Производные уксусной кислоты

Производные уксусной кислоты

Реферат

 

Предложены производные уксусной кислоты формулы где значения L, M, Q и T указаны в п.1 формулы. Соединения могут найти применение при лечении или профилактике заболеваний, обусловленных связыванием адгезивных протеинов с тромбоцитами, а также агрегацией тромбоцитов и адгезией клетка-клетка. Соединения получают отщеплением защитных групп в соответствующих защищенных соединениях или переводом циановой группы в амидиновую группу в соответствующих нитрилах. 21 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым производным уксусной кислоты, способу их получения, фармацевтическим препаратам, содержащим такие соединения, и к применению этих соединений при изготовлении фармацевтических препаратов.

Изобретение относится в частности к производным уксусной кислоты формулы где L представляет собой группу формул L¹-L⁵: причем содержащаяся в группе L и/или в диапазоне групп L-M связанная не по амидному типу карбонильная группа может быть представлена также в виде оксима, A представляет собой группу формул A¹-A⁴: E¹ и E² обозначают H, низший алкил, OH, низший алкокси, низший алкокси-низший алкил, карбокси-низший алкил, P(O) (O - низший алкил)₂, C(O)OR¹, OC(O)R¹, OC(O)OR¹ или C(O)SR¹, причем по крайней мере один из E¹ и E² является H или E¹ и E² вместе с N-атомами, по которым они связаны, представляют собой (5,5-диметил- или 5-оксо)-4,5- дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил-группу, R¹ обозначает низший алкокси-низший алкил, низший алкил, замещенный на OH, COOH, низший алкоксикарбонил, низший алканоилокси, низший алкеноилокси, замещенный при определенных условиях на бензоилокси либо замещенный на низший алкил-CONH низший алкил, или при определенных условиях замещенный и при определенных условиях связанный через низший алкилен фенил, или при определенных условиях разорванный O циклоалкил, один из X и Y обозначает CH, а другой обозначает CH, C-низший алкил, C-низший алкокси либо N, D представляет собой группу (CH₂)_s или (CH₂)_tO, s = 1-4, m и n = 0-5 и t = 0-3, однако m+n = 1-5 и каждая из m+t и n+t равна по крайней мере 1, p и q = 0-5, однако p + q = 2-5, W¹ представляет собой CH₂, низший алкил-CH, низший алкил-OC(O)CH, NH, низший алкил-N или низший алкокси-низший алкил-N, W² обозначает O, NH, ацил-N или низший алкил-OC(O)-N, G представляет собой H или характеризующую группу - аминокарбоновой кислоты, M обозначает связанный через N-атом с кетогруппой 1,4-пиперидинилен или при определенных условиях замещенный на низший алкил, низший алкокси, OCH₂COOH либо OCH₂COO-низший алкил 1,4-фенилен, Q - кислород, CH₂, NH, ацил-N или низший алкил-OC(O)N, T представляет собой NH₂, NH-низший алкил, NH-низший алкил (COOH либо COO-низший алкил), замещенный на низший алкокси, COOH, COO-низший алкил, низший алкил-COO либо низший алкил-OCOO низший алкилокси или низший алкенилокси или же группу OT', T' обозначает H, низший алкил, при определенных условиях связанный через низший алкилен фенил либо пиридил или при определенных условиях связанный через низший алкилен и при определенных условиях разорванный O, NH либо NCOO-низшим алкилом циклоалкил, при условии, что а) T' имеет значение, отличное от H, низшего алкила и фенил-низшего алкила, если L представляет собой группу формулы A представляет собой группу формулы один из E¹ и E² обозначает водород, а другой обозначает водород, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, один из X и Y обозначает CH, а другой обозначает CH или N и W¹ представляет собой NH, низший алкил-N либо низший алкокси-низший алкил-N, G имеет указанное выше значение, M представляет собой связанный через N-атом с кетогруппой 1,4-пиперидинилен, и Q - кислород, и что б) T' имеет значение, отличное от H, низшего алкила, фенила и фенил-низшего алкила, если L представляет собой группу формулы L¹¹, L³¹ или L⁴¹: A представляет собой группу формулы A¹ один из E¹ и E² обозначает водород, а другой обозначает водород, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, один из X и Y обозначает CH, а другой обозначает CH, C-низший алкил, C-низший алкокси или N, R⁰ и G⁰ обозначают H или низший алкил, W⁴ обозначает C=O или C=NOH, M представляет собой при определенных условиях замещенный на низший алкил, низший алкокси, OCH₂COOH либо OCH₂COO-низший алкил 1,4-фенилен и Q - кислород, CH₂ или NH, а также к гидратам или сольватам и их физиологически приемлемым солям.

В рамках настоящего изобретения определение "низший" обозначает линейные либо разветвленные группы с числом C-атомов 1-6, предпочтительно 1-4. Так, метил, этил, пропил, изопропил, n-бутил, втор-бутил, трет-бутил и гексил являются примерами низшего алкила; метокси и этокси представляют низший алкокси; ацетил и пропионил представляют низший алканоил. Метакрилоил является примером низшего алкеноила, а пентенилокси - примером низшего алкенилокси.

Примерами заместителей фенильной группы R¹ могут служить галоген и низший алкокси. Другие примеры групп R¹ - это бензил и при определенных условиях разорванный OC_3-6-циклоалкил, как тетрагидропиранил. Примерами заместителей в содержащейся в R¹ бензоиловой группе являются низший алканоилокси-группы, как ацетокси.

В качестве примеров при определенных условиях, связанных через низший алкилен и при определенных условиях разорванных O, NH либо NCOO-низшим алкилом циклоалкильных групп T' можно назвать группы с 3-6 C-атомами в циклическом фрагменте, как циклопропилметил, циклогексил, тетрагидропиранил, пиперидинил и N-(трет-бутоксикарбонил) пиперидинил.

Под понятием "характеризующая группа -аминокарбоновой кислоты" имеется в виду группа G в природной или синтетической -аминокислоте формулы H₂NCH(G)COOH. Содержащиеся в природных -аминокислотах группы G представляют собой метил (в аланине), изопропил (в валине), бензил (в фенилаланине), p-гидроксибензил (в тирозине), CH₂SH (в цистеине). CH₂OH (в серине), 1-гидроксиэтил (в треонине) и т.п. Группа G представляет собой далее, например, при определенных условиях замещенную на OH, SH, низший алкилтио, арил, NH₂, NH-R^a, N(R^a, R^b) или OR^a группу низшего алкила, где R^a и R^b - низший алкил, низший алкокси-низший алкил, ацил или низший алкоксикарбонил. Группа G низшего алкила может быть замещена, кроме того, на CONH₂ или CONH-низший алкил. Вышеназванный арил - это, например, фенил или замещенный на OH, NH₂, NH-R^a, N(R^a, R^b) или OR^a фенил. Вышеназванный ацил - это, например, низший алканоил, ароил или гетероароил, причем ароил представляет собой связанную через CO, аналогично расшифрованной выше, арильную группу, как бензоил или низший алканоилоксибензоил, а гетероарил - связанную через CO, например, 3-6-членную, содержащую O или NH гетероароматическую группу, как фуроил.

Соединения формулы I могут подвергаться сольватации, в частности гидратации. Гидратация может проводиться в ходе осуществления способа получения или же проявляться постепенно как следствие гигроскопических свойств вначале безводного соединения формулы I.

Примерами физиологически приемлемых солей соединений формулы I являются соли физиологически совместимых минеральных кислот, как соляная кислота, серная кислота либо фосфорная кислота; или соли органических кислот, как метансульфокислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота либо салициловая кислота. Соединения формулы I со свободной карбоксильной группой могут образовывать также соли физиологически совместимых оснований. В качестве примеров таких солей служат соли щелочных и щелочноземельных металлов, соли аммония и алкиламмония, как соль натрия, калия, кальция или тетраметиламмония. Соединения формулы I могут быть представлены также в виде амфотерных ионов.

Соединения формулы I, содержащие один или несколько асимметричных C-атомов, могут быть представлены в виде энантиомеров, диастереомеров или в виде их смесей, например, в виде рацематов.

Предлагаемые согласно изобретению соединения могут быть подразделены на следующие группы: а) группы, где L представляет собой группу L¹, в которой A является группой A¹ и соответствует формуле где E¹, E², X, Y, W¹, G, M, Q и T имеют указанное выше значение, б) группы, где L представляет собой группу L¹, в которой A является группой A³ и соответствует формуле I-B где E¹, m, n, D, W¹, G, M, Q и T имеют указанное выше значение, в) группы, где L представляет собой группу L¹, в которой A является группой A² и соответствует формуле где E¹, X, Y, W¹, G, M, Q и T имеют указанное выше значение, в частности Q - кислород, а T обозначает OH или низший алкокси, г) группы, где L представляет собой группу L¹, в которой A является группой A⁴ и соответствует формуле где E¹, p, q, W¹, G, M, Q и T имеют указанное выше значение, в частности M обозначает 1,4-фенилен, Q - кислород и T обозначает низший алкокси, д) группы, где L представляет собой группу L², в которой A является группой A¹ и соответствует формуле где E¹, E², X, Y, W², G, M, Q и T имеют указанное выше значение, в частности M обозначает связанный через N-атом с кетогруппой 1,4-пиперидинилен, Q - кислород и Т обозначает низший алкокси, е) группы, где L представляет собой группу L³, в которой A является группой A¹ и соответствует формуле где E¹, E², X, Y, G, M, Q и T имеют указанное выше значение, в частности M обозначает связанный через N-атом с кетогруппой 1,4-пиперидинилен, Q - кислород и T обозначает низший алкокси, ж) группы, где L представляет собой группу L⁴, в которой A является группой A¹ и соответствует формуле где E¹, E², X, Y, G, M, Q и T имеют указанное выше значение, в частности M обозначает 1,4-фенилен, Q - кислород и T обозначает низший алкокси, з) группы, где L представляет собой группу L⁵ и соответствует формуле где E¹, E², G, M, Q и T имеют указанное выше значение, в частности M обозначает связанный через N-атом с кетогруппой 1,4-пиперидинилен, Q - кислород и T обозначает низший алкокси.

Примерами производных уксусной кислоты согласно настоящему изобретению являются такие, где L представляет собой группу формулы L¹ A является группой A¹, A² или A³⁰: один из E¹ и E² обозначает H, а другой обозначает H, низший алкил, OH, низший алкокси, низший алкокси-низший алкил, карбокси-низший алкил, PO(O-низший алкил)₂, C(O)OR¹ или OC(O)OR¹, R¹ обозначает низший алкокси-низший алкил, низший алкил, замещенный на OH, COOH либо низший алканоилокси низший алкил, или при определенных условиях замещенный и при определенных условиях связанный через низший алкилен фенил, или при определенных условиях разорванный O циклоалкил, один из X и Y обозначает CH, а другой обозначает CH или N, m и n = 0-5 и t = 0-3, однако m + n = 1-5 и каждая из m+t и n+t равна по крайней мере 1, W¹ представляет собой CH₂, низший алкил-OCOCH, NH, низший алкил-N или низший алкокси-низший алкил-N, G представляет собой H или характеризующую группу - аминокарбоновой кислоты, M имеет такое же значение, что и в 1 формулы изобретения, Q - кислород T представляет собой группу OT'' и T'' обозначает H, низший алкил, низший алкокси-низший алкил или при определенных условиях связанный через низший алкилен и при определенных условиях разорванный O циклоалкил, при условии, что а) T'' имеет значение, отличное от H, низшего алкила и фенил-низшего алкила, если A представляет собой группу формулы E¹ и E² обозначают водород, трет.-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, X, Y, G и Q имеют указанное выше значение, W¹ обозначает NH, низший алкил-N или низший алкокси-низший алкил-N и M представляет собой связанный через N-атом с кетогруппой 1,4-пиперидинилен, и что б) T'' имеет значение; отличное от H, низшего алкила, фенила и фенил-низшего алкила, если L представляет собой группу формулы L¹¹: A представляет собой группу формулы E¹ и E² обозначают водород, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, X, Y и Q имеют указанное выше значение, R⁰ и G⁰ обозначают H или низший алкил и M представляет собой при определенных условиях замещенный на низший алкил, низший алкокси, OCH₂COOH или OCH₂COO-низший алкил 1,4-фенилен, и их физиологически приемлемые соли.

К предпочтительным соединениям формулы I относятся те из них, где один из E¹ и E² представляет собой H, а другой представляет собой H, OH, C (O) OR либо OC(O)OR¹ и/или где R¹ представляет собой низший алкил, как этил, бутил либо изобутил, низший алкокси-низший алкил, как метоксиэтил, замещенный на бензоилокси либо низший алканоилокси низший алкил, как бензоилоксиметил, ацетоксиметил, ацетоксиэтил либо пивалоилоксиметил, или фенил и/или где один из X и Y обозначает CH, а другой обозначает CH либо N и/или где W¹ обозначает NH либо CH₂ и/или где Q - кислород либо CH₂ и/или где G представляет собой H, низший алкил, как метил либо этил, или низший алкоксикарбониламино-низший алкил, как этоксикарбониламинопропил, и/или где M представляет собой связанный через N-атом с кетогруппой 1,4-пиперидинилен, 1,4- фенилен либо замещенный на OCH₂COO-низший алкил, как метоксикарбонилметокси, 1,4-фенилен и/или где T представляет собой низший алкокси, как метокси, этокси, изопропокси, изобутокси, трет-бутокси либо гексилокси, низший алкокси-низший алкокси, как метоксиэтокси, замещенный на COO-низший алкил низший алкенилокси, как 2-изобутоксикарбонил-2-пентенилокси, замещенный на низший алкил-COO низший алкокси, как пивалоилоксиметокси, замещенный на низший алкил-OCOO низший алкокси, как 1-изопропоксикарбонилокси-этокси, при определенных условиях разорванный O циклоалкилокси, как тетрагидропиранилокси, связанный через низший алкиленокси пиридил, как 3- либо 4-пиридилметокси, или связанный через низший алкиленокси и при определенных условиях разорванный NCOO-низшим алкилом циклоалкил, как 1-трет- бутоксикарбонил-3-либо 4-пиперидилметокси.

Примерами таких соединений являются следующие: этиловый эфир (S)-4-[2-[4-[имино-2-(метокси-этоксикарбониламино)- метил] -бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, этиловый эфир (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[амино-гидроксиимино- метил]-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, тетрагидропиран-4-ил-эфир (S)-4-[2-[4-(этоксикарбониламино-имино- метил)-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, этиловый эфир (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[амино-этоксикарбонилоксиминометил]- бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, этиловый эфир (S)-4-[2-[4-(имино-феноксикарбониламино-метил)- бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, 2-метокси-этиловый эфир (S)-4-[2-[4-[имино-(2-метокси-этокси- карбониламино)-метил]-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, этиловый эфир (Z)-(S)-4-[2-[4-(амино-гидроксиимино-метил)- бензоиламино] -пропионил]-феноксиуксусной кислоты, изопропиловый эфир (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(амино-этоксикарбонилимино- метил)-бензоиламино]-пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты, изопропиловый эфир (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(амино-гидроксиимино-метил)- бензоиламино]-пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты, изопропиловый эфир [1-[4-[4-(этоксикарбониламино-имино-метил)- фенил]-4-оксо-бутирил]-пиперидин-4-илокси]-уксусной кислоты, изопропиловый эфир (RS)-[1-[4-[4-(изобутоксикарбониламино-имино- метил)-фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси]-уксусной кислоты и прежде всего этиловый эфир (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(амино-гидроксиимино-метил)- бензоиламино]-пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты, а также из следующей группы: (R/S)-1-изопропоксикарбонилокси-этиловый эфир (Z)-(S)-[1- [2-[4-(амино-гидроксиимино-метил)-бензоиламино] -пропионил]- пиперидин-4-илокси]-уксусной кислоты, пиридин-3-илметиловый эфир (R)-(E)/(Z)-[1-[4-[4-(амино- гидроксиимино-метил)-фенил]-2-метил-4-оксо-бутирил]-пиперидин-4-илокси]-уксусной кислоты, пиридин-4-илметиловый эфир (R)-(E)/(Z)-[1-[4-[4-(амино- гидроксиимино-метил)-фенил]-2-метил-4-оксо-бутирил]-пиперидин- 4-илокси]-уксусной кислоты, трет-бутиловый эфир (E)- либо (Z)-(RS)-3-[1-[(R)-4-[4-(амино- гидроксиимино-метил)-фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил]-пиперидин-4-илоксиацетоксиметил] -пиперидин-1-карбоновой кислоты, этиловый эфир (R)-[1-[4-[4-(бензоилоксиметоксикарбониламино- имино-метил)-фенил] 2-метил-4-оксо-бутирил]-пиперидин-4-илокси] -уксусной кислоты, этиловый эфир (R)-[1-[4-[4-(имино-пивалоилоксиметоксикарбониламино- метил)-фенил]-2-метил-4-оксо-бутирил]-пиперидин-4-илокси]-уксусной кислоты, трет-бутиловый эфир (E)- или (Z)-(R)-4-[1-[4-[4-(амино-гидроксиимино-метил)-фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4- илоксиацетоксиметил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты, этиловый эфир (S)-[4-[2-[4-[(2-ацетокси-этокси-карбонилимино)- амино-метил]-бензоиламино]-пропионил]-фенокси]-уксусной кислоты и ацетоксиметиловый эфир (S)-4-[2-(4-этоксикарбонилметокси-фенил)- 1-метил-2-оксо-этил-карбамоилметокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.

Другими примерами соединений формулы I являются следующие: циклопропилметиловый эфир (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)- бензоиламино] -пропионил]-феноксиуксусной кислоты, циклогексиловый эфир (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)-бензоиламино] - пропионил]-феноксиуксусной кислоты, этиловый эфир (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)-бензоиламино]-3- гидрокси-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)-бензоиламино] -3-(4-метокси-фенил)- пропионил]-феноксиуксусная кислота, этиловый эфир (2S,3R)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)-бензоиламино]-3- гидроксибутирил]-феноксиуксусной кислоты, 2-метокси-этиловый эфир (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)- бензоиламино] -пропионил]-феноксиуксусной кислоты, этиловый эфир (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)-бензоиламино]-3- ацетокси-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, этиловый эфир (R,S)-4-[2-[4-(этоксикарбониламино-имино-метил)- бензоиламино]-3-метилсульфанил-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, этиловый эфир (S)-4-[2-[4-(диэтоксифосфориламино-имино-метил)- бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, изопропиловый эфир (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(амино-этоксикарбонилимино- метил)-бензоиламино] -3-(4-этоксикарбонилокси-фенил)-пропионил]-пиперидин- 4-илоксиуксусной кислоты, (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(амино-этоксикарбонилиминометил)-бензоиламино] - 3-(4-изопропоксикарбонилметокси-пиперидин-1-ил)-3-оксо-пропил]- фениловый эфир 2-амино-бензойной кислоты, (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(амино-этоксикарбонилиминометил)-бензоиламино] - 3-(4-изопропоксикарбонилметокси-пиперидин-1-ил)-3-оксо-пропил]- фениловый эфир фуран-2-карбоновой кислоты, (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(амино-этоксикарбонилиминометил)-бензоиламино] - 3-(4-изопропоксикарбонилметокси-пиперидин-1-ил)-3-оксо-пропил]- фениловый эфир 2-ацетокси-бензойной кислоты, тетрагидропиран-4-ил-эфир (S)-1-[2-(5-амино-имино-метил-пиридин- 2-илкарбониламино)-пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты, изопропиловый эфир (S)-1-[2-(5-аминометил-пиридин-2-илкарбониламино)- 3-(4-метоксифенил)-пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты.

Производные уксусной кислоты согласно изобретению могут быть получены следующим путем: а) в соединении формулы II где L⁰ представляет собой группу одной из формул L¹⁰-L⁵⁰ в которой A⁰ является группой A, содержащей защищенную аминогруппу либо амидиновую группу, a A, W¹, W², G, M, Q и T имеют указанное выше значение, и A⁰¹ является защищенной амидиновой группой, защищенную аминогруппу, соответственно амидиновую группу расщепляют, или б) в соединении формулы III где L¹⁰⁰ представляет собой группу одной из формул L¹⁰¹-L⁵⁰¹ в которой A₁₀₀ является группой A, содержащей свободную амидиновую группу, a A, W¹, W², G, M, Q и T имеют указанное выше значение, или в соли названного соединения свободную амидиновую группу трансформируют в амидиновую группу, замещенную на группу E¹ либо E², или в) в соединении формулы IV где L¹¹ представляет собой группу одной из формул L¹¹¹-L¹¹⁵ в которой X, Y, W¹, W², G, M, Q и T имеют указанное выше значение, содержащуюся в L¹¹ циановую группу трансформируют в замещенную при определенных условиях на E¹ либо E² амидиновую группу или г) амин формулы где R² представляет собой H, низший алкил либо низший алкокси-низший алкил, a G, M, Q и T имеют указанное выше значение, подвергают взаимодействию с кислотой A-COOH или ее функциональным производным и д) при необходимости содержащуюся в соединении формулы I реакционноспособную группу функционально модифицируют и е) при необходимости соединение формулы 1 переводят в физиологически совместимую соль или соль соединения формулы I переводят в свободную кислоту или основание.

Примерами содержащихся в соединениях формулы II расщепляемых защищенных аминогрупп, соответственно амидиновых групп A⁰ являются NH-Boc и NH-Z, соответственно C(NH)NH-Boc, C(N-Boc)N(Boc)₂, C(N-Boc)NH-BocH C(NH)NH-Z. Защищенные Вос аминогруппы и амидиновые группы могут расщепляться, например, с помощью кислоты, как муравьиная кислота или трифторуксусная кислота, при необходимости в растворителе, как дихлорметан, при температуре до 40^oC, предпочтительно при комнатной температуре. Содержащаяся в группе A⁰ гидроксильная группа также может быть защищена три-низший алкил-силаниловой группой, как трет-бутил-метил-силанил. Такие группы могут расщепляться с помощью фторида тетрабутиламмония в простом эфире, как диэтиловый эфир и/или ТГФ, при температуре до 40^oC, предпочтительно при комнатной температуре.

Реакция трансформации б) содержащейся в соединении формулы III или в его соли, например, трифторацетате, свободной амидиновой группы в амидиновую группу, замещенную на группу E¹ либо E², может осуществляться в растворителе, как дихлорметан, при необходимости в присутствии основания, как NaHCO₃ или Na₂CO₃, взаимодействием с соединением формулы R¹OC(O)Cl или ClP(O) (O-низший алкил)₂.

Для трансформации циановой группы в замещенную при определенных условиях на E¹ либо E² амидиновую группу согласно варианту в) способа нитрил формулы IV в пиридине и триэтиламине можно подвергать взаимодействию с H₂S и полученное H₂NC (S)-замещенное на тиокарбамоил соединение, например, в ацетоне, метилировать с помощью метилиодида при температуре кипения до соответствующего HN=C(SCH₃)-замещенного на метилтиоформимидоил соединения. Взаимодействием этого последнего с соединением E-NH₂, где E представляет собой H, низший алкил или низший алкокси-низший алкил, либо с аддитивной солью кислоты этого соединения, как гидрохлорид или ацетат, в растворителе, как ТГФ или метанол, при нагреве, предпочтительно до температуры кипения реакционной смеси, получают соответствующий амидин формулы I. При обменной реакции между нитрилом формулы IV и гидрохлоридом гидроксиламина, осуществляемой в растворителе, как метанол или ДМСО, в присутствии основания, как метанолат натрия или триэтиламин, образуется соответствующее соединение формулы I, где группа A (в L) содержит гидроксилированную амидиновую группу.

Реакцию трансформации г) целесообразно осуществлять с помощью соли, например, гидрохлорида, амина формулы V в присутствии основания, как пиридин, в растворителе, как простой эфир, при температуре до 40^oC, предпочтительно при комнатной температуре.

Содержащуюся в полученном согласно вариантам а)-г) способа сложном эфире формулы I трет-бутоксикарбонильную группу COOT¹ можно расщеплять с помощью кислоты, как, например, муравьиная кислота, до карбоксильной группы.

В качестве функциональных модификаций реакционноспособных групп согласно варианту д) способа используют (1) расщепление низший алкокси-карбонильных групп, как COOT¹; (2) расщепление, например, содержащихся в группе G (в L) эфирных групп; (3) трансформацию содержащейся в группе A¹ (в L) или L⁵ незамещенной амидиновой группы (E¹ = E²=H) в замещенную амидиновую группу; (4) трансформацию содержащейся в группе A¹ (в L) или L⁵ гидроксильной группы (один из E¹ и E² представляет собой OH, а другой H) в R¹OC(O) O-группу.

Эти реакции трансформации могут осуществляться по известной методике. Так, например, расщепление (1) может проводиться в растворителе, как водный низший алканол, например, водный метанол либо этанол, с помощью основания, как гидроокись натрия; расщепление (2) эфирных групп, как трет-бутоксигруппа, может проводиться в дихлорметане с помощью трифторуксусной кислоты; реакции трансформации (3) и (4) могут проводиться в растворителе, как дихлорметан, в присутствии NaHCO₃ или Na₂CO₃ с помощью соединения формулы R¹OC(O)Cl или в ДМФ в присутствии триэтиламина с помощью R¹OCCOO-p-NO₂C₆H₅.

Другие реакции трансформации, как этерификация карбоксильной группы в кислоте формулы I (T=OH), этерификация содержащейся в группе G (в L) гидроксильной группы до аминобензоилокси-, фуроилокси-, ацетокси- или ацетоксибензоилоксигруппы, отщепление гидроксильной группы из содержащейся в группе A (в L) гидроксилированной амидиновой группы и преобразование содержащейся в группе L и/или между L и M, связанной не по типу амидной связи группы O=C= в группу HON=C= могут осуществляться, как это подробно описано в примерах, по известной методике.

Содержащаяся в группе A (в L) гидроксилированная амидиновая группа может быть трансформирована в ацетоне с помощью муравьиной кислоты при нагреве, соответственно в присутствии метилморфолина в дихлорметане с помощью трифосгена при охлаждении в (5,5-диметил-, соответственно 5-оксо)-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-илгруппу. Трансформация содержащейся в группе A (в L) амидиновой группы в замещенную на -C(O)-SR¹ амидиновую группу может проводиться в дихлорметане в присутствии NaHCO₃ с помощью соответствующего хлоротиоформата ClC(O)SR¹.

Содержащуюся в группе формулы L N-замещенную группу A³ или A⁴, где E¹ представляет собой H, можно трансформировать сначала с помощью акрил-нитрила в этаноле в соответствующую на 2-цианоэтил N-замещенную группу A³ или A⁴, где E¹ представляет собой 2-цианоэтил, и затем группу A³ или A⁴ в дихлорметане трансформировать с помощью m-хлорбензойной кислоты в соответствующую N-гидрокси-замещенную группу A³ или A⁴, где E¹ представляет собой OH.

Соединения формулы II могут быть получены по известной методике. Так, те соединения, в которых L представляет собой N-содержащую группу L¹⁰ и Q обозначает O и которые соответствуют формуле где A⁰, G, M и T имеют указанное выше значение, a R² представляет собой H, низший алкил, низший алкокси-низший алкил, можно получать, исходя из соединений формулы VI где W представляет собой защитную группу, как Boc, a R², G и M имеют указанное выше значение, через соединения формулы Реакцию от VI до V-A можно осуществлять с помощь бромида BrCH₂C(O)T в присутствии основания, как K₂CO₃, в растворителе, как ДМФ. Отщеплением защитной группы W в соединении формулы V-A получают соединение формулы V. Затем это соединение либо его аддитивную соль кислоты, например, гидрохлорид, взаимодействием с функциональным производным кислоты A⁰COOH, например, хлоридом кислоты, в присутствии основания, как N-метилморфолин, в растворителе, как ТГФ, трансформируют в соединение II-A.

Соединения формулы VI, где M представляет собой при определенных условиях замещенный 1,4-фенилен, известны либо могут быть получены с помощью известных методов, например, исходя из соединений формулы VII через соединения формулы VI-A, где R³, R⁴ и R⁵ представляют собой низший алкил. Реакцию от VII до VI-A можно осуществлять с помощью бромида Br-M-OSi(R³,R⁴,R⁵) в растворителе, как ТГФ, при низких температурных значениях, например, при -78^oC, в присутствии n-бутиллития в гексане. После отщепления силаниловой группы, например, в растворителе, как диэтиловый эфир, с помощью фторида тетрабутиламмония в ТГФ получают соединение формулы VI.

Соединения формулы V-A, где M представляет собой 1,4-пиперидинилен, можно получать взаимодействием кислоты формулы VIII с амином формулы IX Такие соединения V-A могут быть переведены через соединения формулы V в соответствующие соединения формулы II, где M представляет собой 1,4-пиперидинилен.

Нитрилы формулы IV можно получать, например, взаимодействием соединений формулы V-A (после отщепления защитной группы W) с хлоридом кислоты Нитрилы формулы IV, где M представляет собой 1,4-пиперидинилен, также могут быть получены взаимодействием активированной 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазином и N-метилморфолином кислоты формулы L¹¹-COOH с амином формулы IX-A Другой метод получения нитрилов формулы IV состоит в том, что кетон формулы XI подвергают взаимодействию с бромидом формулы XII где T² представляет собой низший алкил, а X, Y, G, M и T¹ имеют указанное выше значение. В одном из вариантов хлорид кислоты формулы X через сложный эфир формулы XI, где T² представляет собой трет-бутил, с помощью бромида формулы XII переводят в соединение формулы XIII а трет-бутоксикарбонильную группу из соединения XIII отщепляют.

Путем гидрирования нитрила формулы IV, где W¹ (в L¹¹) представляет собой NH, N-низший алкил или низший алкокси-низший алкил-N, например, в присутствии катализатора Pd/C, в метаноле/воде/уксусной кислоте получают соединение формулы I, в котором группа A (в L) имеет формулу A⁰¹ Замещенные в L¹¹ на циан исходные кислоты L¹¹-COOH могут быть получены посредством реакции Зандмейера с помощью соответствующей замещенной на амино кислоты. Исходные кислоты формулы L¹¹⁵-COOH можно получать, исходя из 4-цианосалициловой кислоты через соединения формулы В дополнение к этому в некоторых из нижеследующих примеров приводятся более подробные данные касательно получения определенных исходных материалов и промежуточных продуктов.

Соединение формулы I, их сольваты и их соли ингибируют как связывание фибриногена, фибронектина и фактора Виллебранда с фибриноген-рецептором тромбоцитов (гликопротеин IIb/IIIa), так и их связывание и связывание других адгезивных протеинов, как витронектин, коллаген и ламинин, с соответствующими рецепторами на поверхности различных типов клеток. Тем самым названные соединения оказывают влияние на взаимодействие клетка-клетка и клетка- матрица. Они препятствуют прежде всего образованию тромбоцитовых тромбов и могут применяться для борьбы, соответственно лечения таких болезней, как тромбоз, кровоизлияние в мозг, инфаркт миокарда, воспаления и артериосклероз. Кроме того, эти соединения оказывают эффективное воздействие на раковые клетки, препятствуя распространению метастаз. Благодаря этому они могут применяться также в качестве противоопухолевых средств. Далее, они способствуют более быстрому заживлению ран. Так как они, кроме того, препятствуют рассасыванию костной ткани, их можно использовать также при лечении остеопороза.

Активность соединений по изобретению подтверждается следующими экспериментальными данными: После орального введения мыши одного из соединений по изобретению плазму или разбавленный раствор плазмы (1 часть) перемешивали с богатой тромбоцитами плазмой человека (БТП человека, 3 части). Объем плазмы мыши, требующейся для 50%-ного ингибирования индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов в этой смеси, определяли с помощью агремометра. Этот объем (IC₅₀) делили на общий объем смеси и умножали на введенную дозу. Экстраполированные таким путем значения IC₅₀, приведенные в таблице, соответствуют той дозе испытуемой субстанции, которую необходимо назначать для орального введения для 50%-ного ингибирования индуцированной АДФ ex vivo агрегации тромбоцитов в БТП человека.

Как уже упоминалось выше, лекарственные средства, содержащие одно из соединений формулы I, его сольват или его соль, также являются предметом настоящего изобретения. Предметом изобретения является далее также способ получения таких лекарственных средств, который отличается тем, что из одного или нескольких названных соединений, при необходимости с добавками одного или нескольких других терапевтических ценных веществ, изготавливают препараты в галеновой форме. Лекарственные средства могут назначаться для энтерального, например, орального, введения в форме таблеток, лаковых таблеток, драже, твердожелатиновых и мягкожелатиновых капсул, растворов, эмульсий либо суспензий, или для ректального введения, например, в форме суппозиториев; или же в форме аэрозолей. Однако введение может проводиться также парэнтерально, например, в форме растворов для инъекций или для вливаний.

Для изготовления таблеток, лаковых таблеток, драже и твердожелатиновых капсул активное вещество можно смешивать с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими эксципиентами. В качестве таковых для таблеток, драже и твердожелатиновых капсул могут использоваться, например, лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли. В качестве эксципиентов для мягкожелатиновых капсул пригодны, например, растительные масла, воск, жиры, полутвердые и жидкие полиолы; однако при изготовлении мягкожелатиновых капсул в зависимости от особенностей активного вещества вообще можно обойтись без эксципиентов. Для изготовления растворов и сиропов в качестве эксципиентов могут использоваться вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар и глюкоза; для инъекционных растворов могут использоваться, например, вода, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла, а для суппозиториев пригодны, например, природные или отвержденные масла, воск, жиры и полужидкие или жидкие полиолы. Фармацевтические препараты могут содержать, кроме того, еще и консерванты, вещества, способствующие растворимости, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, вещества, улучшающие вкус, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, оболочки или антиокислители.

При лечении, соответственно предупреждении указанных выше заболеваний дозировку активного вещества можно вариировать в широких пределах, что зависит, естественно, в каждом отдельном случае от индивидуальных особенностей пациента. Для орального введения взрослому пациенту в основном должна назначаться суточная доза порядка 0,1-20 мг/кг, предпочтительно 0,5-4 мг/кг, причем, однако, указанная верхняя граница также может превышаться, если это окажется целесообразным для повышения эффективности.

Пример 1 В раствор из 0,5 г этилового эфира (S)-4-(2-трет- бутоксикарбониламино-3-фенилпропионил)-феноксиуксусной кислоты в 2,5 мл дихлорметана добавляют 0,2 мл иодтриметилсилана в 2 мл дихлорметана и перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем реакционный раствор обрабатывают 30 мл HCl в метаноле (4H) и концентрируют. Остаток растворяют в 5 мл пиридина и перемешивают с 275 мг гидрохлорида р-амидинобензоилхлорида в течение 24 ч при комнатной температуре. Суспензию фильтруют на нутче, маточный раствор концентрируют и остаток после выпаривания хроматографиру