Производные 4,4-дифторбут-3-ена и способ их получения, содержащие их сельскохозяйственные композиции и использование их в качестве инсектицидов, акарицидов или нематоцидов

Производные 4,4-дифторбут-3-ена и способ их получения, содержащие их сельскохозяйственные композиции и использование их в качестве инсектицидов, акарицидов или нематоцидов

Реферат

 

Описываются новые соединения общей формулы (I) R-S(O)_nCH₂CH₂CH=CF₂ или его соль, где значения n и R указаны в п.1 формулы изобретения, проявляющие инсектицидную, акарицидную или нематоцидную активность. Описывается также способ их получения и сельскохозяйственные композиции на основе соединений формулы (I). 9 с. и 5 з.п. ф-лы, 24 табл.

Изобретение относится к новым гетероциклическим или карбоциклическим производным, обладающим нематоцидной, инсектицидной и акарицидной активностью, к способу их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к использующим их способам уничтожения или подавления нематод, вредных насекомых или акарицид.

В соответствии с настоящим изобретением предложено соединение формулы (I) или его соль, где n = 0, 1 или 2; и R является группой формул II - XXI, где S(O)nCH2CH2CH= CF2 группа является, по крайней мере, одной из R1 (когда он присоединен к атому углерода), R2, R3, R4, R5 или R6; R1 (когда он присоединен к атому углерода), R2, R3, R4, R5 или R6, каждый, независимо, обозначают водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, алкинил, циклоалкил, алкилциклоалкил, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, гидроксиалкил, алкоксиалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилалкокси, необязательно замещенный арилоксиалкил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный гетероарилалкокси, необязательно замещенный гетероарилоксиалкил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галогеналкокси, галогеналкенилокси, галогеналкинилокси, галоген, гидрокси, циано, нитро, -NR7R8, -NR7COR8, -NR7CSR8, -NR7SCO2R8, -N(SO2R7)(SO2R8), -COR7, -CONR7R8, -алкилСОNR7R8, -CR7NR8, -COOR7, -OCOR7, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -алкилSR7, -алкилSOR7, -алкилSO2R7, -OSO2R7, -SO2NR7R8, -CSNR7R8, -SiR7R8R9, -OCH2CO2R7, -OCH2CH2CO2R7, -CONR7SO2R8, -алкилCONR7SO2R8, -NHCOR7R8, -NHCSNR7R8 или пара соседних R1, R2, R3, R4, R5 и R6, взятых вместе, образует 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; R1 (когда он присоединен к атому азота) обозначает водород, необязательно замещенный алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный арилоксиалкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилалкил, гидрокси, циано, нитро, -NR7R8, -NR7COR8, -NR7CSR8, -NR7SCOOR8, -NR7SO2R8, -N(SO2R7)(SO2R8), -COR7, -CONR7R8, -алкилCONR7R8, -CR7NR8, -COOR7, -OCOR7, -SOR7, -SO2R7, -алкилSR7, -алкилSOR7, -алкилSO2R7, -OSO2R7, -SO2NR7R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CSNR7R8, -SiR7R8R7, -OCH2CO2R7, -OCH2CH2CO2R7, -CONR7SO2R8, -алкилCONR7SO2R8, -NHCOR7R8 или -NHCSNR7R8; и R7, R8 и R9, каждый, независимо, обозначают водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, галоген или гидрокси.

Следует учесть, что только для удобства отсылок, заместитель в группу R наименован в соответствии с положением в данной группе R. Например, когда R имеет формулу (II), заместители R2, R3, R4 и R5 находятся в положениях 2, 3, 4 и 5 кольца, соответственно. Для того, чтобы избежать дублирования, группа - S(O)nCH2CH2CH=CF2 группа может находиться при любом положении заместителя, обозначаемом R1 (когда он присоединен к атому углерода) - R6.

Когда какой-нибудь из R1-R9 является алкильной группой или содержит алкильный радикал, он может быть прямой или разветвленной цепью и предпочтительно является C1-6-алкилом, даже, более предпочтительно, C1-4-алкилом, например, метилом, этилом, пропилом, изо-пропилом, н-бутилом, изо-бутилом, втор-бутилом или трет-бутилом. Когда алкильная группа действует как "связующая" группа, то есть, R-алкил, например, в R-алкилSR7, особенно предпочтительны C1-4-алкил или C1-2-алкил.

Когда какой-нибудь из R1-R8 является замещенной алкильной группой или содержит замещенный алкильный радикал, он может содержать один или несколько заместителей, выбранных из галогена, циано, -COOR7 или его соли, гидрокси, алкокси, алкоксимино, алкоксикарбонила, карбамоила, моно- или ди-алкилкарбамоила, амино, моно- или ди-алкиламино, ациламидо (предпочтительно, C1-6-ациламидо), алкансульфонила и арилсульфонила, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном, алкокси или нитро.

Когда какой-нибудь из R1-R8 является алкенильной или алкинильной группой или содержит алкенильный или алкинильный радикал, он может быть прямой или разветвленной цепью и предпочтительно является C2-6-алкенилом или C2-6-алкинилом, даже, более предпочтительно, C2-4-алкенилом или C2-4-алкинилом, например, винилом, аллилом, бут-3-енилом, 3-метилбут-3-енилом, этинилом или пропаргилом.

Когда какой-нибудь из R1-R8 является замещенной алкенильной группой или содержит замещенный алкенильный радикал, он может содержать один или несколько заместителей, выбранных из галогена, -COOR7 или его соли, гидрокси, нитро или циано.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является циклоалкильной или алкилциклоалкильной группой или содержит такой радикал, он предпочтительно является Cl-6-алкокси, например, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор- бутокси и трет-бутокси; C2-6-алкинилoкcи, например, винилокси, аллилокси, бут-3-енилокси и 3-метилбут-3-енилокси, C2-6- моноалкоксиалкил, например, метоксиметил, метоксиэтил и этоксиметил; или C3-6 диалкоксиалкил, например, диметоксиметил и диэтоксиметил.

Когда какой-нибудь из R1-R9 является арилом или содержит арильный радикал, он, предпочтительно, является C6-10-арилом, более предпочтительно, он является фенилом. Когда какой-нибудь из R1-R9 является арилалкилом, он, предпочтительно, является C6-10-арил-метилом, даже более предпочтительно, он является бензилом или фенетилом.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является гетероарилом или содержит гетероарильный радикал, он, предпочтительно, является 5- или 6-членным циклом, содержащим, по крайней мере, один О, N или S атом в качестве гетероатома, например, пиридином, пирролом, пиразином, фураном или тиофеном. Когда какой-нибудь из R1-R6 является гетероарилом, более предпочтительно, он является гетероарил-C1-2-алкилом.

Когда какой-нибудь из R1-R9 является замещенной арильной, арилалкильной, гетероарильной или гетероарилалкильной группой, он может содержать один или несколько заместителей, выбранных из алкила, алкокси, галогеналкила, галогена, гидрокси, -COOR7 (или его соли), аминосульфонила, циано или нитро. Примерами этих групп являются 4-метилфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 4- нитрофенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 4- аминосульфонилфенил, 4-хлорбензил, 4-фторбензил, 3-трифторметилбензил, 4-трифторметилбензил, 4-нитробенэил и 4-метилбензил.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является арилокси или арилалкокси группой, он, предпочтительно, является фенокси, бензилокси или фенетокси.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является замещенной алкокси, арилалкокси, гетероарилокси или гетероарилокси группой, он может содержать один или несколько заместителей, выбранных из алкила, алкокси, галогеналкила, галогена, гидрокси, циано или нитро. Примерами этих групп являются 4-метилфенокси, 4-хлорфенокси, 4-фторфенокси, 4- нитрофенокси, 3-трифторметилфенокси, 4-трифтор-метилфенокси, 4- хлорбензилокси, 4-фторбензилокси, 3-трифторметил-бензилокси, 4- трифторметилбензилокси, 4-нитробензилокси и 4-метилбензилокси.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является арилокси или арилалкокси группой, он, предпочтительно, является фенокси, бензилокси или фенетокси.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является галогеном или содержит радикал галоген, он, предпочтительно, является фтором, хлором, бромом или иодом. Даже более предпочтительно, он является фтором, хлором или бромом.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является галогеналкильной, галогеналкенильной или галогеналкинильной группой, он может содержать один или несколько атомов галогена, предпочтительно, хлор, фтор или бром. Примерами этих групп являются фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 2,2-дифторэтил, 3,3-дихлорпроп-2-енил, 2-хлор-2-енил, 3,4,4-трифторбут-3-енил, 4-фторбут-3-енил, 4,4-дифторбут-3-енил и 3-метил-4,4- дифторбут-3-енил.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является галогеналкенилоксигруппой или галогеналкинилоксигруппой, он может содержать один или несколько атомов галогена, предпочтительно, хлор, фтор или бром. Примерами предпочтительных C1-6-алкокси, C2-6-алкенилокси и C2-6-алкинилокси групп являются трихлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2- фторэтокси, 2,2,2- трифторэтокси, пентафторэтокси, 1,1,2,2- тетрафторэтокси, 2-дифторэтенилокси, 3,4,4-трифторбут-3- енилокси, 4-фторбут-3-енилокси, 4,4-дифторбут-3-енилокси, 3- метил-4,4-дифторбут-3-енилокси, 2-хлорпроп-2-енилокси и 3,3- дихлорпроп-2-енилокси.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является группой -NR7R8, он, предпочтительно, является -NH2; моноалкиламиногруппой, например, метиламино и этиламино; или диалкиламиногруппой, например, диметиламино и диэтиламино.

Когда какой-нибудь из R1- R6 является группой -NR7COR8, он, предпочтительно, является - NHCHO; С2-6-ациламиногруппой, например, -NHCOCH3, -NHCOC2H5; или бензамидо, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, например, хлора, фтора и брома; алкилом, например, метилом и этилом; алкокси, например, метокси и этокси; галогеналкилом, например, хлорметилом, фторметилом, трифторметилом и 2,2,2-трифторэтилом; галогеналкокси, например, трифторметокси и 2,2,2-трифторэтокси; гидрокси; циано и нитро.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является группой -NR7CSR8, R7 и R8, предпочтительно, являются метилом и этилом.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является группой -NR7SO2R8, он, предпочтительно, является алкансульфонамидогруппой, например, -NR7SO2CH3 и -NR7SO2C2H5.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является группой -N(SO2R7)(SO2R8), он, предпочтительно, является ди(алкансульфонил) аминогруппой, например, -N(SO2CH3)2 и -N(SO2C2H5)2.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является группой -COR7, он, предпочтительно, является C1-6-ацильной группой; или необязательно замещенной бензоильной группой. Бензоил может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, например, хлора, фтора и брома; алкила, например, метила и этила; алкокси, например, метокси и этокси; галогеналкила, например, хлорметила, фторметила, трифторметила и 2,2,2-трифторэтила; галогеналкокси, например, трифторметокси и 2,2,2- трифторэтокси; гидрокси; циано и нитро. Примерами предпочтительных -COR7 групп являются ацетил, пропионил, н-бутаноил, 4-хлорбензоил, 4-фторбензоил, 4-бромбензоил, 4- метилбензоил и 4-трифторметилбензоил.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является группой -CONR7R8, он, предпочтительно, является - CONH2; -N-алкилкарбоксамидогруппой, например, -CONHCH3, - CONHC2H5 и -CONHCH2CH2CH3; или группой N,N-диaлкилкapбoкcaмидo, например, -CON(CH3)2, -CON(CH3)(C2H5) и -CON(C2H5)2.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является группой -алкилCONR8, он, предпочтительно, обозначает -C1-4 aлкилCONR7R8.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является группой CR7NR8, он, предпочтительно, обозначает -CH=NOH.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является группой -COOR7, он, предпочтительно, обозначает -COOH; алкоксикарбонильную группу, например, метоксикарбонил и этоксикарбонил; или галогеналкенилоксикарбонильную группу, например, 3, 4,4-трифторбут-3-енилоксикарбонил, 4-фторбут-3-енилоксикарбонил, 4,4-дифторбут-3-енилкарбонил и 3-метил-4,4- дифторбут-3-енилоксикарбонил.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является группой -OCOR7, он, предпочтительно, обозначает C2-6 ацилоксигруппу, например, -OCOCH3 и -OCOC2H5; или необязательно замещенную бензоилоксигруппу. Бензоилоксигруппа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из галогена, например, хлора, фтора и брома; алкила, например, метила и этила; алкокси, например, метокси и этокси; галогеналкила, например, хлорметила, фторметила, трифторметила и 2,2,2-трифторэтила; галогеналкокси, например, трифторметокси и 2,2,2-трифторэтокси; гидрокси; циано и нитро.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является группой -SR7, R7, предпочтительно, обозначает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арилалкил. Примерами предпочтительных C1-6 алкилтио (C1-4 алкил является особенно предпочтительным), C2-6 алкенилтио или C2-6 алкинилтио групп являются метилтио, этилтио, н-пропилтио, изо-пропилтио, н- бутилтио, изо-бутилтио, втор-бутилтио, аллилтио, бут-3-енилтио, 3-метилбут-3-енилтио и пропаргилтио. Примерами предпочтительных C1-6 галогеналкилтио (C1-4 алкил является особенно предпочтительным), C2-6 галогеналкенилтио или C2-6 галогеналкинилтио групп являются фторметилтио, дифторметилтио, трифторметилтио, трихлорметилтио, 2-фторэтилтио, 2,2,2- трифторэтилтио, 3-фтор-н-пропилтио, пентафторэтилтио, 2- хлорпроп-2-енилтио, 3,3-дихлорпроп-2-енилтио, 3,4,4-трифторбут- 3-енилтио, 4-фторбут-3-енилтио, 4,4-дифторбут-3-енилтио и 3- метил-4,4-дифторбут-3-енилтио. Примером предпочтительных C6-10 арилтио и C6-10 арил-C1-2 алкилтио групп является 3- трифторметилбензилтио.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является группой -SOR7, он, предпочтительно, обозначает алкансульфинил, алкенсульфинил или алкинилсульфинилгруппу, например, метансульфинил или этансульфинил; или галогеналкансульфинил, галогеналкенилсульфинил или галогеналкинилсульфинил группу, например, трифторметан сульфинил. При другом предпочтительном осуществлении -SOR7, предпочтительно, является -SOF, -SOBr или -SOCl.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является группой -SO2R7, он, предпочтительно, обозначает алкансульфонильную, алкенсульфонильную, алкинилсульфонильную, галогеналкансульфонильную, галогеналкенилсульфонильную, галогеналкинилсульфонильную группу; или необязательно замещенную бензолсульфонильную группу. Бензолсульфонильная группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из галогена, например, хлора, фтора и брома; алкила, например, метила и этила; алкокси, например, метокси и этокси; галогеналкила, например, хлорметила, фторметила, трифторметила и 2,2,2-трифторэтила; галогеналкокси, такого как трифторметокси и 2,2,2-трифторэтокси; гидрокси; циано и нитро. Примерами таких групп являются метансульфонил, этансульфонил, трифторметансульфонил и 4-метилбензолсульфонил. При другом предпочтительном осуществлении -SO2R7 предпочтительно обозначает -SO2F, -SO2Br или -SO2Cl.

Таким образом, можно ожидать, что R группа в формулах (II) - (XXI) может содержать более чем одну группу S(O)nCH2CH2CH=CF2. Предпочтительно, R группа содержит один или два таких заместителя.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является группой -OSO2R7, он, предпочтительно, обозначает алкансульфонилокси группу или необязательно замещенную бензолсульфонилокси группу. Бензолсульфонильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, например, хлора, фтора и брома; алкила, например, метила и этила; алкокси, например, метокси и этокси; галогеналкила, например, хлорметила, фторметила, трифторметила и 2,2,2-трифторэтила; галогеналкокси, например, трифторметокси и 2,2,2-трифторэтокси; гидрокси; циано и нитро.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является группой -SO2NR7NR8, он, предпочтительно, обозначает -SO2NH2; алкиламиносульфонилокси группу, например, -SO2NHCH3 и - SO2NHC2H5; или диалкиламиносульфонильную группу, например, -SO2N(CH3)2 и -SO2N(C2H5)2.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является группой -CSNR7NR8, он, предпочтительно, обозначает -CS2NH2, -CSNHCH3 или -CSN(CH3)2.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является группой -SiR7R8R9, он, предпочтительно, является триалкилсилильной группой, например, триметилсилилом и триэтилсилилом.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является группой -OCH2CO2R7, он, предпочтительно, является алкоксикарбонилметокси группой, например, метоксикарбонилметокси и этоксикарбонилметокси.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является группой -OCH2CH2CO2R7, он, предпочтительно, является алкоксикарбонилэтокси группой, например, метоксикарбонилэтокси и этоксикарбонилэтокси.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является группой -CONR7SO2R8, он, предпочтительно, является N-алкансульфонилкарбоксамидо группой или N-алкил-N-алкансульфонилкарбоксамидо группой, например, N-(метансульфонил) карбоксамидо и N-метил-N-(метансульфонил) карбоксамидо.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является группой -алкилCONR7SO2R8, R7 и R8, предпочтительно, являются алкильными группами, например, этилом и метилом.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является -NHCONR7R8, R7 и R8, предпочтительно, являются алкильными группами, например, этилом и метилом.

Когда какой-нибудь из R1-R6 является -NHCSNR7R8, R7 и R8, предпочтительно, являются алкильными группами, например, этилом и метилом.

Когда пара соседних R1, R2, R3, R4, R5 и R6, взятые вместе, образуют конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, предпочтительно содержащее два атома кислорода, пара заместителей, взятая вместе, обозначает, предпочтительно, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH=CH- CH=CH-, -O-CH2-O-, необязательно замещенные одним или двумя атомами галогена или метильными группами, например, -O-CHF-O- или -O-CF2-O-, -O-CH(CH3)-O- или -O-C(CH2)2-O-.

В соответствии с предпочтительным осуществлением настоящего изобретения радикал из R1 (когда он присоединен к атому углерода) - R6, каждый, независимо, обозначает водород; нитро; галоген; циано; -CH=NOH; C1-4 алкил; C1-4 галогеналкил; C1-4 алкенил; C1-4 галогеналкинил; циклопропил; гидрокси; C1-4 алкокси; C2-4 алкоксиалкил; -COOH; C2-4 алкоксикарбонил; C2-4 галогеналкенилоксикарбонил; -CONH2; моно или ди-C1-2 алкиламинокарбонил; C2-4 алканкарбонил; -CONHSO2 C1-4 алкил, предпочтительно, -CONHSO2CH3; фенил, необязательно моно- или ди- замещенный группами, независимо выбранными из галогена, нитро, C1-4 алкила, C1-4 алкокси или аминосульфонила; бензил, необязательно моно- или ди- замещенный группами, независимо выбранными из галогена, нитро, C1-4 алкила или C1-4 алкокси; фенокси, необязательно моно- или ди- замещенный группами, независимо выбранными из галогена, нитро, C1-4 алкила или C1-4 алкокси; амино, необязательно моно- или ди- замещенный C1-4 алкильными группами; -SH; C1-4 алкилтио; бензилтио, необязательно моно- или ди- замещенный группами, независимо выбранными из галогена или C1-4 галогеналкила; C1-4 алкенилтио; C2-4 галогеналкенилтио; вторая S(О)nCH2CH2CH=CF2 группа; C1-4 алкансульфонил; C1-4 галогеналкансульфонил; фторсульфонил; моно- или ди- C1-4 алкилсульфамоил; 5- или 6-членная гетероарильная группа, например, фурил, пиридинил или тиенил, необязательно замещенные галогеном; либо любая соседняя пара образует конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; и R1 (когда он присоединен к атому азота) обозначает водород; нитро; циано; -CH= NOH; C1-4 алкил; C1-4 галогеналкил; циклопропил; гидрокси; -COOH; C2-4 алкоксикарбонил; C2-4 галогеналкенилоксикарбонил; -CONH2; моно или ди-C1-2 алкиламинокарбонил; C2-4 алканкарбонил; -CONHSO2 C1-4 алкил, предпочтительно, -CONHSO2CH3; фенил, необязательно моно- или ди- замещенный группами, независимо выбранными из галогена, нитро, C1-4 алкила, C1-4 алкокси или аминосульфонила; бензил, необязательно моно- или ди- замещенный группами, независимо выбранными из галогена, нитро, C1-4 алкила или C1-4 алкокси; фенокси, необязательно моно- или ди- замещенный группами, независимо выбранными из галогена, циано, C1-4 алкила или C1-4 алкокси; амино, необязательно моно- или ди- замещенный C1-4 алкильными группами; -SH; C1-4 алкилтио; бензилтио, необязательно моно- или ди- замещенный группами, независимо выбранными из галогена или C1-4 галогеналкила; C1-4 алкенилтио; C2-4 галогеналкенилтио; вторая S(O)nCH2CH2CH= CF2 группа; C1-4 алкансульфонил; C1-4 галогеналкансульфонил; фторсульфонил; моно- или ди- C1-4 алкилсульфамоил; 5- или 6-членная гетероарильная группа, например, фурил, пиридинил или тиенил, необязательно замещенные галогеном.

В следующих таблицах даны примеры соединений по изобретению. Примеры соединений формулы (II) в соответствии с изобретением представлены в таблице I-II.

Примеры соединений формулы (III) в соответствии с изобретением представлены в таблице III.

Примеры соединений формулы (IV) в соответствии с изобретением представлены в таблице IV.

Примеры соединений формулы (V) в соответствии c изобретением представлены в таблице V.

Примеры соединений формулы (VI) в соответствии с изобретением представлены в таблице VI.

Примеры соединений формулы (VII) в соответствии с изобретением представлены в таблице VII.

Примеры соединений формулы (VIII) в соответствии с изобретением представлены в таблице VIII.

Примеры соединений формулы (IX) в соответствии с изобретением представлены в таблице IX.

Примеры соединений формулы (X) в соответствии с изобретением представлены в таблице X.

Примеры соединений формулы (XI) в соответствии с изобретением представлены в таблице XI.

Примеры соединений формулы (XII) в соответствии с изобретением представлены в таблице XII.

Примеры соединений формулы (XIII) в соответствии с изобретением представлены в таблице XIII.

Примеры соединений формулы (XIV) в соответствии с изобретением представлены в таблице XIV.

Примеры соединений формулы (XV) в соответствии с изобретением представлены в таблице XV.

Примеры соединений формулы (XVI) в соответствии с изобретением представлены в таблице XVI.

Примеры соединений формулы (XVII) в соответствии с изобретением представлены в таблице XVII.

Примеры соединений формулы (XVIII) в соответствии с изобретением представлены в таблице XVIII.

Примеры соединений формулы (XIX) в соответствии с изобретением представлены в таблице XIX.

Примеры соединений формулы (XX) в соответствии с изобретением представлены в таблице XX.

Примеры соединений формулы (XXI) в соответствии с изобретением представлены в таблице XXI.

Соединения формулы (I), когда n = 0, может быть получено различными способами.

Они могут быть получены, например, путем взаимодействия соответствующего производного тиола формулы (XIII) с подходящим дифторбут-1-еновым алкилирующим агентом формулы (XXIV), где L является уходящей группой. Это взаимодействие предпочтительно осуществляют в присутствии мягкого основания, такого как карбонат щелочного металла, например, карбонат натрия или калия, в инертном растворителе при температуре от 0 до 200^oC. Обычно взаимодействие можно проводить при температуре кипения с обратным холодильником в подходящем инертном растворителе, например, в ацетоне, который имеет температуру кипения в этой области.

В формуле (XXIV) уходящая группа L представляет, предпочтительно, галоген или сложноэфирную группу сульфоновой кислоты, имеющей формулу OSО2Rb, как показано формулой (XXV), где Rb обозначает C1-4 алкильную группу, необязательно замещенную C1-4 алкильную группу. Более предпочтительно, L обозначает бром, как показано в формуле (XXVI).

Сульфоновый эфир формулы (XXV) может быть получен путем взаимодействия 1,4-дибром-1,1,2-трифторбутана с серебряной солью сульфоновой кислоты и дебромфторирования полученного промежуточного продукта, 4-толуолсульфонового эфира.

В родственной международной патентной заявке PCT/GB94/01570 описан способ получения соединения формулы (XXVI), а именно: 4-бром-1,1-дифторбут-1-ена, по которому бромистый водород подвергают взаимодействию с коммерчески доступным 4-бром-1,1,2-трифторбут- 1-еном в инертном растворителе с получением 1,4-дибром-1,1,2- трифторбутаном. Этот промежуточный продукт может быть обработан с дебромфторирующим агентом в соответствующем растворителе, например, ацетоне или воде, с получением соединения формулы (XXVI).

Специалисту в данной области понятно, что соединения формулы (XXIII) могут быть в таутомерном равновесии между эквивалентными меркапто и тионовой формами. Для удобства эти соединения указаны здесь в виде их меркапто формы, если не указано иного.

Соединения формулы (XXIII) являются коммерчески доступными или могут быть получены из коммерчески доступных предшественников обычными способами, хорошо известными специалистам.

Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы (XXVII), где L вновь обозначает хорошо уходящую группу, с меркаптопроизводным формулы (XXVIII), в условиях, хорошо известных в данной области для подобных реакций замещения. Предпочтительно, L обозначает галоген или нитрогруппу. Удобно, когда взаимодействие проводят с системе двухфазного растворителя, такого как вода/дихлорметан, в присутствии катализатора межфазного переноса, например, тетра-н- бутиламмонийбромида, при комнатной температуре в атмосфере азота.

Меркаптопроизводное формулы (XXVIII) удобно подвергать взаимодействию в виде его S-ацетил или его изотиоурониевой бромистоводородной соли, которая легко гидролизуется до меркаптопроизводного формулы (XXVIII).

Производное формулы (I) также может быть получено из соответствующего аминопроизводного формулы (XXIX), которое может быть диазотировано, например, алкилнитритом, таким как трет-бутилнитрит, в присутствии дисульфида формулы (XXX) в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ацетонитрил.

Производное формулы (I), где n = 1 или 2, может быть получено путем окисления соответствующим образом замещенного соединения формулы (I), где n = 0, используя обычные методы, например, подходящим окислительным агентом в инертном органическом растворителе. Обычно, окисление соединения формулы (I) одним эквивалентом подходящего окислительного агента приводит к соответствующему производному, где n = 1, а окисление с использованием двух окислительных агентов приводит к соответствующему производному, где n = 2. Подходящие окислительные агенты включают органические и неорганические пероксиды, такие как надоксикарбоновые кислоты или их соли, например, метахлорнадбензойная кислота, надбензойная кислота, магниевая соль монопероксифталевой кислоты или калий пероксимоносульфат.

Таким образом, в соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения предложен способ получения соединений формулы (I), где n = 1 или 2, который включает окисление соответствующим образом замещенного соединения формулы (I), где n = 0.

Следует учесть, что как и для соединений формулы (I), получаемых из соответствующих замещенных соединений формулы (XXIII), (XXVII) или (XXIX), последовательные преобразования функциональных групп можно проводить, используя известные способы для осуществления требуемого замещения в кольце. Примеры таких преобразований функциональных групп включают восстановление нитрогрупп до аминогрупп, галогенирование, например хлорирование, гидролиз эфира до кислоты, окисление спирта до кислоты, образование соли.

Различные дальнейшие предпочтительные признаки и варианты осуществления настоящего изобретения описаны далее подробно в следующих иллюстративных примерах, в которых проценты приведены по массе и используются следующие сокращения: т. пл. = температура плавления; т.кип. = температура кипения; г = граммы; ГХ = газовая хроматография; ЯМР = ядерно-магнитный резонанс; с = синглет; д = дублет; дд = дублет дублетов; т = триплет; кв = квартет; м = мультиплет; ушир. = уширенный; М = моль; мМ = ммоль; CDCl₃ = дейтерохлороформ. Химические сдвиги () измерены в частях на миллион относительно тетраметилсилана. CDCl₃ был использован в качестве растворителя для ЯМР спектра, если не указано иного. М⁺ = молекулярный ион, как определено масс-спектроскопией; FAB = бомбардировка быстрыми атомами; ТСХ = тонкослойная хроматография.

Синтез ряда промежуточных соединений, используемых при получении соединений по изобретению, приведен далее. Некоторые из этих соединений известны в данной области.

ПРИГОТОВЛЕНИЕ 1 В данном Приготовлении описан 3-стадийный способ получения 4-бром-4,4-дифторбутилметансульфоната.

Стадия 1: 4- бром-4,4-дифторбутановая кислота.

К перемешиваемому раствору акриловой кислоты (1,44 г) и ацетонитрила (80 см³) прибавляют дитионит натрия (4,18 г), бикарбонат натрия (2,01 г), воду (20 см³) и, наконец, дибромдифторметан (5 см³). Двухфазную смесь перемешивают при комнатной температуре при постепенном растворении неорганических солей. ГХ анализ через 4 часа показывает полный расход акриловой кислоты. Водную фазу насыщают раствором хлорида натрия. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением бледно-желтого масла с небольшим содержанием белого твердого продукта. Эту смесь обрабатывают этилацетатом, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении с получением бледно-желтого масла (2,54 г). ¹H ЯМР (DMSO-d₆): 2,45 (2H, т); 2,65 (2H, м).

Стадия 2: 4-бром-4,4-дифторбутанол.

Раствор литийалюминийгидрида в диэтиловом эфире (5 см³, 5 мМ) охлаждают до 0^oC. Поддерживая эту температуру, по каплям при перемешивании прибавляют 4-бром-4,4-дифторбутановую кислоту (1 г), растворенную в сухом диэтиловом эфире (5 см³). Через час при 0^oC реакционную смесь осторожно гасят прибавлением 2М соляной кислоты. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением бесцветного масла (0,57 г). ¹H ЯМР: 1,82-1,96 (2H, м); 2,40- 2,60 (2H, м); 3,74 (2H, т).

Стадия 3: 4-бром-4,4-дифторбутилметансульфонат.

Перемешиваемый раствор 4-бром-4,4- дифторбутанола (0,57 г) в сухом диэтиловом эфире (5 см³) охлаждают до 0^oC. Поддерживая эту температуру, прибавляют триэтиламин (1,7 см³). Через десять минут прибавляют метансульфонилхлорид (0,3 см³) и смесь перемешивают в течение еще часа при 0^oC. Реакционную смесь выливают в 2М соляную кислоту (2 см³) и диэтиловый эфир (20 см³). Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли, затем пропускают через плаг из силикагеля, элюируя дополнительным количеством диэтилового эфира. Диэтиловые фракции упаривают при пониженном давлении с получением бледно-желтого масла (0,705 г). ¹H ЯМР: 2,04-2,18 (2H, м); 2,46-2,64 (2H, м); 3,04 (3H, с), 4,32 (2H, т).

ПРИГОТОВЛЕНИЕ 2 В данном Приготовлении описан 3-стадийный способ получения 4,4- дифторбут-3-енилового эфира 4-метилбензолсульфоновой кислоты из коммерчески доступного 4-бром-1,1,2-трифторбут-1-ена.

Стадия 1: 1,4-дибром-1,1,2-трифторбутана.

Перед использованием 4-бром- 1,1,2-трифторбут-1-ен (Fluorochem Ltd.) (240 г) промывают водой (300 см³) и сушат (MgSO₄). Одной порцией прибавляют бензилпероксид (приблизительно 0,7 г) и через смесь барботируют газообразный бромистый водород с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась при 30-40^oC. Через 2 часа ГХ образца реакционной смеси показывает, что немного исходного материала осталось. Реакционную смесь промывают водой (300 см³), затем насыщенным раствором бикарбоната натрия (300 см³), сушат (MgSO₄) и фильтруют с получением бледножелтого масла (296,7 г), идентифицированного как 1,4-дибром-1,1,2-трифторбутан. По данным ГХ анализа чистота продукта выше, чем 98%. ¹H ЯМР: 2,38 (2H, м); 3,57 (2H, м); 4,90 (1H, м).

Стадия 2: Получение 4-бром-3,4,4-трифторбут-4- метилбензолсульфонат.

Продукт со стадии 1 (1 г) прибавляют по каплям к перемешиваемому раствору тозилата серебра (1,03 г) в ацетонитриле (10 см³) при комнатной температуре, предохраняя от попадания света. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов, после чего ГХ анализ показывает полный расход исходного продукта. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выпавший осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом. Фильтрат и этилацетатные промывки объединяют и промывают водой и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении с получением коричневого масла (1,21 г). ГХ анализ показывает, что чистота продукта > 99%. ¹H ЯМР: 2,20 (2H, м); 2,46 (3H, с); 4,19 (2H, м); 4,74 (1H, м); 7,38 (2H, д); 7,80 (2H, д).

Стадия 3: Получение 4,4-дифторбут-3-енил-4- метилбензолсульфоната.

К перемешиваемой суспензии порошка цинка (1,41 г) и иода (один гран, катализатор) в метаноле (3 см³) прибавляют раствор 4-бром-3,4,4-трифторбутил-п-толилсульфоната (0,71 г) в метаноле (2 см³). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 1/2 часов, после чего ГХ анализ показывает полный расход исходного продукта. Органическую фазу отбирают пипеткой от суспензии цинка и цинк промывают 3 порциями этилацетата. Объединенные этилацетатные части промывают 2М соляной кислотой, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении с получением коричневой жидкости (0,47 г). ГХ анализ показывает, что чистота продукта > 99%. ¹H ЯМР: 2,35 (2H, м); 2,46 (3H, с); 4,01 (2H, м); 4,15 (1H, м); 7,38 (2H, д); 7,79 (2H, д).

ПРИГОТОВЛЕНИЕ 3 В данном Приготовлении описан способ получения 4-бром-1,1-дифторбут-1-ена из 1,4-дибром- 1,1,2-трифторбутана.

Порошок цинка (0,88 г) прибавляют к перемешиваемому раствору 1,4-дибром-1,1,2-трифторбутана (1,38 г) в ацетоне (6 см³), содержащем воду (1 капля), в атмосфере азота. Через 45 минут ГХ анализ показывает, что большая часть исходного продукта израсходована. Затем смесь прибавляют к дополнительному количеству порошка цинка (3 г) в ацетоне, содержащем следы волы, предварительно нагретому до 55^oC. Через еще 20 минут при этой температуре ГХ анализ показывает, что весь исходный продукт израсходован, свидетельствуя о том, что реакция дебромфторирования началась. К реакционной смеси в течение более 75 минут при поддержании температуры реакционной смеси при 55^oC прибавляют еще исходного продукта (12,34 г). Затем нагревание продолжают еще 95 минут. ГХ анализ образца показывает, что около 3% исходного дибромпроизводного остается неизмененными. Добавляют еще порошок цинка (0,16 г) и нагревание продолжают до тех пор, пока ГХ анализ будет показывать, что израсходован весь исходный продукт. Ацетоновый раствор декантируют от осадка цинка с получением раствора 4-бром-1,1-дифторбут-1-ена, подходящего для использования в дальнейших химических реакциях.

ПРИГОТОВЛЕНИЕ 4 В данном Приготовлении описан способ получения тиоацетата 4,4 - дифторбут-3-енила.

Тиоацетат калия (1,98 г) 4-бром-1,1- дифторбут-1-ена (3,0 г) и тетра-н-бутиламмоний бромид (0,3 г, катализатор) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5 часов и оставляют на 18 часов. Смесь перегоняют в аппарате Кугельрора (Kugelrohr) с получением тиоацетата 4,4-дифторбут-3-енила в виде бесцветной жидкости (1,12 г). ¹H ЯМР: 2,25 (2H, м); 2,30 (3H, с); 2,90 (2H, т); 4,20 (1H, м); (т.кип. 115^oC при 120 мм рт. ст.).

ПРИГОТОВЛЕНИЕ 5 В данном Приготовлении описан способ получения бензолсульфонатной соли 4,4-дифторбут-3-енила.

Тиомочевину (0,29 г) и 4-метилбензолсульфоната 4,4-дифторбут-3- енила (1,0 г) нагревают вместе при кипячении с обратным холодильником в этаноле (20 см³) в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают и растворитель упаривают при пониженном давлении с получением масла, которое медленно кристаллизуется. Растирание с гексаном дает (4,4-дифторбут-3- енил) тиомочевину в виде ее 4-метилбензолсульфонатной соли (1,14 г). MH⁺ (FAB) = 167; ¹H ЯМР (DMSO-d₆): 2,48 (3H, с); 2,46-2,58 (2H, м); 3,42 (2H, т); 4,46-4,84 (1H, м); 7,32 (2H, д); 7,68 (2H, д); 9,10-9,40 (3H, ушир.).

ПРИГОТОВЛЕНИЕ 6 В данном Приготовлении описан способ получения гидробромида 4,4- дифторбут-3-енилизотиомочевины.

Тиомочевину (18,5 г) прибавляют к раствору 4-бром-1,1-дифторбут-3-ена (41,5 г) в этаноле (150 см³) и нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают и растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученный воскообразный продукт промывают диэтиловым эфиром, фильтруют, промывают дополнительным количеством диэтилового эфира и отсасывают досуха с получением требуемого продукта в виде бесцветного твердого продукта (57 г). MH⁺ (FAB) = 167; ¹H ЯМР (DMSO-d₆): 2,20 (2H, м); 2,20 (2H, т); 4,50 (1H, м); 8,95 (4H, широкий сигнал).

N-Метилпроизводное продукта выше получают по вышеописанному способу, но используя N-метилтиомочевину вместо тиомочевины. Оно имеет MH⁺ = 181; ¹H ЯМР (DMSO-d₆): 2,45-2,55 (2H, м); 3,0-3,05 (3H, д); 3,4-3,5 (2H, т); 4,30-4,45 (1H, м); (т.пл. 74-77,2^oC).

ПРИГОТОВЛЕНИЕ 7 В данном Приготовлении описан способ получения бис-(4,4-дифторбут-3-енил)дисульфида.

Раствор дисульфида натрия (предварительно полученный из нонагидрата сульфида натрия (53 г) и серы (7,0 г)) в этаноле (250 см³) прибавляют к 1-бром-4,4-дифторбут-3-ену (50 г) в этаноле (100 см³). Смесь ступен