил, гидроксил, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероцикл, алкокси, алкилтио, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, арилалкокси, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галоидалкил, галоидарил, галоалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, формил, замещенная или незамещенная амидо-группа, замещенная или незамещенная уреидо-группа, где каждая из перечисленных групп может быть незамещенной или замещенной такими заместителями, как H, NH₂, NO₂, алкил, галоид, псевдогалоид; или альтернативно, (ii) R⁴ и R⁷ вместе являются замещенными или незамещенными 1,3-бутадиенилом, 1-хлор-1,3-бугадиенилом, 4-диметиламино-1,3-бутадиенилом, 1-аза-1,3-бутадиенилом или 2-аза-1,3-бутадиенилом, a R³, R⁵ и R⁶ являются такими группами, которые были определены выше в п. (i); или альтернативно, (iii) R⁷ и R³ вместе представляют собой замещенные или незамещенные 1,3-бутадиенил, 4-диметиламино-1,3-бутадиенил, 1-Хлор-1,3-бутадиенил, 1-аза-1,3-бутадиенил, или 2-аза-1,3-бутадиенил, a R⁴, R⁵ и R⁶ являются группами, определенными выше в п. (i), или альтернативно, (iv) R³, R⁵ и R⁷ являются водородом, а каждая из групп R⁴ и R⁶ выбрана независимо из следующего ряда: алкил, алкокси, галоид, амино, аминоалкил, при этом каждая из групп R⁸, R⁹, R¹⁰ выбрана независимо из (i) или (ii) следующим образом: (i) каждый из радикалов R⁸, R⁹, R¹⁰, которые содержат водород или до 50 или около этого значения атомов углерода, обычно до 30 атомов или около этого значения, предпочтительно 20 атомов и менее, выбран независимо из ряда: водород, галоид, псевдогалоид, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, арилокси, гетероцикл, аралкокси, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, OH, CN, C(O)R¹⁸, CO₂R¹⁸, SH, S(O)_nR¹⁸, где n=0-2, NHOH, NR¹⁸R¹⁹, NO₂, N₃, OR¹⁸, R¹⁹NCOR¹⁸, CONR¹⁹R¹⁸; где R¹⁹ является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом, алкокси, арилокси, гетероциклом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклоалкинилом, C(O)R²⁰, S(O)_nR²⁰, где n=0-2, при этом R¹⁸ и R²⁰ независимо выбраны из ряда: водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, алкокси, арилокси, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил; любая из групп, которые в дальнейшем обозначаются R⁸, R⁹, R¹⁰, является незамещенной или замещенной любым заместителем из группы, впредь именуемой Z, куда включаются галоид, псевдогалоид, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, арилокси, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил; OH, CN, C(O)R²¹, CO₂R²¹, SH, S(O)_nR²¹, где n=0-2, NHOH, NR²²R²¹, NO₂, N₃, OR²¹, R²²NCOR²¹, CONR²²R²¹, R²² является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алкиларилом, алкокси, гетероциклом, аралкилом, аралкокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклоалкинилом, C(O)R²³, S(O)_nR²³, где n=0-2, a R²¹ и R²³ независимо выбраны из ряда: водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил; или (ii) любые две группы из R⁸, R⁹ и R¹⁰ образуют арильное, ароматическое кольцо, гетероароматическое кольцо, алициклическое или гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным или ненасыщенным, содержащим от 3 или около этого значения до 16 или около этого значения членов, предпочтительно от 3 до 10 или около этого значения, более предпочтительно от 5 до 7 членов, и которые являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, каждый из которых выбран независимо из Z, а другой радикал из R⁸, R⁹, R¹⁰ выбран, как указано в (i).

В приведенных выше вариантах выполнения алкильные, алкинильные и алкенильные части каждого из перечисленных заместителей имеют линейные или разветвленные цепи, являются ациклическими или циклическими, и преимущественно имеют от 1 или около этого значения до 10 или около этого значения атомов углерода, в более предпочтительных вариантах выполнения они могут иметь от 1 до 6 углеродов, и они могут иметь и менее 6 углеродов. Арильные, алициклические, ароматические кольца и гетероциклические группы могут иметь от 3 до 16, обычно 3-7, чаще 5-7 членов в кольце, и могут быть единичными или конденсированными кольцами, Размер кольца и длина углеродной цепи выбраны так, чтобы образующаяся молекула обязательно сохраняла активность в качестве антагониста или агониста эндотелина таким образом, что образующееся соединение ингибирует связывание пептида эндотелина с эндотелиновым рецептором в концентрации менее, чем 50 мкМ, предпочтительно менее 10 мкМ, на 50% по сравнению со связыванием в отсутствие сульфонамида.

Таким образом, Ar² является замещенной или назамещенной группой, выбранной из ряда: нафтил, фенил, дифенил, хинолил, стирил, тиофенил, фурил, изохинолиол, пирролил, бензофуранил, бензотиофенил, бензопирролил, пиридинил, тианафталил, индолил, дибензофуранил, дибензопирролил, дибензотиофенил, фенантрил, тиазолил, изоксазолил, антраценил, алкенил, алкинил и алкил.

Понятно, что положения, указанные для заместителей, включая сульфонамидные группы, могут варьироваться. Так, например, эти соединения содержат в себе группы, которые включают тиофен-3-сульфонамиды и тиофен-2-сульфонамиды.

В детально описанных здесь вариантах выполнения, Ar¹ является изоксазолилом. Во всех вариантах выполнения 4-галоидизоксазолил или 4-метилизоксазолил являются предпочтительными, за исключением тех случаев, когда Ar² является фенилом или нафтилом, тогда 4-галоидизоксазолил и 4-(высший алкил)-изоксазолил являются предпочтительными. В общем случае, 4-галоидизоксазолилсульфонамиды показывают существенное увеличение активности по отношению, по крайней мере, к одному из ET-рецепторов (от двухкратного до двадцатикратного увеличения активности), что подтверждается такими методами, как представленные здесь, с помощью которых измеряют связывание с ET_A- и/или ET_B-рецепторами по сравнению с соответствующими сульфонамидами, в которых заместитель в положении 4 в изоксазолиле отличается от галоида, например, алкил. Например, (1) IC₅₀ при конкурентном ингибировании связывания ET-1 с ET_A-рецепторами и 2,5-диметил-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил) бензолсульфониламидом составл