Сульфонамиды и фармацевтическая композиция

Сульфонамиды и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к новым сульфонамидам общей формулы I, где R¹-R⁸, A и B имеют значения, указанные в формуле, которые являются ингибиторами эндотелина и могут применяться для лечения заболеваний, связанных с активностями эндотелина, таких, как повышенное кровяное давление, а также к фармацевтическим композициям на их основе. 2 с. и 11 з.п.ф-лы, 3 табл.

Настоящее изобретение относится к новым сульфонамидам и их применению в качестве лекарств. В частности, изобретение относится к новым соединениям формулы где R¹ обозначает фенил или фенил, замещенный галогеном, (C₁-C₇)алкилом, (C₁-C₇)алкоксигруппой, (C₁-C₇)алкилендиоксигруппой, карбоксилом или трифторметилом; или обозначает гетероциклил, выбранный из моно- или бициклических 5- или 6-членных гетероциклов с кислородом, азотом или серой в качестве гетероатома; R² обозначает тетразолил, тетразолил, замещенный (C₁-C₇)алкилом, цианогруппу, карбоксил, (C₁-C₇)алкоксикарбонил, гидроксиметил, формил, карбамоил, тиокарбамоил, амидино- или гидроксиамидиногруппу; R³ обозначает группу -O-(CR^aR^b)_n-OR⁹; R⁴-R⁸ обозначают водород, (C₁-C₇)алкоксигруппу или галоген; R⁹ обозначает водород, бензил, бензил, замещенный в фенильном кольце галогеном, (C₁-C₇)алкилом, (C₁-C₇)алкоксигруппой, (C₁-C₇)алкилендиоксигруппой, карбоксилом или трифторметилом; или обозначает группу -C(O)NHR¹⁰; R¹⁰ обозначает (C₁-C₇)алкил, фенил, фенил, замещенный галогеном, (C₁-C₇)алкилом, (C₁-C₇)алкоксигруппой, (C₁-C₇)алкилендиоксигруппой, карбоксилом или трифторметилом; или обозначает пиридил или пиридил, замещенный одной или двумя (C₁-C₇)алкильными группами; R^a и R^b обозначают водород или (C₁-C₇)алкил; n равно 2, 3 или 4; и A и B обозначают CH; или один из символов A или B обозначает азот, а другой обозначает CH; или R² обозначает водород, а один из символов A или B обозначает N-оксид (N--->O), а другой обозначает CH, и к фармацевтически приемлемым солям соединений формулы I.

Примерами фрагментов моно- или бициклических 5- или 6-членных гетероциклов с кислородом, азотом или серой в качестве гетероатома являются такие фрагменты, как 2- и 3-фурил, 2-, 4- и 5-пиримидинил, 2-, 3- и 4-пиридил, 1,2- и 1,4-диазинил, 2- и 3-тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензтиенил, пуринил, хинолил, изохинолил и хиназолил, причем эти фрагменты могут быть замещены, например, одной или двумя (C₁-C₇)алкильными группами. Предпочтительными являются пиридил или пиридил, замещенный одной или двумя (C₁-C₇)алкильными группами.

Понятие "(C₁-C₇)", используемое в данном описании, обозначает группы с 1-7, предпочтительно с 1-4 атомами углерода. Алкильные и алкоксигруппы могут иметь прямую или разветвленную цепь. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил. Галоген обозначает фтор, хлор, бром и йод, причем предпочтительным является хлор.

Предпочтительная группа соединений формулы I включает таковые, в которых A и B обозначают CH или один из символов A и B обозначает азот. R¹ предпочтительно обозначает фенильную группу, которая является моно- или дизамещенной, или пиридильную группу, которая является монозамещена (C₁-C₇)алкилом, наиболее предпочтительно 2-пиридильную группу, замещенную (C₁-C₇)алкилом. R² предпочтительно обозначает тетразолильную группу. R³ предпочтительно обозначает -O(CH₂)_nOH, -O(CH₂)_nO-бензил или -O(CH₂)_nOC(O)NHR¹⁰, где R¹⁰ обозначает пиридил, особенно предпочтительно 2-пиридил. n предпочтительно равно 2. Среди этих соединений наибольший интерес представляют собой таковые, в которых R⁴ обозначает (C₁-C₇)алкоксигруппу, а R⁵-R⁸ обозначают водород; или R⁴ обозначает галоген, R⁷ обозначает (C₁-C₇)алкоксигруппу, а R⁵, R⁶ и R⁸ обозначают водород; A обозначает азот и B обозначает CH.

В EP-A-0510526 и EP-A-0526708 описаны сульфонамиды, обладающие эндотелин-ингибирующей активностью.

Соединения формулы I могут быть получены а) взаимодействием соединения формулы II где R¹² обозначает 3- или 4-цианфенил или N-оксид 2- или 4-пиридила, Hal обозначает галоген, а остальные символы имеют значения, указанные выше, с соединением формулы MO-(CR^aR^b)_n-OR⁹¹, где M обозначает щелочной металл, R⁹¹ обозначает водород, бензил или бензил, замещенный в фенильном кольце галогеном, (C₁-C₇)алкилом, (C₁-C₇)алкоксигруппой, (C₁-C₇)алкилендиоксигруппой, карбоксилом или трифторметилом, и R^a, R^b и n имеют значения, указанные выше; или б) взаимодействием соединения формулы III где R¹¹ обозначает N-оксид 2- или 4-пиридила, а остальные символы имеют значения, указанные выше, с триалкилсилилцианидом и триалкиламином; или в) взаимодействием соединения формулы I, в котором R² обозначает цианогруппу, а остальные символы имеют значения, указанные выше, с азидом в присутствии апротонной кислоты Льюиса; или г) превращением соединения формулы I, в котором R² обозначает цианогруппу, а остальные символы имеют значения, указанные выше, путем взаимодействия с алкоголятом щелочного металла, а затем с гидразином в соответствующий амидразон с последующей его обработкой нитритом и кислотой; или д) взаимодействием соединения формулы I, в котором R⁹ обозначает водород, с изоцианатом формулы R¹⁰NCO; или е) трансформированием цианогруппы соединения формулы I, в котором R² обозначает цианогруппу, а остальные символы имеют значения, указанные выше, в амидиногруппу, карбамоил, тиокарбамоил, (C₁-C₇)алкоксикарбонил, карбоксил, гидроксиметил, формил или гидроксиамидиногруппу; или ж) алкилированием тетразолильной группы соединения формулы I, в котором R² обозначает тетразолил и R⁹ обозначает бензил, бензил, замещенный в фенильном кольце галогеном, (C₁-C₇)алкилом, (C₁-C₇)алкоксигруппой, (C₁-C₇)алкилендиоксигруппой, карбоксилом или трифторметилом; и удалением гидроксизащитной группы в продукте реакции; и при необходимости превращением полученного соединения формулы I в соль.

Взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы MO-(CR^aR^b)_n-OR⁹¹ (вариант а)) обычно осуществляют с использованием в качестве растворителя гликоля, соответствующего этому соединению, например, этиленгликоля, когда n равно 2 и R^a и R^b обозначают водород. Щелочной металл M предпочтительно обозначает натрий, а Hal предпочтительно обозначает хлор. Реакцию обычно осуществляют при нагревании, например, до температуры 40-100^oC. В соответствии с этим вариантом способа получают соединения формулы I, в которых R² обозначает цианогруппу, а A и B обозначают CH; или R² обозначает водород, один из символов A или B обозначает N-оксид, а другой обозначает CH, и R⁹ обозначает радикал R⁹¹, указанный выше, и остальные символы имеют указанные значения.

В варианте б) N-оксид формулы II предпочтительно подвергают взаимодействию с триметилсилилцианидом и триэтиламином. Реакцию обычно осуществляют в ацетонитриле при нагревании реакционной смеси до температуры дефлегмации. В соответствии с этим вариантом способа получают соединения формулы I, в которых R² обозначает цианогруппу, один из символов A и B обозначает азот, а другой обозначает CH, и остальные символы имеют указанные значения.

В варианте в) могут применяться в качестве азида, например, азид натрия, гуанидинийазид или триметилсилилазид. В качестве кислот Льюиса могут применяться соли аммония, например, хлорид аммония. Реакция может быть осуществлена в апротонном полярном растворителе, таком, как диметилформамид или диметилсульфоксид, обычно при нагревании, например, до температуры 60-100^oC.

Взаимодействие соединения формулы I, в котором R² обозначает цианогруппу, с гидразином в соответствии с вариантом г) осуществляют с помощью иминоэфира, из которого с использованием избытка гидразина получают амидразон, т.е. соединение, соответствующее таковому формулы I, в котором R² обозначает -CH(NH)NHNH₂. Амидразон путем нитрозирования превращают в иминоазид, который спонтанно циклизуется до тетразола. В соответствии с вариантами в) и г) получают соединения формулы I, в которых R² обозначает тетразолил, а остальные символы имеют указанные значения.

Взаимодействие в соответствии с вариантом д) может быть осуществлено методом, хорошо известным для получения карбаматов из спиртов и изоцианатов, например, в пригодном безводном органическом растворителе, например, в углеводороде, таком, как толуол, обычно при нагревании. Изоцианаты могут быть получены in situ, например, из азида формулы R¹⁰CON₃, путем термической перегруппировки. В соответствии со способом по этому варианту получают соединения формулы I, в которых R⁹ обозначает группу -C(O)NHR¹⁰, а остальные символы имеют указанные значения.

Трансформирование цианогруппы R² соединения формулы I в амидиногруппу, карбамоил, тиокарбамоил, (низший)алкоксикарбонил, карбоксил, гидроксиметил, формил или гидроксиамидиногруппу в соответствии с вариантом е) может быть осуществлено методом, хорошо известным для таких превращений. Например, цианогруппа может быть превращена путем обработки алкоголятом щелочного металла, например, метилатом натрия в метаноле, в иминоэфир (т.е. группу C(NH)OCH₃), которая может быть превращена in situ путем обработки соляной кислотой в алкилкарбоксилат (например, в группу -COOCH₃), который может быть омылен до карбоновой кислоты при обработке спиртовым раствором щелочи. Альтернативно этому иминоэфир, полученный in situ, может быть превращен путем обработки хлоридом аммония в метаноле в соответствующее амидиносоединение (R² обозначает амидиногруппу), которое затем может быть превращено обработкой водным раствором щелочи и последующим подкислением в соответствующее карбамоильное соединение (R² обозначает -C(O)NH₂). Обработкой иминоэфира, полученного in situ, гидроксиламином и водным раствором ацетата натрия могут быть получены соответствующие гидроксиамидиновые соединения (R² обозначает -C(NH)NHOH). Карбоксильная группа может быть восстановлена при обработке восстановителями, такими, как дигидробис(2-метоксиэтокси)алюминат натрия в толуоле, до гидроксиметильной группы, которая в свою очередь может быть окислена до формильной группы при обработке окислителями, такими, как диоксид марганца. При такой последовательности реакций R³ не может содержать гидроксильной группы, т.е. R⁹ не может обозначать водород, но может обозначать, например, бензил.

Алкилирование соединения формулы I в соответствии с вариантом ж) может быть осуществлено хорошо известным методом, например, путем обработки (низший)алкилгалогенидом в присутствии основания, такого, как трет-бутилат калия, в тетрагидрофуране, причем полученная таким образом смесь 1- и 2-(низший)алкилтетразолильных соединений формулы I может быть разделена хорошо известным способом, например, хроматографией. Приемлемые гидроксизащитные группы представляют собой, например, алкилсилильные защитные группы, такие, как диметил-трет-бутилсилил и тетрагидропиранил, которые могут быть введены в продукт реакции и удалены из него хорошо известным способом. В соответствии с вариантом ж) соответственно получают соединения формулы I, в которых R² представляет собой (низший)алкилтетразолильную группу, а R⁹ обозначает водород.

Соединения формулы I, содержащие карбоксильную или тетразолильную группу, могут быть превращены хорошо известным способом в фармацевтически приемлемые соли, например, в соли щелочных металлов, такие, как соли Na и K, или соли щелочно-земельных металлов, такие, как соли Ca или Mg, или соли аминов, такие, как моноэтаноламин.

Соединения, которые применяют в качестве исходных продуктов, в том случае, если они не являются известными или их получение не описано в настоящем описании, могут быть получены по аналогии с известными методами или по методам, описанным ниже.

Представленные выше соединения формулы I являются ингибиторами рецептора эндотелина. Следовательно, они могут применяться для лечения заболеваний, связанных с активностями эндотелина, прежде всего болезней кровеносной системы, таких, как гипертензия, ишемия, сужение кровеносных сосудов, стенокардия.

Соединения формулы I обладают избирательным ингибирующим действием по отношению к рецепторам эндотелина, что может быть проиллюстрировано с помощью описанных ниже методов тестирования.

I. Ингибирование связывания эндотелина с рекомбинантными ET_A-рецепторами кДНК, кодирующую ET_A-рецепторы плаценты человека, клонировали (M. Adachi, Y. -Y. Yang, Y. Furuichi и C. Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272) и экспрессировали в системе бакуловирус-клетка насекомого. Из ферментера объемом 23 л путем центрифугирования (3000 g, 15 минут, 4^oC) через 60 часов после заражения выделяют клетки насекомого, зараженные бакуловирусом, ресуспендируют в трис-буфере (5 мМ, pH 7,4, 1 мМ MgCl₂) и вновь центрифугируют. После дополнительного ресуспендирования и центрифугирования клетки суспендируют в 800 мл того же самого буфера и лиофилизируют при -120^oC. При оттаивании суспензии в этой гипотонической буферной смеси происходит дезинтеграция клеток. После повторного цикла лиофилизация/оттаивание суспензию гомогенизируют и центрифугируют (25000 g, 15 минут, 4^oC). После суспендирования в трис-буфере (75 мМ, pH 7,4, 25 мМ MgCl₂, 250 мМ сахароза) аликвоты объемом 1 мл (содержание протеина приблизительно 3,5 мг/мл) хранят при -85^oC.

Для анализа связывания лиофилизированные препараты мембраны подвергают оттаиванию и после центрифугирования при 20^oC и 25000 g в течение 10 минут ресуспендируют в буфере для анализа (50 мМ трис-буфер, pH 7,4, содержащий 25 мМ MnCl₂, 1 мМ ЭДТК и 0,5%-ный бычий сывороточный альбумин). 100 мкл этой суспензии мембран, содержащей 5 мкг протеина, инкубируют с 50 мкл ¹²⁵I-эндотелина (удельная активность 2200 Ки/ммоль) в буфере для анализа (25000 импульсов в минуту, конечная концентрация 20 пМ) и со 100 мкл буфера для анализа, содержащего различные концентрации тестируемого соединения. Инкубацию осуществляют при 20^oC в течение 2 часов или при 4^oC в течение 24 часов. Разделение свободных и связанных с мембраной радиолигандов осуществляют путем фильтрации через стекловолоконный фильтр. Ингибирующая активность соединений формулы I, определенная с использованием этого метода тестирования, приведена в таблице 1 в виде IC₅₀, т.е. в виде концентрации [нМ], которая необходима для 50%-ного ингибирования специфического связывания ¹²⁵I-эндотелина.

II. Ингибирование вызываемых эндотелином сокращений в выделенных кольцах аорты крысы Кольца длиной 5 мм отрезали от грудной аорты взрослых крыс линии Wistar-Kyoto. Эндотелий удаляли путем осторожного стирания внутренней поверхности. Каждое кольцо погружали при 37^oC в 10 мл раствора Кребса-Хенселейта в отдельную ванну, которую насыщали газом с составом 95% O₂ и 5% CO₂. Измеряли изометрическое растяжение колец. Кольца предварительно растягивали с силой натяжения 3 г. После инкубации в течение 10 минут с тестируемым соединением или с носителем добавляли кумулятивные дозы эндотелина-1. Активность тестируемого соединения оценивали по наблюдаемому смещению вправо кривой доза-активность эндотелина-1 в присутствии различных концентраций антагониста. Это смещение вправо (или "отношение доз", ОД) соответствует коэффициенту изменения значений EC₅₀ эндотелина-1 в присутствии и при отсутствии антагониста, где значение EC₅₀ соответствует концентрации эндотелина, необходимой для сокращения ткани на половину от максимального.

Соответствующее значение pA₂, которое является мерой активности тестируемого соединения, определяли по "отношению доз" ОД для каждой отдельной кривой доза-активность с использованием компьютерной программы на основе следующего уравнения: pA₂ = log (ОД-1) - log (концентрация антагониста) Значение EC₅₀ эндотелина при отсутствии тестируемых соединений составляет 0,3 нМ.

Значения pA₂, полученные для соединений формулы I, приведены в таблице 2.

Вследствие своей способности ингибировать связывание эндотелина соединения формулы I могут применяться в качестве лекарств для лечения нарушений, связанных с повышением частоты сужения кровеносных сосудов. Примерами таких нарушений являются высокое кровяное давление, коронарные нарушения, сердечная недостаточность, почечная и миокардиальная ишемия, почечная недостаточность, диализ, церебральная ишемия, церебральный инфаркт, мигрень, субарахноидное кровоизлияние, синдром Рейно и высокое легочное давление. Они также могут применяться при атеросклерозе, для предупреждения рестеноза после вызванного катетером расширения сосудов, воспалениях, язвах желудка и двенадцатиперстной кишки, язве cruris, сепсисе, вызванном грамотрицательными бактериями, шоке, гломерунефрите, почечной колике, глаукоме, астме, при лечении и в профилактике осложнений при диабете и осложнений при введении циклоспорина, а также при других нарушениях, связанных с активностями эндотелина.

Соединения формулы I могут вводиться орально, ректально, парентерально, например, внутривенно, внутримышечно, подкожно, подоболочечно или трансдермально, или подъязычно либо в виде глазных препаратов или в виде аэрозоля. Примерами форм применения являются капсулы, таблетки, суспензии или растворы для орального введения, суппозитории, растворы для инъекций, глазные капли, мази или растворы в виде аэрозолей.

Предпочтительной формой применения является внутривенное, внутримышечное или оральное введение. Дозы, при которых соединения формулы I вводят в эффективных количествах, зависят от природы конкретного действующего вещества, возраста и потребностей пациента и способа введения. В целом допускаются дозы приблизительно от 0,1 до 100 мг/кг веса тела в день. Препараты, содержащие соединения формулы I, могут включать инертные добавки или добавки, также являющиеся фармакодинамически активными. Таблетки или гранулы, например, могут содержать ряд связующих веществ, наполнителей, носителей или растворителей. Жидкие препараты могут представлять собой, например, форму стерильного смешивающегося с водой раствора. Капсулы помимо действующего вещества могут содержать наполнитель или загуститель. Кроме того, также могут присутствовать улучшающие вкус добавки, а также вещества, обычно применяемые в качестве консервантов, стабилизаторов, сохраняющих влагу, и эмульгирующих агентов, а также соли для изменения осмотического давления, буферы и другие добавки.

Ранее указанные носители и растворители могут включать органические или неорганические вещества, например, воду, желатин, лактозу, крахмал, стеарат магния, тальк, гуммиарабик, полиалкиленгликоли и т.п. Необходимо, чтобы все адъюванты, применяемые при производстве препаратов, являлись нетоксичными.

Ниже изобретение более подробно проиллюстрировано на примерах. В этих примерах ДМФ обозначает диметилформамид, ТГФ обозначает тетрагидрофуран и EtOAC обозначает этилацетат.

Пример 1 а) 200 мл диметоксиэтана и 110,9 г 4-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-хлор-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-2-ил]пиридин-1-оксида добавляют в виде одной порции к раствору, содержащему 23,80 г натрия в 660 мл этиленгликоля. Раствор выдерживают при перемешивании при температуре 90^oC в течение 20 часов, после чего охлаждают, сливают на 2500 мл H₂O и затем обрабатывают CH₃COOH до получения pH 5. Смесь экстрагируют трижды EtOAc, органическую фазу промывают H₂O, сушат над Na₂SO₄ и упаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из CH₃CN и затем дважды из смеси ацетона и CH₃CN. Таким образом получают 4-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-1-оксид.

Получение исходного продукта: б) 53,1 г 4-цианпиридина (98%) добавляют одной порцией к раствору, содержащему 1,15 г натрия в 200 мл абсолютного MeOH. Через 6 часов при интенсивном перемешивании добавляют 29,5 г NH₄Cl. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К ней добавляют 600 мл простого эфира, после чего осадок отфильтровывают под вакуумом и затем сушат при 50^oC при пониженном давлении. Таким образом получают гидрохлорид 4-амидинопиридина (температура разложения 245-247^oC).

в) 112,9 г диэтил(2-метоксифенокси)малоната добавляют по каплям в течение 30 минут к раствору, содержащему 27,60 г натрия в 400 мл MeOH. После этого одной порцией добавляют 74,86 г гидрохлорида амидина, полученного согласно параграфу б). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и упаривают при температуре 50^oC при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 500 мл простого эфира и отфильтровывают вакуум-фильтрацией. Осадок на фильтре растворяют в 1000 мл H₂O и постепенно обрабатывают 50 мл CH₃COOH. Осадок отфильтровывают вакуум-фильтрацией, промывают 400 мл H₂O и сушат при 80^oC при пониженном давлении. Таким образом получают 5-(2-метоксифенокси)-2-(пиридин-4- ил)пиримидин-4,6-диол (или таутомер), t_пл выше 250^oC.

г) Суспензию, содержащую 154,6 г 5-(2-метоксифенокси)-2-(пиридин- 4-ил)пиримидин-4,6-диола (или таутомера) в 280 мл POCl₃, выдерживают при интенсивном перемешивании и при температуре 120^oC в масляной бане в течение 24 часов. Реакционная смесь постепенно изменяется, превращаясь в темно-коричневую жидкость, которую упаривают при пониженном давлении, после чего трижды обрабатывают 500 мл толуола и упаривают. Остаток растворяют в 1000 мл CH₂Cl₂, обрабатывают льдом и H₂O и после этого с помощью 3н. NaOH регулируют значение pH водной фазы, пока оно не достигнет 8. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂. Объединенные CH₂Cl₂-экстракты сушат над MgSO₄, упаривают до половины объема, обрабатывают 1000 мл ацетона и оставшийся CH₂Cl₂ отгоняют при нормальном давлении. После выдержки в холодильнике в течение 2 часов кристаллы отфильтровывают вакуум-фильтрацией и сушат при 50^oC в течение ночи. Таким образом получают 4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(пиридин-4-ил)пиримидин, t_пл 178-180^oC.

д) Раствор, содержащий 17,4 г 4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(пиридин-4-ил)пиримидина в 100 мл CH₃CN, кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов с 15 мл 32%-ного раствора перуксусной кислоты, после чего охлаждают и выдерживают в холодильнике в течение ночи. Кристаллы отфильтровывают вакуум-фильтрацией и сушат при 50^oC при пониженном давлении. Таким образом получают 4-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-1-оксид, t_пл 189-190^oC.

е) Раствор, содержащий 36,4 г 4-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-2-ил] пиридин-1-оксида 52,8 г пара-трет-бутилфенилсульфонамида калия в 150 мл абсолютного ДМФ, перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. После этого его сливают при механическом перемешивании на смесь, состоящую из 1500 мл H₂O и 1000 мл простого эфира, получая при этом осадок. Значение pH суспензии доводят до 5 с помощью CH₃COOH, фильтруют вакуум-фильтрацией, кристаллы промывают холодной водой, а затем простым эфиром и сушат при температуре 50^oC. Таким образом получают 4-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-хлор-5-(2- метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-1-оксид в виде бесцветного продукта, t_пл 247-249^oC.

Пример 2 Раствор, содержащий 78,45 г 4-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)- 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-1-оксида, 122,5 г триметилсилилцианида, 127,8 г триэтиламина и 1200 мл CH₃CN, кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов и затем упаривают при пониженном давлении. Маслянистый осадок растворяют в 1000 мл EtOAc и раствор промывают смесью (9: 1) CH₃COOH:H₂O, а затем H₂O. EtOAc-экстракты сушат над Na₂SO₄. После выпаривания растворителей остаток растворяют в смеси CH₃CN и CF₃COOH (20:1). При этом отделяется кристаллический осадок. Таким образом получают 4-трет-бутил-N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид, t_пл 176-179^oC.

Пример 3 Суспензию, содержащую 50,0 г 4-трет-бутил-N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)- 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида, 46,33 г NH₄Cl и 56,47 г NaN₃ в 1600 мл ДМФ, выдерживают при интенсивном перемешивании и при температуре 70^oC в течение 24 часов. Большую часть растворителя отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в H₂O, раствор экстрагируют четыре раза при pH 6,5 простым эфиром, затем обрабатывают CH₃COOH до pH 4,5 и экстрагируют EtOAc. В результате получают остаток, который обрабатывают простым эфиром и отфильтровывают вакуум-фильтрацией. Таким образом получают 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, t_пл 225-227^oC.

Пример 4 а) К нагретому до 90^oC раствору, содержащему 46,0 г 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H- тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида в 600 мл абсолютного диоксана, при перемешивании по каплям в течение 60 минут добавляют холодный раствор, содержащий 22,0 г 2-пиридилкарбонилазида в 200 мл диоксана. Через 4 часа растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в 300 мл EtOAc и выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Кристаллическую массу отфильтровывают вакуум-фильтрацией и промывают EtOAc. После повторной перекристаллизации из тетрагидрофурана и EtOAc и сушки при пониженном давлении сначала в течение 3 дней при температуре 45^oC, а затем еще в течение 2 дней при температуре 65^oC получают 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H- тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси]этилпиридин-2-илкарбамат, t_пл 214^oC, выше которой начинается очень медленное разложение.

б) 2-пиридилкарбонилазид, применяемый в качестве исходного продукта, может быть получен следующим образом.

Раствор, содержащий 53,9 г 2-пиколиновой кислоты в 330 мл абсолютного ДМФ и 61,2 мл триэтиламина, в течение 30 минут при температуре 10^oC обрабатывают по каплям 99,7 мл дифенилфосфорилазида. После выдержки в течение 2 часов при комнатной температуре большую часть раствора упаривают при 30^oC при пониженном давлении, маслянистый осадок обрабатывают 200 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия и полностью экстрагируют простым эфиром. Эфирные экстракты объединяют, сушат над MgSO₄ и упаривают при комнатной температуре при пониженном давлении. Желтоватый маслянистый остаток охлаждают в ледяной бане при 0-5^oC и кристаллы промывают при -20^oC смесью простого эфира и гексана (1: 1). Таким образом получают 2-пиридилкарбонилазид в виде бесцветных кристаллов, t_пл 39-41^oC.

Пример 5 Раствор, содержащий 47,8 г 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)- 5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4- илокси] этилпиридин-2-илкарбамата в 500 мл абсолютного ТГФ, обрабатывают по каплям холодным раствором, содержащим 2,8 г натрия в 50 мл метанола, при этом постепенно образуется твердый осадок, который после перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа отфильтровывают вакуум-фильтрацией, сушат при очень низком давлении при температуре 35^oC в течение 3 дней, а затем при температуре 50^oC в течение 2 дней. Таким образом получают двунатриевую соль, температура разложения которой выше 250^oC.

Пример 6 Тетразол, полностью аналогичный описанному в примере 3, получают, начиная с такого же исходного вещества, что и в примере 3, в реакции, проводимой в одном сосуде (3 стадии) при следующих условиях: 2,4 мл 1,0н. раствора метилата натрия добавляют при комнатной температуре к суспензии, содержащей 1,15 г (2 ммоля) 4-трет-бутил-N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида в 50 мл абсолютного MeOH. Полученный при этом прозрачный желтоватый раствор выдерживают при температуре 40^oC в течение 3 дней.

Раствор иминоэфира при комнатной температуре медленно добавляют по каплям в течение 30 минут к суспензии, содержащей 302 мг (4,4 ммоля) H₂N-NH₂HCl в 10 мл абсолютного MeOH, при этом постепенно отделяется кристаллический осадок. Затем суспензию охлаждают до температуры 2^oC при перемешивании и обрабатывают 15 мл 1,0н. HCl. Прозрачный желтоватый раствор (pH 1,7) обрабатывают по каплям раствором 800 мг (11,6 ммоля) NaNO₂ в 10 мл H₂O таким образом, чтобы температура не превышала 5^oC (pH 2,7). Через 1 час добавляют еще 2 мл 1н. HCl и затем добавляют раствор, содержащий 200 мг (2,9 ммоля) NaNO₂ в 2 мл H₂O. Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 2 часов, выпаривают MeOH при пониженном давлении, а оставшуюся при этом суспензию экстрагируют EtOAc. Объединенные EtOAc-растворы сначала дважды промывают H₂O, а затем тщательно экстрагируют 0,5 н. раствором NaHCO₃-H₂O. Объединенные водные NaHCO₃-растворы тщательно обрабатывают 3н. HCl (до pH 2) и суспензию экстрагируют EtOAc стандартным способом. После выпаривания растворителя при пониженном давлении получают кристаллический остаток, который идентичен продукту, полученному в примере 3.

Пример 7 а) По аналогии с примером 1а) из N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида и гликолята натрия в этиленгликоле получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид, t_пл 110-112^oC (из EtOAc).

б) По аналогии с примером 2 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида получают N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид.

Пример 8 а) По аналогии с примером 1а) из N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4- ил)пиримидин-4-ил] -4-метилбензолсульфонамид, t_пл 172-173^oC (из EtOAc).

б) По аналогии с примером 2 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4- метилбензолсульфонамида получают N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)пиримидин-4-ил]-4-метилбензолсульфонамид.

Пример 9 а) По аналогии с примером 1а) из N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4- ил)пиримидин-4-ил] -4-метоксибензолсульфонамид в виде белого твердого вещества.

б) По аналогии с примером 2 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4- метоксибензолсульфоновой кислоты получают N-[2-(2-цианпиридин-4- ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]-4- метоксибензолсульфонамид.

Пример 10 а) По аналогии с примером 1а) из N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4- ил)пиримидин-4-ил] -4-метилсульфанилбензолсульфонамид, t_пл 146-150^oC (из ацетонитрила).

б) По аналогии с примером 2 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4- метилсульфанилбензолсульфонамида получают N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]-4- метилсульфанилбензолсульфонамид.

Пример 11 а) По аналогии с примером 1а) из 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты получают 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1- оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты, t_пл 174-175^oC (из ацетонитрила).

б) По аналогии с примером 2 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты получают 2-(2-цианпиридин-4-ил)- 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты.

Пример 12 а) По аналогии с примером 1а) из N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -3,4-диметоксибензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин- 4-ил)пиримидин-4-ил]-3,4-диметоксибензолсульфонамид, t_пл 189-191^oC (из EtOAc).

б) По аналогии с примером 2 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -3,4- диметоксибензолсульфонамида получают N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]-3,4- диметоксибензолсульфонамид.

Пример 13 а) По аналогии с примером 1а) из N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -2,5-диметоксибензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин- 4-ил)пиримидин-4-ил]-2,5-диметоксибензолсульфонамид в виде белого твердого вещества.

б) По аналогии с примером 2 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -2,5- диметоксибензолсульфонамида получают N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]-2,5- диметоксибензолсульфонамид.

Пример 14 а) По аналогии с примером 1а) из 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида пиридин-3-сульфоновой кислоты получают 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1- оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид пиридин-3-сульфоновой кислоты, t_пл 227-228^oC (из EtOAc).

б) По аналогии с примером 2 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида пиридин-3-сульфоновой кислоты получают 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-иламид пиридин-3-сульфоновой кислоты.

Пример 15 а) По аналогии с примером 1а) из 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1- оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, t_пл 188-190^oC (из ацетонитрила).

б) По аналогии с примером 2 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин- 4-иламид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты.

Пример 16 а) По аналогии с примером 1а) из 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1- оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, t_пл 140-141^oC (из EtOAc).

б) По аналогии с примером 2 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин- 4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты.

Пример 17 а) По аналогии с примером 1а) из 4-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2-хлор- 5-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида получают 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, t_пл 228-230^oC (из EtOAc).

б) По аналогии с примером 2 из 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5- метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин- 4-ил]бензолсульфонамида получают 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5- метоксифенокси)-2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)пиримидин- 4-ил]бензолсульфонамид.

Пример 18 а) По аналогии с примером 1а) из 6-хлор-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 1,3-бенздиоксол-4-сульфоновой кислоты получают 5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-4-сульфоновой кислоты, t_пл 208-210^oC (из EtOAc).

б) По аналогии с примером 2 из 5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2- гидроксиэтокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 1,3-бенздиоксол-4-сульфоновой кислоты получают 5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-4-сульфонов