Производные пиразола, способ лечения паразитического заражения и способ повреждения или уничтожения паразитов

Производные пиразола, способ лечения паразитического заражения и способ повреждения или уничтожения паразитов

Реферат

 

Описываются новые производные пиразола формулы (I), где R¹ является CN, C_1-6 алкоксикарбонилом, фенилом или C_1-6 алкилом, необязательно замещенным одним или более атомами галогена; R² является группой формулы II, III или IV, в которой R⁷ является H, галогеном, три(C_1-6алкил)силилом, C_1-6алкилом (необязательно замещенным одним или более атомами галогена, OH или C_1-6алкоксигруппой), C_1-6алкоксикарбонилом, фенильной группой или 5- или 6-членным циклическим гетероциклом, который насыщен или частично или полностью ненасыщен и содержит вплоть до 4 гетероатомов, независимо выбранных из вплоть до 4 N атомов, до 2 O атомов и до 2 S атомов, и который присоединен к алкильному звену при помощи подходящего атома С, S или N, где позволяет валентность; и R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый является независимо H, галогеном, фенилом, необязательно замещенным одним или более атомами галогена, CN или C_1-6алкильной группой, необязательно замещенной одним или более атомами галогена; R³ представляет H, C_1-6алкил, галоген, NH₂, NH(С_1-6алканоил), NH(C_1-6алкоксикарбонил), N(C_1-6 алкоксикарбонил)₂, NH(C_1-6алкил), N(C_1-6алкил)₂, NHCONH(C_1-6 алкил), N-пирролил, SH или S (O)_n (C_1-6алкил), где n равно 0, 1 или 2; и R⁴, R⁵ и R⁶ каждый является независимо галогеном, C_1-6алкилом, замещенным одним или более атомами галогена, C_1-6алкоксигруппой, замещенной одним или более атомами галогена, S(O)_n (C_1-6алкилом, необязательно замещенным одним или более атомами галогена), где n равно 0, 1 или 2, или SF₅, или их фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли. Указанные соединения обладают антипаразитическими свойствами. Описывается также способ лечения паразитического заражения и способ повреждения или уничтожения паразитов. 3 с. и 13 з.п.ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к производным пиразола, обладающим антипаразитическими свойствами.

Некоторые антипаразитические производные пиразола уже известны. Они включают в себя фипронил (5-амино-3-циано-1-(2,6-дихлор-4- трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфинилпиразол) и некоторые его аналоги, упомянутые в International Patent Application WO 87/03781.

В EP 0 658 047 A1 раскрыт ряд 4-алкенил и 4-алкинил пиразолов с H и алкилом в 1 - положении и карбаматной группой в положении 5 пиразола, в качестве антигрибковых агентов.

Теперь найдена новая группа антипаразитических производных пиразола. Так, согласно настоящему изобретению, обеспечено соединение формулы I: где R¹ является CN, C_1-6 алкоксикарбонилом, NO₂, CHO, C_1-6 алканоилом, фенилом, необязательно (произвольно) замещенным одним или более атомами галогена, или C_1-6 алкилом, необязательно замещенным одним или более атомами галогена; R² является группой формулы II, III или IV: в которой R₇ является H, галогеном, карбамоилом, циано, три (C_1-6 алкил) силилом, C_1-6 алкилом (необязательно замещенным одним или более атомами галогена, ОН или C_1-6 алкоксигруппой), C_1-6 алкоксикарбонилом, фенильной группой или 5- или 6-членным циклическим гетероциклом, который насыщен или частично или полностью ненасыщен и содержит вплоть до 4 гетероатомов, независимо выбранных из вплоть до 4 N атомов, до 2 О атомов и до 2 S атомов и который присоединен к алкинильному звену при помощи подходящего атома C, S, или N, где позволяет валентность; и R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый является независимо H, галогеном, фенилом, необязательно замещенным одним или более атомами галогена, CN или C_1-6 алкильной группой, необязательно замещенной одним или более атомами галогена; R³ представляет H, C_1-6 алкил, галоген, NH₂, NH (C_1-6 алканоил), NH (C_1-6 алкоксикарбонил), N (C_1-6 алкоксикарбонил)₂, NH (C_1-6 алкил), N (C_1-6 алкил)₂, NHCONH (C_1-6 алкил), N-пирролил, NHCONH (фенил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена), N = CH (фенил), ОН, C_1-6 алкокси, SH или S (О)_n (C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена), где n равно 0, 1 или 2; и R⁴, R⁵ и R⁶ каждый является независимо H, галогеном, C_1-6 алкилом, необязательно замещенным одним или более атомами галогена, C_1-6 алкоксигруппой, необязательно замещенной одним или более атомами галогена, S (О)_n (C_1-6 алкилом, необязательно замещенным одним или более атомами галогена), где n равно 0, 1 или 2, или CH₃CO, CN, CONH₂, CSNH₂, OCF₃, SCF₃, или SF₅, или его фармацевтически или ветеринарно пригодные соли (в дальнейшем называемые совместно "соединениями изобретения").

Алкильные группы могут быть прямыми, циклическими или разветвленными, где позволяет число атомов углерода. Галоген означает фтор, хлор, бром или йод.

Фармацевтически и ветеринарно пригодные соли хорошо известны тем, кто имеет опыт в данной области техники, и включают в себя, например, те, которые упомянуты Berge et al в J:.Pharm. Sci 66, 1-19 (1997).

R¹ предпочтительно является CN, необязательно замещенным фенилом, необязательно замещенной C_1-6 алкильной группой или C_1-6 алкоксикарбонильной группой.

R¹ более предпочтительно является CN, Ph, CO₂C₂H₅, CH₃, CF₃ или CO₂CH₃.

R² предпочтительно является группой формулы II, где R⁷ является H, три (C_1-6 алкил) силильной группой, C_1-6 алкильной группой, необязательно замещенной одним или более атомами галогена, ОН или C_1-6 алкоксигруппой, или R⁷ является C_1-6 алкоксикарбонильной, фенильной группой или 5- или 6-членным циклическим гетероциклом, как определено выше, галогеном, или группой формулы III, в которой каждый из R⁸, R⁹ и R¹⁰ является H, или группой формулы III, в которой два из R⁸, R⁹ и R¹⁰ являются галогенами, а другой является H, CN, фенилом, необязательно замещенным одним или более атомами галогена, или C_1-6 алкилом, необязательно замещенным одним или более атомами галогена, или группой формулы III, в которой R⁸, R⁹ и R¹⁰ являются каждый независимо F, Cl, Br или 1, или группой формулы III, в которой R⁸ является H или C_1-6 алкилом, необязательно замещенным одним или более атомами галогена, OH или C_1-6 алкоксигруппой, a R⁹ и R¹⁰ оба являются галогеном, или группой формулы III, в которой R⁸ является H и один из R⁹ и R¹⁰ является галогеном, а другой является C_1-6 алкилом, необязательно замещенным одним или более атомами галогена, OH или C_1-6 алкоксигруппой, или группой формулы III, в которой R⁸ является H и один из R⁹ и R¹⁰ является H, а другой является CN или C_1-6 алкилом, необязательно замещенным одним или более атомами галогена, OH или C_1-6 алкоксигруппой, или группой формулы III, в которой R⁸ является H и один из R⁹ и R¹⁰ является C_1-6 алкилами, необязательно замещенными одним или более атомами галогена, OH или C_1-6 алкоксигруппами, или группой формулы III, в которой R⁸ является C_1-6 алкилом, необязательно замещенным одним или более атомами галогена, OH или C_1-6 алкоксигруппой, a R⁹ и R¹⁰ оба являются H, или группой формулы IV.

Более предпочтительно R² является группой формулы II, в которой R⁷ является Si(CH₃)₃, H, CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂OH, (CH₂)₂OH, CO₂CH₃, Ph, тиен-2-ил, CH₂OCH₃, Br, Cl или CF₃, или группой формулы III, в которой R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый является H, или группой формулы III, в которой R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый является Cl, или группой формулы III, в которой R⁸ и R⁹ являются Br, a R¹⁰ является H, или группой формулы III, в которой R⁸ и R¹⁰ являются Br, a R⁹ является H, или группой формулы III, в которой R⁸ и R⁹ являются Br, a R¹⁰ является CH₃, или группой формулы III, в которой R⁸ и R¹⁰ являются Br, a R⁹ является CH₃, или группой формулы III, в которой R⁸ и R¹⁰ являются Br, a R⁹ является Ph, или группой формулы III, в которой R⁸ и R⁹ являются Br, a R¹⁰ является Ph, или группой формулы III, в которой R⁸ и R¹⁰ являются Cl, a R⁹ является Ph, или группой формулы III, в которой R⁸ и R⁹ являются Cl, a R¹⁰ является Ph, или группой формулы III, в которой R⁸ и R¹⁰ являются Cl, a R⁹ является Br, или группой формулы III, в которой R⁸ и R⁹ являются Cl, a R¹⁰ является Br, или группой формулы III, в которой R⁸ является H, R⁹ и R¹⁰ являются Br, или группой формулы III, в которой R⁸ является H, a R¹⁰ и R⁹ являются Cl, или группой формулы III, в которой R⁸ является H, a R¹⁰ и R⁹ являются F, или группой формулы III, в которой R⁸ является H, a R¹⁰ является CF₃, и R⁹ является Cl, или группой формулы III, в которой R⁸ является H, a R⁹ является CF₃, и R¹⁰ является Cl, или группой формулы III, в которой R⁸ является H, a R¹⁰ является CF₃, и R⁹ является Br, или группой формулы III, в которой R⁸ является H, a R⁹ является CF₃, и R¹⁰ является Br, или группой формулы III, в которой R⁸ является H, a R¹⁰ является CF₃, и R⁹ является F, или группой формулы III, в которой R⁸ является H, a R⁹ является CF₃, и R¹⁰ является F, или группой формулы III, в которой R⁸ и R¹⁰ являются H, a R⁹ является CN, или группой формулы III, в которой R⁸ и R⁹ являются Br, a R¹⁰ является CF₃, или группой формулы III, в которой R⁸ и R¹⁰ являются Br, а R⁹ является CF₃, или группой формулы III, в которой R⁸ является Br, R⁹ является Br и R¹⁰ является Cl, или группой формулы III, в которой R⁸ является Br, R¹⁰ является Br и R⁹ является Cl, или группой формулы III, в которой R⁸ является CH₃, R⁹ и R¹⁰ являются Br, или группой формулы III, в которой R⁸ является CH₃, R⁹ и R¹⁰ являются F, или группой формулы III, в которой R⁸ является CH₃, R⁹ и R¹⁰ являются H, или группой формулы III, в которой R⁸ является H, R⁹ и R¹⁰ являются CH₃, или группой формулы III, в которой R⁸, R⁹ и R¹⁰ являются каждый Br, или группой формулы IV.

R³ предпочтительно представляет H, C_1-16алкил, NH₂, NH (C_1-6 алканоил), NH (C_1-6 алкоксикарбонил), N (C_1-6 алкоксикарбонил)₂, NH (C_1-6алкил)₂, N-пирролил, галоген, или S(О)_n (C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена), где n равно 0, 1 или 2.

R³ более предпочтительно представляет H, CH₃, NH₂, N-пирролил, N(CH₃)₂, NH(CO₂(трет-бутил)), N(CO₂ (трет-бутил))₂, NHCOCH₃, Br, Cl, SCH₃ или SCF₃.

R⁴ и R⁶ предпочтительно являются галогенами.

R⁴ и R⁶ более предпочтительно являются Cl.

R⁵ предпочтительно является C_1-6 алкилом, необязательно замещенным одним или более атомами галогена, C_1-6 алкоксилом, необязательно замещенным одним или более атомами галогена, C_1-6 алкилтиогруппой, необязательно замещенной одним или более атомами галогена, SF₅ или галогеном.

R⁵ более предпочтительно является CF₃, OCF₃, SCF₃ или SF₅.

Наиболее предпочтительными являются следующие соединения (и их соли): 3-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-этинилпиразол; 3-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметоксифенил)-4-этинилпиразол; 3-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилсульфенилфенил)-4-этинилпиразол; 4-(2-бром-1,2 -дихлорэтенил-3-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметоксифенил) пиразол: 3-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметоксифенил)-4-трибромэтенилпиразол; 4-(2,2-дибромэтенил)-3- циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил) пиразол; 3-циано-4-(2,2-дихлорэтенил)-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил) пиразол; 3-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4(2,2-дифторэтенил) пиразол; 3-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трибромэтенилпиразол; 3-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трихлорэтенилпиразол; 4-(2-бром-1,2-дихлорэтенил)-3-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил) пиразол; 4-(2-хлор-1,2-дибромэтенил)-3-циано-1-(2,6-дихлор-4- трифторметилфенил) пиразол; 3-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-(1-метил-2,2-дибромэтенил) пиразол; 3-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-(1-метил-2,2-дифторэтенил) пиразол; 1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-этинил-3-трифторметилпиразол; 4-(2-бром -1,2-дихлорэтенил)-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)- 3-трифторметилпиразол; 1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-этинил-3-метилпиразол.

Соединения формулы (I) обладают одним или более асимметрическими центрами и таким образом могут существовать в двух или более стереоизомерных формах. Настоящее изобретение включает в себя все индивидуальные стереоизомеры соединений формулы (I) и их смеси.

Разделение диастереоизомеров может быть достигнуто обычными методами, например, дробной кристаллизацией, хроматографией или ВЭЖХ стереоизомерной смеси соединения формулы (I) или его подходящей соли или производного. Индивидуальный энантиомер соединения формулы (I) можно также получить из соответствующего оптически чистого интермедиата или при разделении, таком, как при ВЭЖХ, соответствующего рацемата с использованием подходящей хиральной подложки, или дробной кристаллизацией диастереомерных солей, образованных при взаимодействии соответствующего рацемата с подходящей оптически активной кислотой или основанием.

Далее настоящее изобретение обеспечивает методы получения соединений изобретения, которые описаны ниже и проиллюстрированы Примерами.

Метод 1 Получение соединения формулы (I), в которой R² является группой формулы II (C CR⁷), реакцией соединения формулы V: в котором R¹ и R^3-6 определены выше, a R^2A является 1, Br или трифторметилсульфонатом, с соединением формулы HC CR⁷, где R⁷ определен выше. Реакция предпочтительно проводится в присутствии палладиевого катализатора, например бис(трифенилфосфин) палладий (II) хлорида [PdCl₂(PPh₃)₂] и йодида меди. Альтернативно, соответствующие алкилкупратные соединения, полученные из HC CR⁷, могут быть получены заранее и введены в реакцию с соединением формулы V, как определено выше.

Реакция предпочтительно проводится в растворителе, который не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию (например, в триэтиламине и/или диметилформамиде (ДМФА)).

Соединения формулы 1, в котором R² является HC CR⁷, могут быть превращены друг в друга с использованием обычных методов: например, соединения, в которых R⁷ является C_1-6 триалкилсинильной группой, можно превратить в соединения, в которых R⁷ является H при действии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как метанол.

Соединения формулы V, в которой R^2A является 1 или Br, можно получить из соответствующего соединения формулы V, в котором R^2A является H, при взаимодействии с йодирующим или бромирующим агентом, таким как N - (йод или бром) сукцинимид.

Соединения формулы V, в которых R^2A является H, доступны коммерчески или доступны при помощи обычных методов, или методов, описанных здесь и их подходящих приложений.

Метод 2 Получение соединения формулы I, в котором R² является группой формулы III, взаимодействием соединения формулы V, в которых R^2A является 1, с подходящими винильными соединениями, такими как соединения винил (триалкил) олова, необязательно в присутствии каталитического количества соединения Pd, и затем, при необходимости, галоидированием полученного соединения. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии палладиевого катализатора, например, тетракис (трифенил-фосфин) палладий (O) или ацетата палладия. Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию (например, в триэтиламине или ДМФА), при или около 75^oC. Галоидирование проводят с использованием обычных методов.

Метод 3 Получение соединения формулы I, в котором R² является группой формулы IV, взаимодействием соединения формулы V, определенного выше, в котором R^2A является H, с циклогексаноном. Реакцию предпочтительно проводят в органической кислоте (например, в уксусной кислоте) при или около 120^oC.

Соединения формулы V, в которых R¹ является CN, NO₂, CHO, C_1-6 алканоильной или C_1-6 алкильной группой, произвольно замещенной одним или более атомами галогена; R^2A является H, R³ является NH², OH, C_1-6 алкоксильной группой или S(О)_n (C_1-6 алкильной группой, произвольно замещенной одним или более атомами галогена); а R^4-6 определен выше, либо известны, либо доступны с использованием известных методов.

Метод 4 Получение соединения формулы I, в котором R¹ является C_1-6 алкоксикарбонилом, обработкой соответствующего соединения формулы 1, в котором R¹ является CN, основанием в присутствии соответствующего спирта. Подходящие основания включают в себя карбонат калия и гидроокись калия. Эту реакцию можно проводить при комнатной температуре или близкой к ней.

Метод 5 Получение соединения формулы I, в котором R³ является галогеном, при обработке соответствующего соединения формулы I, в котором R³ является NH₂, алкил нитритом, таким как н-бутил нитрит, и подходящим источником галогена. Подходящий источник галогена включает в себя бромоформ. Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию (например, в ацетонитриле), при или около 70^oC.

Метод 6 Получение соединения формулы I, в котором R³ является H, обработкой соответствующего соединения формулы I, в котором R³ является NH₂, алкил нитритом, таким как н-бутил нитрит. Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию (например, в тетрагидрофуране), при температуре кипения растворителя с обратным холодильником.

Метод 7 Получение соединения формулы I, в котором R³ является N-пирролилом, обработкой соответствующего соединения формулы I, в котором R³ является NH₂, 2,5-диалкокситетрагидрофураном, таким как 2,5-диметокситетрагидрофуран, в присутствии кислоты. Реакцию предпочтительно проводят, используя органическую кислоту, такую как уксусная кислота, при повышенной температуре, такой как температура кипения с обратным холодильником уксусной кислоты.

Метод 8 Получение соединения формулы I, в котором R³ является S(О)_n (C_1-6 алкильной группой, произвольно замещенной одним или более атомами галогена), обработкой соответствующего соединения формулы I, в котором R³ является NH₂, алкилнитритом, таким как н-бутилнитрит, и ди (C_1-6 алкил, произвольно замещенного одним или более атомами галогена) дисульфидом, и при необходимости, окислением соединения формулы I, в котором R³ является S(C_1-6 алкилом, произвольно замещенным одним или более атомами галогена). Соединение формулы I, в котором R³ является S(О)_n (C_1-6 алкил, произвольно замещенный одним или более атомами галогена), а n равно 1 или 2, можно получить окислением соединения формулы I, в котором R³ является S(О)_n (C_1-6 алкилом, произвольно замещенным одним или более атомами галогена), а n равно 0 или 1. Эту реакцию предпочтительно проводят, нагревая соединение формулы I, в котором R³ является NH₂, с дисульфидным соединением в подходящем растворителе, который не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию (например, в ацетонитриле), при повышенных температурах, с последующим прибавлением алкилнитрита и дальнейшем нагревании. Окисление сульфида (или сульфоксида) можно осуществить с использованием обычных методов, например, при использовании пертрифторуксусной кислоты.

Метод 3 Получение соединения формулы I, в котором R² является группой формулы III, в которой каждый из R^9-10 является галогеном, взаимодействием соединения формулы V, в котором R¹ и R^3-6 определены выше, a R^2A является COR⁸, с три (алкил или арил) - замещенным фосфином и тетрагалогенидом углерода. Тризамещенным фосфином предпочтительно является трифенилфосфин.

Соединения формулы V, в которых R^2A является CO(C_1-6 алкил, произвольно замещенный одним или более атомами галогена) можно получить из соответствующего соединения формулы I, в котором R² является C (C_1-6 алкил, произвольно замещенный одним или/ более атомами галогена) = CH₂ при взаимодействии с окислительной системой, такой как N-метилморфолин оксид/тетроксид осмия (кат. ) /метаперйодат натрия. Альтернативно соединения формулы V, в которых R^2A является CO(CH₂ (C_1-5 алкил, произвольно замещенный одним или более атомами галогена), можно получить из соответствующего соединения формулы I, в котором R² является группой формулы II, где R⁷ является (C_1-5 алкил, произвольно замещенный одним или более атомами галогена), при гидратации, например, при взаимодействии с полугидратом толуолсульфоновой кислоты в сыром ацетонитриле.

Метод 10 Получение соединения формулы I, в котором R² является группой формулы III, в которой R⁸ является H и один из R⁹ и R¹⁰ является галогеном, а другой CF₃ взаимодействием соединения формулы V, в котором R¹ и R^3-6 определены выше, a R^2A является CHO, с соединением формулы (галоген)₃CCF₃ в присутствии галогенида цинка, такого как хлорид цинка, и галогенида меди, такого как хлорид меди. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии полярного растворителя, такого как N,N-диметилформамид.

Получение соединения формулы I, в котором R² является группой формулы III, в которой R⁸ является H и один из R⁹ и R¹⁰ является Cl, Br или 1, а другой C (Cl, Br или l)₃ доступно аналогичным способом с использованием реагентов формулы (Cl, Br или l)₃CC (Cl, Br или l)₃. Менее реакционноспособная связь C - галоген не разрывается, и C (Cl, Br или l)₃ группа, содержащая эту связь, переносится так же, как случае переноса упомянутой выше CF₃ группы.

Соединения формулы V, в которых R^2A является CHO можно получить из соответствующего соединения формулы I, где R² является этенилом, при взаимодействии с окислительной системой, такой как N-метилморфолин оксид / тетроксид осмия (кат.) / метаперйодат натрия.

Метод 11 Получение соединения формулы I, в котором R² является группой формулы II, взаимодействием соединения формулы V, в котором R^2A является I, с соединением R⁷-C C-Sn, таким как соединение R⁷-C C-Sn(алкил)₃. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии палладиевого катализатора, например тетракис (трифенилфосфин) палладия (O). Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, который не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию (например, в диметилформамиде), при или около 75^oC.

Метод 12 Получение соединения формулы I, в котором R² является группой формулы II, a R⁷ не является H, взаимодействием соединения формулы I, в котором R² является группой формулы II и R⁷ является H, с реагентом, способным реагировать как (R⁷)⁺ синтон, таким как R⁷Z, где Z является подходящей удаляемой группой, такой как хлор, бром, йод, или алкильной или сульфонатной группой, необязательно в присутствии основания. Реакцию проводить с соединением R⁷l, например, в присутствии йодида меди и соединения Pd^II, такого как бис (трифенилфосфин) палладий (II) хлорида и основания, такого как триэтиламин.

Метод 13 Получение соединения формулы I, в котором R² является группой формулы II, a R⁷ является C_1-6 алкоксикарбонилом, взаимодействием соединения формулы I, в котором R² является группой формулы II и R⁷ является CN, с C_1-6 спиртом, необязательно в присутствии основания. Подходящие основания включают в себя карбонат калия и гидроксид калия. Реакцию можно проводить при или около комнатной температуры.

Метод 14 Получение соединения формулы I, в котором R² является группой формулы II, a R⁷ является C_1-6 алкоксикарбонилом, при окислении соединения формулы I, в котором R² является группой формулы II и R⁷ является CH₂OH, образованием соответствующей кислоты, с последующей этерификацией C_1-6 спиртом. Этот процесс обычно проводят с использованием двуокиси марганца/цианида калия в спирте.

Метод 15 Получение соединения формулы I, в котором R³ является NH (C_1-6 алканоилом), взаимодействием соединения формулы I, в котором R³ является NH₂, с ацилирующим агентом, таким C_1-6 аканоил (хлорид, бромид или йодид). Этот процесс предпочтительно проводят с хлорангидридом кислоты и акцептором кислоты, таким как пиридин.

Метод 16 Получение соединения формулы I, в котором R³ представляет N (C_1-6алкоксикарбонил)₂, взаимодействием соединения формулы I, в котором R³ является NH₂, с ди(C_1-6 алкил) дикарбонатом. Этот процесс предпочтительно проводят, используя основную систему, такую как триэтиламин / 4-диметиламинопиридин (ДМАП) в растворителе, таком как ДМФА.

Метод 17 Получение соединения формулы I, в котором R³ представляет NH (C_1-6 алкоксикарбонил), взаимодействием соединения формулы I, в котором R³ представляет N (C_1-6алкоксикарбонил)₂, с кислотой. Этот процесс предпочтительно проводят с использованием трифторуксусной кислоты (ТФУ) в растворителе, таком как хлористый метилен.

Метод 18 Получение соединения формулы I, в котором R³ представляет N (C_1-6алкил)₂, взаимодействием соединения формулы 1, в котором R³ является NH₂ с C_1-6 алкилирующим агентом, таким как алкил (хлорид, бромид или йодид). Предпочтительно реакцию проводят с использованием алкилйодида. Предпочтительно реакцию проводят в присутствии основания, такого как NaH. Предпочтительно реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как ТГФ.

Соединения формулы I, в которых R³ является амино производным, можно получить из соединений формулы I, в которых R³ является NH₂, используя обычные методы, такие, как приведенные выше.

Метод 19 Получение соединения формулы I, в котором R² является группой формулы III, в которой некоторые или все из R⁸, R⁹ и R¹⁰ являются галогенами, взаимодействием соединения формулы I, где R² представляет группу формулы II с галогеном, необязательно в присутствии основания. Примером является взаимодействие алкина, в котором R⁷ является H, с бутиллитием, затем с источником галогена, предпочтительно в эфирном растворителе, с образованием соединений, где R⁸, R⁹ и R¹⁰ все являются галогенами. Взаимодействие алкина с любой R⁷ группой с источником галогена (таким, как Cl, Br₂ или I₂) приводит к 1,2-дигалогензамещенным соединениям.

Метод 20 Получение соединения формулы I, в котором R² является группой формулы II, взаимодействием соединения формулы V, в котором R^2A является I, с соединением формулы HC CR⁷ в присутствии бутиллития, хлорида цинка и соединения палладия. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, и в подходящем растворителе, таком как ДМФА.

Предпочтительно алкин растворяют в подходящем растворителе, таком как ТГФ, обрабатывают бутиллитием при пониженной температуре, затем добавляют хлорид цинка в растворителе и доводят температуру до окружающей. Предпочтительно смесь вновь охлаждают и прибавляют соединение палладия, такое как бис (трифенилфосфин) палладий хлорид, вместе с соединением формулы V, в котором R^2A является I. Предпочтительно температуру реакции затем повышают, например, до температуры кипения растворителя с обратным холодильником.

Метод 21 Получение соединения формулы I, в котором R² является группой формулы II, где R⁷ является галогеном, взаимодействием соединения формулы I, в котором R² является группой формулы III, в которой R является H, a R⁹ и R¹⁰ являются галогенами, с основанием, таким как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ).

Метод 22 Получение соединения формулы I, в котором R² является группой формулы III, где R⁸ является H, фенилом или алкилом, взаимодействием соединения формулы V, в котором R^2A является COR⁸, с соединением R⁹R¹⁰C = Ti. Примером соединения R⁹R¹⁰C = Ti является -хлор - -метилен-[бис (циклопентадиенил)титаний]диметилалюминий ("реагент Теббе"). Предпочтительно соединение формулы V, в котором R^2A является COR⁸, растворяют в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), охлаждают в инертной атмосфере, затем прибавляют соединение карбена титана и оставляют смесь нагреваться.

Метод 23 Получение соединения формулы I, в котором R² является группой формулы III, где R⁸ является H, при взаимодействии соединения формулы V, в котором R^2A является CHO, с соединением R⁹R¹⁰CH- фосфония (реакция Виттига), R⁹R¹⁰CH - силильным соединением (олефинирование по Петерсену) или R⁹R¹⁰CH-фосфатным соединением (реакция Хорнера - Эммонса или реакция Водсворта - Эммонса) в присутствии основания. Подобные реагенты доступны коммерчески или через обычные методы.

Метод 24 Получение соединения формулы I, в котором R² является группой формулы III, взаимодействием соединения формулы V, в котором R^2A является H, с соединением формулы R⁸COchr⁹R¹⁰. Реакцию предпочтительно проводят в органической кислоте (например, в уксусной кислоте), предпочтительно при повышенных температурах, таких как около 120^oC.

Метод 25 При желании или необходимости превращают соединение формулы I в его фармацевтически или ветеринарно пригодную соль. Фармацевтически или ветеринарно пригодную соль соединения формулы (I) легко получить смешиванием вместе растворов соединения формулы (I) и желательной кислоты или основания соответственно. Эту соль можно высадить из раствора и отделить фильтрованием или выделить другими способами, такими как упариванием растворителя.

Соединения изобретения доступны либо при помощи методов, описанных здесь в Методах и Примерах, или обычных методов, известных специалистам в данной области техники, или их подходящих приложений с использованием методов, известных в данной области техники.

Соединения изобретения можно выделить и очистить обычными методами. Имеющим опыт в данной области техники очевидно, что для чувствительных функциональных групп необходима защита и снятие защиты во время синтеза соединения изобретения. Этого можно достичь с помощью обычных методов, описанных, например, в издании "Защитные группы в органическом синтезе" Т. V. Green and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1991.

Соединения изобретения полезны, поскольку они обладают антипаразитической активностью в организмах человека, животных и растений. Они особенно полезны для обработки эктопаразитов.

Обращаясь прежде всего к использованию соединений изобретения для человека, обеспечиваются: а) фармацевтические составы, включающие соединения изобретения в смеси с фармацевтически пригодным вспомогательным лекарственным веществом, разбавителем или носителем, которые пригодны для местного введения; b) соединение изобретения, для использования в качестве лекарства; с) использование соединения изобретения в производстве антипаразитических лекарств; и d) способ лечения паразитического заражения у пациента, включающий введение эффективного количества соединения изобретения пациенту.

Что касается использования соединений изобретения для животных, то эти соединения можно вводить сами по себе или в составе, подходящем для рассматриваемого специального использования и для определенных видов животного - хозяина, которого лечат, и участвующего паразита. Способы, которыми можно вводить соединения, включают в себя оральный в виде капсулы, пилюли, таблетки или вливания лекарства, или наливаемые или наносимые составы, или, альтернативно, их можно вводить путем инъекции (например, подкожно, внутримышечно или внутривенно) или в виде имплантанта, или в виде раствора или спрея, или при использовании распылителя или шампуня.

Подобные составы готовят обычным способом в соответствии со стандартной фармацевтической и ветеринарной практикой. Эти капсулы, пилюли или таблетки готовят, смешивая активный ингредиент с подходящим тонко измельченным разбавителем или носителем, содержащим дополнительно разрыхляющий агент и/или связывающее вещество, такое как крахмал, лактоза, тальк или стеарат магния. Оральные дозы готовят путем растворения или суспендирования активного ингредиента в подходящей среде. Составы, вводимые путем инъекции, готовят в виде стерильного раствора, который может содержать другие вещества, например достаточное количество солей или глюкозы для того, чтобы сделать этот раствор изотоническим крови. Приемлемые жидкие носители включают в себя растительные масла, такие как кунжутное масло и т. п., глицериды, такие как триацетин и т. п., эфиры, такие как бензил, бензоат, изопропил мюристат и производные жирных кислот пропиленгликоля и т. п., а также органические растворители, такие как пирролидон, глицерин- формаль и т. п. Жидкие составы готовят путем растворения или суспендирования активного ингредиента в жидком носителе таким образом, чтобы конечный состав содержал от 0,5 до 60% по весу активного ингредиента. Твердые составы готовят способами, хорошо известными в данной области техники.

Эти составы будут различаться в том, что касается веса активного соединения, который зависит от вида животного - хозяина, которого лечат, тяжести и типа инфекции и веса тела хозяина. Для парэнтерального, местного и орального введения типичные пределы доз активного ингредиента составляют 0,1-50 мг на кг веса тела животного, предпочтительно в пределах 1- 5 мг на кг.

В качестве альтернативы соединения можно вводить с кормом животных и для этой цели можно приготовить концентрированную пищевую добавку или премикс для смешения с обычным кормом животного.

Соединение настоящего изобретения используются для борьбы с артроподами, растительными нематодами, глистами или простейшими паразитами. В частности, соединения настоящего изобретения можно использовать в области ветеринарии и домашнего скота в сельском хозяйстве и для защиты общественного здоровья от артроподов, глистов или простейших, которые паразитируют внутри или снаружи на позвоночных, в частности на теплокровных позвоночных, например на человеке и домашних животных, например на крупном рогатом скоте, овцах, козах, лошадях, свиньях, домашней птице, собаках, кошках и рыбах, например Acarina, включая клещей (например, виды lxodes, виды Boophilus, например Boophilus microplus, виды Amblyomma, виды Hyalomma, виды Rhipicephalus, например Rhipicephalus appendiculatus, виды Haemaphysalis, виды Dermacentor, виды Opnithodorus (например, Opnithodorus moubata и клещи (например, виды Damalinia, Dermahyssus gallinae, виды Sarcoptes, например Sarcoptes scabiei, виды Psoroptes, виды Chorioptes, виды Demodex, виды Eutrombicula) Diptera (например, виды Aedes, виды Anopheles, виды Musca, виды Hypoderma, виды Gastrophilus, виды Simulium); Hemiptera (например, виды Triatoma); Phthiraptera (например, виды Damalinia, виды Linognathus) Siphonaptera (например, виды Ctenocephalides); Dictyoptera (например, виды Periplaneta, виды Blatella); Htmenoptera, например Monomorium pharaonis), например, против инфекций желудочно-кишечного тракта, вызванных паразитическими круглыми червями, например членами семейства Trichostrongylidae, Nippostronylus brasiliensis, Trichinella spiralis, Haemonchus contortus, Trichostronylus colubriformis, Nematodirus battus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, видами Cooperia и Hymenolepis папа, против и при лечении протозойных заболеваний, вызванных, например, видами Eimeria, например Eimeria tenella, Eimeria acervulina, Eimeria brunetti, Eimeria maxima, Eimeria necatrix, Eimeria bovis, Eimeria zuerni и Eimeria ovinoidalis; Trypanosoma cruzi, видами Leishmania, видами Plasmodium, видами Babesia, видами Trichomonadidae, видами Histomonas, видами Giardia, видами Toxoplasma, Entamoeba histolytica и видами Theileria; для защиты хранящихся продуктов, например хлебных злаков, включающих зерно и крупчатку, арахис, корм животных, лесоматериалы и домашние продукты, например ковры и ткани, от артроподов, точнее жуков, вкл