Тригидрат дигидрохлорида (r)-3-(1н-индол-3-ил)-1-[n-(2- метоксибензил)ацетиламино]-2-[n-(2-(4-(пиперидин-1-ил) пиперидин-1-ил)ацетил)амино]пропана и фармацевтический состав

Тригидрат дигидрохлорида (r)-3-(1н-индол-3-ил)-1-[n-(2- метоксибензил)ацетиламино]-2-[n-(2-(4-(пиперидин-1-ил) пиперидин-1-ил)ацетил)амино]пропана и фармацевтический состав

Реферат

 

Описывается новое соединение - тригидрат дигидрохлорида (R)-3-(1н-индол-3-ил)-1-[N-(2-метоксибензил)ацетиламино] -2-[N-(2-(4-пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил)ацетил)амино] пропана, которые являются полезными в качестве соединений, связывающих тахикининовые рецепторы, в качестве антагонистов или агонистов различных тахикининов. Описывается также фармацевтический состав, включающий вышеуказанное соединение. 2 с. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

Тахикинины представляют собой семейство пептидов, которым присуща обычная амидированная карбоксиконцевая последовательность: Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH₂, далее называемая последовательность N 1 (SEQ ID N 1.). Вещество P являлось первым пептидом этого семейства, которое было выделено, хотя его очистка и определение его основной последовательности не были осуществлены до начала 1970-х годов. Вещество P имеет следующую аминокислотную последовательность: Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH₂, которая далее называется здесь последовательностью N 2 (SEQ ID N 2).

На рубеже 1983-1984 годов появилось несколько сообщений о выделении двух новых тахикининов млекопитающих, называемых теперь нейрокинином A (который также известен как вещество K, нейромедин L и нейрокинин ) и нейрокинином B (известным также как нейромедин K и нейрокинин). См. обзор об этих открытиях J. E. Maggio, Peptides, 6 (Supplement 3):237-243, (1985). Нейрокинин A имеет аминокислотную последовательность: His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH₂, называемую далее последовательностью N 3 (SEQ ID N 3). Структура нейрокинина B представляет собой аминокислотную последовательность: Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH₂, называемую далее последовательностью N 4 (SEQ ID N 4).

Тахикинины широко распространены как в центральной, так и в периферической нервных системах, выделяются из нервов и влияют на многие биологические действия, которые, в большинстве случаев, зависят от активации специфических рецепторов, выраженных на мембране клеток-мишеней. Тахикинины также продуцируются рядом тканей, не являющихся нервными тканями.

Тахикинины млекопитающих - вещество P, нейрокинин A и нейрокинин B - действуют через три основных подтипа рецепторов, обозначаемых как NK-1, NK-2 и NK-3, соответственно. Эти рецепторы присутствуют во многих органах.

Полагают, что вещество P, inter alia вовлекается в нейротрансмиссию болевых ощущений, в том числе боли, ассоциируемой с головными болями при мигрени, и болью при артрите. Эти пептиды также причастны к желудочно-кишечным расстройствам и болезням желудочно-кишечного тракта, таким как воспалительные заболевания кишечника. Тахикинины также играют некую роль во многих других заболеваниях, как обсуждается ниже.

Принимая во внимание многочисленность заболеваний, ассоциируемых с избытком тахикининов, разработка антагонистов тахикининовых рецепторов послужит для устранения таких клинических состояний. Первые антагонисты тахикининовых рецепторов представляли собой пептидные производные. Такие антагонисты обеспечивали ограниченное фармацевтическое применение ввиду их метаболической неустойчивости.

Недавние публикации описывают новые классы непептидных антагонистов тахикининовых рецепторов, которые, как правило, обладают большей пероральной биологической доступностью и большей метаболической устойчивостью, чем ранее разработанные классы антагонистов рецепторов тахикининов. Примеры таких более новых непептидных антагонистов тахикининовых рецепторов имеются в патенте США 5328927, выданном 12 июля 1994; в патенте США 5360820, выданном 1 ноября 1994; в патенте США 5344830, выданном 6 сентября 1994; в патенте США 5331089, выданном 19 июля 1994; в публикации европейского патента 591040 A1, опубликованной 6 апреля 1994; в публикации по договору о патентной кооперации ВОИС 94/01402, опубликованной 20 января 1994; в публикации по договору о патентной кооперации ВОИС 94/04494, опубликованной 3 марта 1994; и в публикации по договору о патентной кооперации ВОИС 93/011609, опубликованной 21 января 1993.

Настоящее изобретение, по существу, относится к способу получения сильного непептидного антагониста тахикининовых рецепторов. Благодаря своей непептидной природе, соединение настоящего изобретения свободно от недостатков, в смысле метаболической устойчивости, присущих известным антагонистам рецепторов тахикининов на основе пептидов.

Настоящее изобретение относится к новому соединению приведенной ниже формулы: имеющему химическое название тригидрат дигидрохлорида (R)-3-(1H-индол-3-ил)-1-[N-(2-метоксибензил)ацетиламино] -2-[N-(2-(4- (пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил)ацетил)амино]пропана.

Настоящее изобретение описывает способ получения соединений формулы I: в которой m и n, независимо, равны 0-6; Z представляет собой -(chr⁴)_p-(chr⁶)_q-, где p равен 0 или 1; q равен 0 или 1; и R⁴ и R⁶ выбираются, независимо, из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₃)-алкила; Y представляет собой: N-R^a или CH-NR^bR^c, где R^a, R^b и R^c выбирают, независимо, из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₆)-алкила; R¹ и R², независимо, представляют собой водород, галоген, (C₁-C₆)-алкоксигруппу, (C₁-C₆)-алкилтиогруппу, нитрогруппу, трифторметил или (C₁-C₆)-алкил; или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, который включает взаимодействие соединения формулы IIa: с соединением формулы III: или его солью, необязательно, в присутствии основания.

В предпочтительном варианте настоящее изобретение обеспечивает новый способ получения соединений формулы I: в которой m и n, независимо, равны 0-6; Z представляет собой -(chr⁴)_p-(chr⁶)_q-, где p равен 0 или 1; q равен 0 или 1; и R⁴ и R⁶ выбираются, независимо, из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₃)-алкила; Y представляет собой N-R^a, или CH-NR^bR^c, где R^a, R^b и R^c выбирают, независимо, из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₆)-алкила; и R¹ и R², независимо, представляют собой водород, галоген, (C₁-C₆)-алкоксигруппу, (C₁-C₆)-алкилтиогруппу, нитрогруппу, трифторметил или (C₁-C₆)-алкил; или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, который включает взаимодействие соединения формулы II: или его соли, с подходящим галогенформиатом, и последующее взаимодействие получающегося в результате промежуточного соединения с соединением формулы III: или его солью, необязательно, в присутствии основания.

Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям формулы: в которой m равен 0-6; Z представляет собой -(chr⁴)_p-(chr⁶)_q-, где p равен 0 или 1; q равен 0 или 1; и R⁴ и R⁶ выбирают, независимо, из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₃)-алкила; R¹ и R², независимо, представляют собой водород, галоген, (C₁-C₆)-алкоксигруппу, (C₁-C₆)-алкилтиогруппу, нитрогруппу, трифторметил или (C₁-C₆)-алкил.

В другом варианте своего осуществления настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям формулы II или к их солям.

Термины и аббревиатуры, использованные в приводимых здесь примерах, имеют свои обычные значения, если нет иных указаний. Например, "^oC" означает градусы по шкале Цельсия; "N" относится к нормальности или означает "нормальный", "моль" относится к обозначению моля или молей; "ммоль" означает миллимоль или миллимоли; "г" означает грамм или граммы; "кг" означает килограмм или килограммы; "л" означает литр или литры; "мл" означает миллилитр или миллилитры; "М" означает молярный или молярность; "М-с" означает масс-спектрометрию; и "ЯМР" обозначает спектроскопию ядерного магнитного резонанса.

Используемый здесь термин "(C₁-C₆)-алкил" относится к линейным или разветвленным одновалентным насыщенным алифатическим цепям с 1-6 атомами углерода и включает, но не ограничивается ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил и гексил. Термин "(C₁-C₆)-алкил" включает в свое определение термин "(C₁-C₃)-алкил".

"Галоген" обозначает хлор, фтор, бром или иод.

Используемый здесь термин "галогенформиат" относится к эфиру галогенмуравьиной кислоты, причем это соединение имеет формулу: , при этом X представляет собой галоген и R^d представляет собой (C₁-C₆)-алкил. Предпочтительными галогенформиатами являются бромформиаты и хлорформиаты. Особенно предпочтительны хлорформиаты. Те галогенформиаты, в которых R^d представляет собой (C₃-C₆)-алкил, являются особенно предпочтительными. Наиболее предпочтительным является изобутилхлорформиат.

"(C₁-C₆)-Алкилтиогруппа" представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до шести атомов углерода, присоединенную к атому серы. Типичными (C₁-C₆)-алкилтиогруппами являются метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа, изопропилтиогруппа, бутилтиогруппа и подобные группы.

"(C₁-C₆)-Алкоксигруппа" представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до шести атомов углерода, присоединенную к атому кислорода. Типичными (C₁-C₆)-алкоксигруппами являются метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентоксигруппа и подобные группы.

Термин "аминозащищающая группа", который используется в настоящем описании, относится к заместителям аминогруппы, которые обычно используют для блокирования или защиты функциональной аминогруппы во время реагирования других функциональных групп соединения. Примерами таких аминозащищающих групп являются формил, тритил, фталимидогруппа, трихлорацетил, хлорацетил, бромацетил, иодацетил и блокирующие группы уретанового типа, такие как бензилоксикарбонил, 4-фенилбензилоксикарбонил, 2-метилбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 4-фторбензилоксикарбонил, 4-хлорбензилоксикарбонил, 3-хлорбензилоксикарбонил, 2-хлорбензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 3-бромбензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-цианобензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-дифенилэт-1-илоксикарбонил, 1,1-дифенилпроп-1-илоксикарбонил, 2-фенилпроп-2-илоксикарбонил, 2-(п-толуил)-проп-2-илоксикарбонил, циклопентанилоксикарбонил, 1-метилциклопентанилоксикарбонил, циклогексанилоксикарбонил, 1-метилциклогексанилоксикарбонил, 2-метилциклогексанилоксикарбонил, 2-(4-толуилсульфонил)-этоксикарбонил, 2-(метилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфино)-этоксикарбонил, флуоренилметоксикарбонил ("FMOC"), 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 1-(триметилсилилметил)проп-1-енил-оксикарбонил, 5-бензизоксалилметоксикарбонил, 4-ацетоксибензилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-этинил-2-пропоксикарбонил, циклопропилметоксикарбонил, 4-(децилокси)бензилоксикарбонил, изоборнилоксикарбонил, 1-пиперидилоксикарбонил и подобные группы; бензоилметилсульфонильная группа, 2-нитрофенилсульфенильная группа; дифенилфосфиноксидная и подобные аминозащищающие группы. Вид используемой аминозащищающей группы обычно не является критическим обстоятельством, пока образовавшаяся аминогруппа является устойчивой в условиях последующих реакций в других положениях молекулы промежуточного соединения, и может быть селективно удалена в соответствующий момент без разрушения остальной части молекулы, включая любую другую аминозащищающую группу. Предпочтительными аминозащищающими группами являются тритил, трет-бутоксикарбонил (трет-БОК), аллилоксикарбонил и бензилоксикарбонил. Другие примеры групп, подходящих под вышеупомянутые термины, описываются в E.Haslam. "Protective groups in Organic Chemistry" (J.G.W. McOmie, ed., 1973), at Chapter 2; и T. W. Greene and P.G.M.Wuts. "Protective groups in Organic Synthesis" (1991), at Chapter 7. В приведенных ниже препаративных примерах часто описывается тритилирование или присоединение тритильной (трифенилметильной) группы. Такая картина является только иллюстративной, причем специалисту, работающему в этой области техники, понятно, что вместо упомянутой группы можно использовать другую аминозащищающую группу из числа перечисленных выше.

Соединения, используемые и полученные по способу настоящего изобретения, могут иметь множество асимметрических центров. Вследствие наличия таких хиральных центров соединения, полученные по настоящему изобретению, встречаются в виде рацематов, смесей энантиомеров и отдельных энантиомеров, а также в виде диастереомеров и смесей диастереомеров. Способы получения таких асимметрических форм, отдельные изомеры и их сочетания входят в объем настоящего изобретения.

Термины "R" и "S" используются здесь так, как они обычно используются в органической химии - для обозначения специфической конфигурации хирального центра. Термин "R" (rectus) относится к конфигурации хирального центра со взаимосвязью групповых приоритетов (от наивысшего к другому наинизшему) по часовой стрелке при взгляде вдоль связи по направлению к группе с наинизшим приоритетом. Термин "S (sinister) относится к такой конфигурации хирального центра, когда групповые приоритеты (от наивысшего к другому наинизшему) взаимосвязаны в направлении против часовой стрелки при взгляде вдоль связи в направлении группы с наинизшим приоритетом. Приоритет групп основывается на их атомном номере (в порядке убывания атомного номера). Частичный список приоритетов и обсуждение стереохимии содержится в "Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice" (J.H. Fletcher et al. eds., 1974) на с. 103-120.

Кроме системы (R)-(S) в настоящей заявке используется также более старая система D-L для обозначения абсолютной конфигурации, особенно в отношении аминокислот. В этой системе формула проекции Фишера ориентируется таким образом, что атом углерода под номером 1 в главной цепи располагается наверху. Префикс "D" используется для обозначения абсолютной конфигурации изомера, в котором функциональная (определяющая) группа располагается справа от атома углерода в хиральном центре, и "L" - для изомера, в котором она располагается слева.

Как упоминалось выше, настоящее изобретение включает способы получения солей соединений, определяемых формулой I, а также солей соединений формул II и III. Соединение, используемое или полученное в настоящем изобретении, может обладать достаточно кислотной, достаточно основной или обеими функциональными группами, и, соответственно, реагировать с рядом органических и неорганических оснований и неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солей.

Употребляемый здесь термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям соединений вышеупомянутых формул, которые, по существу, являются нетоксичными для живых организмов. Типичные фармацевтически приемлемые соли включают соли, получаемые при взаимодействии соединений настоящего изобретения с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами или органическими и неорганическими основаниями. Такие соли известны как соли присоединения кислот и соли присоединения оснований.

Кислоты, которые обычно используют для образования солей присоединения кислот, представляют собой неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и подобные кислоты, и органические кислоты, такие как п-толуолсульфоновая, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, п-бромфенилсульфоновая кислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и подобные кислоты. Примерами таких фармацевтических приемлемых солей являются сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, бромиды, иодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, гидрохлориды, дигидрохлориды, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, -гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, манделаты и подобные соли. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями присоединения кислот являются соли, образованные с такими минеральными кислотами, как хлористоводородная кислота и бромистоводородная кислота, и соли, образованные с такими органическими кислотами, как малеиновая кислота и метансульфоновая кислота.

Следует представлять, что конкретный контрион, образующий часть любой соли по настоящему изобретению, обычно не является критическим обстоятельством, пока контрион не способствует появлению нежелательных качественных свойств соли в целом.

Настоящее изобретение также включает в себя фармацевтически приемлемые сольваты соединений формулы I. Многие соединения формулы I могут соединяться с растворителями, такими как вода, метанол, этанол и ацетонитрил, с образованием фармацевтически приемлемых сольватов, таких как соответствующие гидраты, метанолаты, этанолаты и ацетонитрилаты.

Выражение "необязательно, в присутствии основания" указывает, что реакция может быть осуществлена в присутствии основания, но такое основание не является необходимым для протекания реакции. Предпочтительными основаниями являются органические основания, содержащие одну или несколько азотогрупп, такие как N-метилморфолин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, поливинилпиридин, пиридин и подобные основания. Особенно предпочтительными являются N-метилморфолин и пиридин. Обычно наиболее предпочтительно отсутствие основания.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения процессы являются такими процессами, в результате которых синтезируются соединения формулы I, в которых по крайней мере один из R¹ и R² представляет собой галоген, метил, этил, трифторметил, метокси- или этоксигруппу. В особенно предпочтительных способах настоящего изобретения в результате синтеза получаются соединения, в которых один из R¹ и R² представляет собой водород, а другой представляет собой метоксигруппу, хлор, трифторметил или метил. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения осуществляются способы, которые приводят, в результате, к синтезу соединений, в которых как R¹, так и R², независимо, выбираются из группы, состоящей из хлора, метила, метоксигруппы и трифторметила.

Особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения являются способы, которые приводят в результате к синтезу таких соединений, в которых один из R¹ и R² представляет собой водород, а другой представляет собой хлор, метил, метоксигруппу или трифторметил, замещенных в положении 2 фенильной группы. Другой группой особенно предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения являются такие способы, в результате которых синтезируются такие соединения формулы I, в которых как R¹, так и R², независимо, выбираются из группы, состоящей из хлора, метила, метоксигруппы и трифторметила, и они замещены в положениях 3 и 5 фенильной группы.

Предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения являются такие способы, в результате которых синтезируются соединения формулы I, в которых Y, вместе с азотсодержащим гетероциклом, к которому он присоединен, образует, в результате, боковую цепь, выбираемую из группы, состоящей из 4-(пиперидин-1-ил)пиперидина, 4-фенилпиперидина, 4-фенилпиперазина, 4-циклогексилпиперазина, 4-циклогексилпиперидина, 4-(N,N-диметиламино)пиперидина и 4-(N,N-диэтиламино)пиперидина.

Способы настоящего изобретения обычно осуществляются в инертном растворителе, пригодном для применения при температурах, применяемых при реакциях. Обычно предпочтительны неполярные растворители, причем особенно предпочтителен метиленхлорид.

Соединения формулы III могут быть получены множеством способов, которые известны в технике. Два таких протокола синтеза описываются на схеме I и схеме II, приведенных в конце описания.

Сочетание замещенного амина может быть осуществлено многими способами, известными в технике, причем конкретные используемые способы зависят от конкретного соединения, используемого в качестве исходного вещества, и типа замещенного амина, используемого в реакции сочетания. В таких реакциях сочетания часто используют обычно применяемые реагенты связывания, такие как 1,1-карбонилдиимидазол, моногидрат 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, дициклогексилкарбодиимид, диэтилазодикарбоксилат, 1-гидроксибензотриазол, алкилхлорформиат и амин-основание, фенилдихлорфосфат и хлорсульфонилизоцианат. Примеры таких способов описываются ниже.

Промежуточные амиды восстанавливаются до аминов с использованием процедур, хорошо известных в технике. Такое восстановление можно осуществить с применением алюмогидрида лития, так же, как и с применением многих других алюмогидридов. Особенно предпочтительным реагентом для применения при таком восстановлении является Red-Al , что является торговым наименованием 3,4 М раствора бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия в толуоле. С другой стороны, амиды могут быть восстановлены каталитическим гидрированием, хотя для этого обычно требуются высокие температуры и давление. Для восстановления амида может быть использован борогидрид натрия в сочетании с другими реагентами. В такой реакции восстановления особенно применимыми являются комплексы борана, такие как комплекс борана с диметилсульфидом.

Ацилирование вторичного амина может быть осуществлено с применением любого из большого числа технических приемов, систематически используемых специалистами в органической химии. Одной из таких реакционных схем является замещение с применением ангидрида, такого как ацетангидрид. Другая реакционная схема, часто применяемая для ацилирования вторичного амина, использует карбоновую кислоту, предпочтительно, с активирующим агентом. В реакции типа амино-деалкоксилирования в качестве средства ацилирования амина применяют сложные эфиры. Активированные эфиры, которые аттенюируют для обеспечения усиленной селективности, являются весьма эффективными ацилирующими агентами. Одним из предпочтительных таких активированных сложных эфиров является сложный п-нитрофениловый эфир, такой как п-нитрофенилацетат.

Чтобы получить один из оптических изомеров в количестве, предпочтительном по сравнению с его энантиомером, практики могут пойти по одному из следующих двух путей. Во-первых, можно получить смесь энантиомеров и затем разделить два энантиомера. Обычно применяемым способом расщепления рацемической смеси (или смеси энантиомеров) на отдельные энантиомеры является превращение сначала энантиомеров в диастереомеры посредством образования соли с оптически активной кислотой или основанием. Затем эти диастереомеры можно разделить, используя различную растворимость, фракционную кристаллизацию, хроматографию или подобные методы. Другие подробности расщепления энантиомерных смесей можно найти в J. Jacques et al. Enantiomers, Racemates, and Resolutions", (1991).

Кроме описанных схем, при практическом осуществлении настоящего изобретения можно также выбрать энантиоспецифическую схему получения соединений формулы III. Такая схема использует решение реакции синтеза, которое сохраняет хиральный центр, присутствующий в исходном веществе в нужной ориентации. По таким реакционным схемам обычно получают соединения, в которых более 95% целевого продукта представляют собой нужный энантиомер. Такая схема начинается со специфического энантиомера, такого как (R)-(+)-триптофан (также известного как D-триптофан). Последующие реакционные стадии осуществляют таким образом, чтобы не разрушить хиральность. Такие энантиоспецифические синтезы являются предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения. Одним из примеров такой схемы является схема III, приведенная в конце описания.

Следующие далее препаративные примеры и примеры иллюстрируют способы и промежуточные соединения по настоящему изобретению. Эти препаративные примеры и примеры никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.

Препаративный пример 1 Тритилирование Получение 3-(1H-индол-3-ил)-2-(N-трифенилметиламино)пропанамида Триптофанамид (26,43 г, 0,130 моль) суспендируют в 260 мл метиленхлорида и эту смесь промывают азотом, а затем устанавливают атмосферу аргона. Растворяют тритилхлорид (38,06 г, 0,136 моль) в 75 мл метиленхлорида. Раствор тритилхлорида постепенно, в течение 25 минут, добавляют, при перемешивании, к раствору триптофанамида, помещенному на ледяную баню. Реакционную смесь затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.

Реакционную смесь выливают в делительную воронку и промывают 250 мл воды, а затем 250 мл солевого раствора. Так как органический слой фильтруют для осушения через сульфат натрия, выпадает в осадок твердое вещество. Фильтрат собирают и растворитель испаряют.

Затем к объединенному твердому веществу добавляют этилацетат, эту смесь перемешивают и затем охлаждают в холодильнике в течение ночи. На другой день отфильтровывают образовавшееся твердое вещество, промывают несколько раз холодным этилацетатом и затем сушат его в вакууме. Выход 49,76 г (85,9%).

Препаративный пример 2 Восстановление карбонила Получение 1-амино-3-(1H-индол-3-ил)-2-(N-трифенилметиламино)пропана В атмосфере аргона суспендируют 3-(1H-индол-3-ил)-2-(N- трифенилметиламино)пропанамид (48,46 г, 0,108 моль) в 270 мл тетрагидрофурана. Эту смесь затем кипятят с обратным холодильником. Затем к реакционной смеси медленно добавляют комплекс боран-метисульфид (41,3 г, 0,543 моль). Во время добавления боран-метилсульфидного комплекса растворяется весь исходный амид. Этот раствор затем перемешивают в течение ночи при 83^oC на масляной бане.

После охлаждения раствора до комнатной температуры к нему добавляют смесь тетрагидрофурана с водой (1:1, всего 75 мл). Затем к смеси добавляют раствор гидроксида натрия (5N, 230 мл) и смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут.

После разделения водного и органического слоев собирают органический слой. Водный слой затем экстрагируют тетрагидрофураном. Органический слой объединяют, и затем удаляют растворители упариванием. Получающуюся в результате жидкость обрабатывают этилацетатом и солевым раствором и второй раз промывают солевым раствором. Затем раствор сушат над сульфатом натрия и растворители удаляют в вакууме, получают 48,68 г нужного промежуточного соединения.

Препаративный пример 3 Алкилирование первичного амина Получение 1-[N-(2-метоксибензил)амино] -3-(1H-индол-3-ил)-2-(N- трифенилметиламино)пропана К 1-амино-3-(1H-индол-3-ил)-2-(N-трифенилметиламино)пропану (48,68 г, 0,109 моль), растворенному в толуоле (1,13 л), добавляют 2-метоксибензальдегид (23,12 г, 0,169 моль), причем 2-метоксибензальдегид предварительно очищают путем промывания основанием. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем растворители удаляют в вакууме.

Извлеченное твердое вещество растворяют в 376 мл смеси тетрагидрофурана с метанолом (1: 1). К этому раствору добавляют борогидрид натрия (6,83 г, 0,180 моль). Эту смесь перемешивают на ледяной бане в течение 4 часов. Растворители удаляют упариванием. Оставшуюся жидкость обрабатывают 1200 мл этилацетата и 1000 мл смеси солевого раствора и 2N раствора гидроксида натрия (1: 1). Эту часть экстрагируют этилацетатом (2 х 500) мл и затем экстракты сушат над сульфатом натрия. Затем растворители удаляют путем упаривания в течение ночи и получают 67,60 г (выход, > 98%) нужного продукта. FDм-с 552 (M⁺¹).

Препаративный пример 4 Тритилирование Получение (R)-3-(1H-индол-3-ил)-2-(N-трифенилметиламино)пропановой кислоты [N-тритилтриптофан] К суспензии D-триптофана (100,0 г, 0,490 моль) в безводном метиленхлориде (800 мл), в атмосфере азота и при перемешивании, добавляют с умеренной скоростью хлортриметилсилан (70,0 мл, 0,527 моль). Эту смесь непрерывно перемешивают в течение 4,25 часов. Добавляют триэтиламин (147,0 мл, 1,055 моль), а затем добавляют раствор трифенилметилхлорида (147,0 г, 0,552 моль) в метиленхлориде (400 мл), используя капельную воронку. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота, по крайней мере, в течение 20 часов. Реакцию гасят путем добавления метанола (500 мл).

Раствор концентрируют на роторном испарителе почти досуха и смесь снова растворяют в метиленхлориде и этилацетате. Затем осуществляют водную обработку, включающую обработку 5%-ным раствором лимонной кислоты (2х) и солевым раствором (2х). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха на роторном испарителе. Твердое вещество растворяют в горячем диэтиловом эфире и затем добавляют гексан для промотирования кристаллизации. Таким способом выделяют 173,6 г (0,389 моль) чистой для анализа (R)-3-(1H-индол-3-ил)-(N-трифенилметиламино)пропановой кислоты в виде белого твердого вещества, причем в двух порциях получают общий выход 79%. FDм-с 446 (M⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) 2,70 (м, 1H), 2,83 (м, 2H), 3,35 (м, 1H), 6,92-7,20 (м, 12H), 7,30-7,41 (м, 8H), 10,83 (с, 1H), 11,73 (шс, 1H).

Эл. анализ для C₃₀H₂₆N₂O₂: Вычислено: C - 80,69; H - 5,87; N - 6,27.

Найдено: C - 80,47; H - 5,92; N - 6,10.

Препаративный пример 5 Сочетание Получение (R)-3-(1H-индол-3-ил)-N-(2-метоксибензил)-2-(N- трифенилметиламино)пропанамида К раствору (R)-3-(1H-индол-3-ил)-2-(N-трифенилметиламино)пропановой кислоты (179,8 г, 0,403 моль), 2-метоксибензиламина (56,0 мл, 0,429 моль) и гидрата гидроксибензотриазола (57,97 г, 0,429 моль) в безводном тетрагидрофуране (1,7 л) и в безводном N,N-диметилформамиде (500 мл), при перемешивании, в атмосфере азота и при 0^oC, добавляют триэтиламин (60,0 мл, 0,430 моль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этоксикарбодиимида (82,25 г, 0,429 моль). Смеси дают возможность нагреваться до комнатной температуры в атмосфере азота, по крайней мере, в течение 20 часов. Смесь концентрируют на роторном испарителе, затем снова растворяют в метиленхлориде и осуществляют водную обработку 5%-ным раствором лимонной кислоты (2х), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2х) и солевым раствором (2х). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха на роторном испарителе. Нужный продукт затем перекристаллизовывают из горячего этилацетата и получают 215,8 г (0,381 моль, 95%) вещества, чистого для анализа. FDм-с 565 (M⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) 2,19 (дд, J = 6,4 Гц, = 14,4 Гц, 1H), 2,64 (д, J = 6,5 Гц, 1H), 3,19 (дд, J = 4,3 Гц, = 14,4 Гц, 1H), 3,49 (м, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,99 (дд, J = 5,4 Гц, = 14,2 Гц, 1H), 4,25 (дд, J = 7,1 Гц, = 14,2 Гц, 1H), 6,64 (д, J = 2,1 Гц, 1H), 6,80 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 6,91 (т, J = 7,4 Гц, 1H), 7,06-7,38 (м, 21H), 7,49 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H).

Эл. анализ для C₃₈H₃₅N₃O₂: Вычислено: C - 80,68; H - 6,24; N - 7,43.

Найдено: C - 80,65; H - 6,46; N - 7,50.

Препаративный пример 6 Восстановление карбонила Получение (R)-3-(1H-индол-3-ил)-1-[N-(2-метоксибензил)амино] -2- (N-трифенилметиламино)пропана Red-Al [3,4 М раствор бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия в толуоле] (535 мл, 1,819 моль), растворенный в безводном тетрагидрофуране (400 мл), постепенно добавляют, используя капельную воронку, к кипящему с обратным холодильником раствору полученного выше продукта ацилирования - (R)-3-(1H-индол-3-ил)-N-(2-метоксибензил)- 2-(N-трифенилметиламино)пропанамида (228,6 г, 0,404 моль) - в безводном тетрагидрофуране (1,0 л), в атмосфере азота. Реакционная смесь становится раствором пурпурного цвета. Реакцию гасят, по крайней мере, через 20 часов путем постепенного добавления избытка насыщенного раствора сегнетовой соли (тетрагидрат виннокислого калия-натрия). Органический слой отделяют, промывают солевым раствором (2х), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до масла на роторном испарителе. Дальнейшую очистку не проводят и продукт используют непосредственно на следующей стадии.

Препаративный пример 7 Ацилирование вторичного амина Получение (R)-3-(1H-индол-3-ил)-1-[N-(2-метоксибензил)ацетиламино]- 2-(N-трифенилметиламино)пропана К раствору (R)-3-(1H-индол-3-ил)-1-[N-(2-метоксибензил)аминов- 2-(N-трифенилметиламино)пропана (0,404 моль) в безводном тетрагидрофуране (1,2 л) при перемешивании, в атмосфере азота и при 0^oC, добавляют триэтиламин (66,5 мл, 0,477 моль) и уксусный ангидрид (45,0 мл, 0,477 моль). Через 4 часа смесь концентрируют на роторном испарителе, снова растворяют в метиленхлориде и этилацетате, промывают водой (2х) и солевым раствором (2х), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до твердого вещества на роторном испарителе. Получающееся в результате твердое вещество растворяют в хлороформе и раствор загружают на силикагель 60 (230-400 меш.) и элюируют смесь этилацетата с гексаном (1:1). Продукт затем кристаллизуют из смеси этилацетата с гексаном. Получающийся в результате продукт - (R)-3-(1H-индол-3-ил)-1-[N-(2-метоксибензил)ацетиламино] -2-(N- трифенилметиламино)пропан - кристаллизуют и выделяют в три приема, получая 208,97 г (выход 87%) вещества, чистого для анализа.

Эл. анализ для C₄₀H₃₉N₃O₂: Вычислено: C - 80,91; H - 6,62; N - 7,08.

Найдено: C - 81,00; H - 6,69; N - 6,94.

Препаративный пример 8 Отщепление защитной группы Получение (R)-2-амино-3-(1H-индол-3-ил)-1-[N-(2-метоксибензил) ацетиламино]пропана К раствору (R)-3-(1H-индол-3-ил)-1-[N-(2-метоксибензил)ацетиламино] - 2-(N-трифенилметиламино)пропана (14,11 г, 23,763 ммоль) в безводном метиленхлориде при перемешивании, в атмосфере азота и при 0^oC, добавляют муравьиную кислоту (9,0 мл, 238,540 ммоль). Через 4 часа реакционную смесь концентрируют до масла на роторном испарителе и снова растворяют в диэтиловом эфире и 1,0N соляной кислоте. Водный слой дважды промывают диэтиловым эфиром и подщелачивают до pH свыше 12 гидроксидом натрия. Продукт экстрагируют метиленхлоридом (4х). Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе до белой пены. Выделяют соединение (R)-2-амино-3-(1H-индол-3-ил)-1-[N-(2-метоксибензил)ацетиламино] пропан (7,52 г, 21,397 ммоль), получая выход 90%. В дальнейшей очистке нет необходимости.

Пример 1 Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-3-(1H-индол-3-ил)-1-[N- (2-метоксибензил)ацетиламино]пропана Раствор (R)-3-(1H-индол-3-ил)-1-[N-(2-метоксибензил)ацетиламино] - 2-(N-трифенилметиламино)пропана в двух объемах метиленхлорида охлаждают, при перемешивании, до температуры в интервале от -40^oC до -50^oC. Добавляют безводный газообразный хлористый водород с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 0^oC. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут - 1 часа при 0-10^oC.

К этой реакционной смеси добавляют два объема метил-трет-бутилового эфира и получающуюся в результате смесь перемешивают в течение 30 минут - 1 часа при 0-10^oC. Получающееся в результате твердое кристаллическое вещество извлекают фильтрацией и затем промывают метил-трет-бутиловым эфиром. Продукт реакции сушат в вакууме при 50^oC. (Выход > 98%).

Эл. анализ для C₂₁H₂₅N₃O₂2HCl: Вычислено: C - 59,44; H - 6,41; N - 9,90.

Найдено: