Гетероциклические соединения, применимые в качестве аллостерических эффекторов при мускариновых рецепторах

Гетероциклические соединения, применимые в качестве аллостерических эффекторов при мускариновых рецепторах

Реферат

 

Описываются новые производные пиррола формулы (I), где Z - метиленовая группа, метиновая группа, группу формулы: >NH или группу формулы: = N -; W - метиленовая группа, метиновая группа и атом серы или группа формулы: >S -->(O)_v, где v - 1 или 2, при условии, что Z не обозначает группу формулы: >NН, когда W - группа формулы: >S -->(O)_v; каждая обозначает ординарную связь или двойную связь, при условии, что когда W обозначает атом серы или группа формулы: >S -->(O)_v, связь между W и Z обозначает ординарную связь; по меньшей мере один из Y¹ - Y⁴ обозначает группу формулы: -(А)_p - B¹ - T¹, где А - атом кислорода, T¹ - карбоксильная группа, защищенная карбоксильная группа, защищенная тиокарбоксигруппа, защищенная сульфонамидная группа или тетразолильная группа, B¹ - алкиленовая группа, которая имеет 1-4 атома углерода, или алкиленовая группа, которая имеет 1-4 атома углерода и которая замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из заместителей , определенных ниже, и р = 0 или 1; возможны и другие сочетания значений Y¹ - Y⁴ которые обозначены в п. 1 формулы изобретения; из R¹ и R² один обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или бензильную группу, а другой - атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или R¹ и R² вместе - группа формулы (I b'), в которой R¹⁰, R¹¹ и R¹² одинаковы или различны и каждый обозначает атом водорода, гидроксильную группу или алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода; R³ - атом водорода или аминозащитная группа; заместители -гидроксильные группы, алкоксикарбонильные группы, имеющие 2-7 атомов углерода, карбоксильные группы, фенильные группы, которые могут быть незамещенными или замещенными, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из атомов галогена и нитрогрупп, и аралкильные группы, включающие алкил, имеющий 1-3 атома углерода, который замещен фенильной группой, которая может быть незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из атомов галогена и нитрогрупп, и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. Соединения формулы (I) могут найти применение в качестве аллостерических эффекторов при мускариновых рецепторах. 26 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 ил.

Изобретение касается соединений, полезных в качестве аллостерических эффекторов при мускариновых рецепторах, использования таких соединений и синтеза таких соединений.

Известно, что ацетилхолин связан с памятью, и известно также, что в мозгу пациентов с болезнью Альцгеймера присутствуют пониженные уровни ацетилхолина.

В попытке обеспечения способа лечения болезни Альцгеймера различные группы исследователей прилагали усилия для ослабления холинергической недостаточности in vivo. Это делалось, например, путем использования ингибиторов холинэстеразы (для снижения скорости распада ацетилхолина) или путем использования других агонистов в качестве дополнения к ацетилхолину.

Ни один из путей не был успешным, так как действие каждого является генерализованным, так что происходит предотвращение распада ацетилхолина по всему телу и при всех рецепторах или действие на него добавки (или и то, и другое), без специфического нацеливания на рецепторы, участвующие в болезни Альцгеймера. Усиление действия ацетилхолина при некоторых рецепторах может вызывать например, депрессию, так что эти пути действия не продолжаются.

Более конкретно, ацетилхолин действует на рецепторы, которые подразделяются на два класса: мускариновые и никотиновые. Считают, что в болезни Альцгеймера участвуют мускариновые рецепторы.

Мускариновые рецепторы принадлежат к семейству G-белок-связывающих рецепторов. Они были классифицированы на три подтипа на основе их фармакологических свойств и на пять подтипов по их молекулярной структуре. Номенклатура подтипов мускариновых рецепторов была беспорядочной и на Четвертом Международном Симпозиуме по мускариновым рецепторам было рекомендовано, чтобы подтипы, основанные на антагонистсвязывающих свойствах, назывались M₁, M₂, M₃ и M₄, а подтипы на основе молекулярной структуры назывались m1 - m5 (см. табл. A). Далее будет использоваться эта номенклатура.

Недавно было показано, что можно использовать клетки, экспрессирующие рецепторы m1- m5. Эти клетки представляют собой чистые препараты каждого подтипа рецепторов и очень ценны для характеристики каждого подтипа и для скрининга на специфические для подтипа агенты.

Проводились исследования на мускариновых рецепторах в сердце (M₂) с применением антагониста N-метилскополамина (NMS). Эти исследования установили, что на связывание этого антагониста могут влиять другие агенты, но эти агенты необязательно действуют в сайте связывания NMS. Такое действие при отличающемся сайте известно как аллостерическое действие или аллостерия. Tucek et al., [J. Neurochem. (1993), 61, Suppl, S 19] показали, что нейромышечное блокирующее лекарственное средство, алкурониум, аллостерически увеличивает аффинность мускариновых рецепторов M₂ в сердце относительно NMS.

Ricker and Wescoe в 1951 году сообщали, что галламин оказывает отрицательное действие на рецепторы сердца [Ann. N. Y. Acad. Sci., 54, 373-94 (1951)] . Впоследствии было установлено, что галламин не является конкурентным антагонистом для ацетилхолина.

Waelbroeck et al. , [J. Recep. Res., 8. 787-808 (1988)] сообщали, что кураре действует аллостерически против мускариновых рецепторов в мозгу, однако эти результаты не могли быть воспроизведены.

Сообщалось также, что тубокурарин и батрахотоксин оказывают отрицательное аллостерическое действие на связывание антагонистов.

Birdsall et al., [Pierre Fabre Monograph Series, 1, New Concepts in Alzheimer's Disease, Ed's Briley, M. , et al., Macmillan Press, Chapter 9, 103-121 обсуждают вопрос о том, что "подтипы мускариновых рецепторов проявляют избирательность в их профиле связывания в отношении аллостерических агентов, и, следовательно, может быть возможной избирательная "настройка" мускариновых ответных реакций". В этом отношении авторы ссылаются на различия между рецепторами, обнаруженными в центральной нервной системе, и рецепторами в других частях тела.

В самом деле, в настоящее время мы обнаружили, что определенные соединения способны действовать при рецепторе m1. Кроме того, определенные соединения способны избирательно действовать в качестве положительных аллостерических эффекторов для ацетилхолина при рецепторах m1, но не при других рецепторах.

Первой целью этого изобретения является обеспечение соединений, которые будут оказывать аллостерическое действие на какой-либо из описанных выше мускариновых рецепторов.

Второй целью данного изобретения является обеспечение соединений, которые будут оказывать действие на мускариновые рецепторы таким образом, что они будут способствовать профилактике и/или лечению какого-либо из описанных выше состояний или любого состояния, связанного каким-либо образом с мускариновыми рецепторами.

Таким образом, данное изобретение обеспечивает, в первом аспекте, способ регуляции m1-рецепторного ответа in vivo в млекопитающем, предусматривающий введение этому млекопитающему эффективного количества избирательного аллостерического эффектора для регуляции указанного рецептора. В предпочтительном варианте аллостерический эффектор проявляет положительное взаимодействие с ацетилхолином при этом рецепторе.

Один класс соединений данного изобретения составляют соединения формулы (I): где Y¹ - Y² - одинаковы или различны и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксильную группу, тиоловую группу, аминогруппу, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода и замещенную кетогруппой или по меньшей мере, одним заместителем альфа, определенным ниже, галогеналкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкилтиогруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, карбоксильную группу, защищенную карбоксильную группу, сульфонамидную группу, защищенную сульфонамидную группу или группу формулы: - (O)_p-B¹-T¹, где T¹ обозначает карбоксильную группу, тиокарбоксильную группу, дитиокарбоксильную группу, защищенную карбоксигруппу, защищенную тиокарбоксильную группу, защищенную дитиокарбоксильную группу, сульфонамидную группу, защищенную сульфонамидную группу или тетразолильную группу; B¹ обозначает алкиленовую группу, которая имеет 1-4 атома углерода и является незамещенной или замещена, по меньшей мере, одним из заместителей альфа, определенным ниже, и p = 0 или 1; один из R¹ и R² обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, арильную группу, замещенную арильную группу, аралкильную группу, замещенную аралкильную группу, оксазолильную группу, замещенную оксазолильную группу, карбоксильную группу, защищенную карбоксильную группу, сульфонамидную группу, защищенную сульфонамидную группу или группу формулы: - (A)_p-B²-T², где A обозначает атом кислорода или атом серы; T² обозначает карбоксильную группу, защищенную карбоксильную группу, сульфонамидную группу, защищенную сульфонамидную группу или тетразолильную группу; B² обозначает алкиленовую группу, которая имеет 1-6 атомов углерода и является незамещенной или имеет один или более заместителей, выбранных из аминогрупп, защищенных аминогрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, оксазолильных групп и замещенных оксазолильных групп, и p имеет данные выше значения; и другой из R¹ и R² обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, арильную группу, замещенную арильную группу, аралкильную группу или замещенную аралкильную группу; или R¹ и R² вместе обозначают группу формулы (Ia) в которой R⁴ и R^4' одинаковы или различны и каждый представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода; R⁵ и R^5' одинаковы или различны и каждый представляет собой атом водорода или группу формулы: - (O)_p-(CH₂)_n-T³, где T³ обозначает карбоксильную группу, защищенную карбоксильную группу, сульфонамидную группу, защищенную сульфонамидную группу или тетразолильную группу и n = 0, 1 или 2, а p имеет данное выше значение; R⁶ обозначает атом водорода или гидроксильную группу; R⁷ обозначает атом водорода, карбоксильную группу, защищенную карбоксильную группу, сульфонамидную группу, защищенную сульфонамидную группу или группу формулы: -(O)_p-B³-T⁴, где T⁴ означает карбоксильную группу, сульфонамидную группу, защищенную сульфонамидную группу или тетразолильную группу и B³ означает алкиленовую группу, которая имеет 1-4 атома углерода и является незамещенной или замещена, по меньшей мере, одним из заместителей альфа, а p имеет данное выше значение; R⁸ обозначает атом водорода; или когда R⁹ обозначает алкилтиогруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, R⁷ и R⁸ вместе обозначают лактоновую группу; R⁹ обозначает атом водорода или алкилтиогруппу, имеющую 1-6 атомов углерода; или R⁸ и R⁹ вместе обозначают оксогруппу; или R¹ и R² вместе обозначают группу формулы (Ib): в которой R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ одинаковы или различны и каждый обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, гидроксиалкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкилтиогруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, гидроксильную группу, карбоксильную группу, защищенную карбоксильную группу, сульфонамидную группу, защищенную сульфонамидную группу или группу формулы: - (O)_p-B⁴-T⁵, в которой T⁵ обозначает карбоксильную группу, защищенную карбоксильную группу, сульфонамидную группу, защищенную сульфонамидную группу или тетразолильную группу, B⁴ обозначает алкиленовую группу, которая имеет 1-4 атома углерода и является незамещенной или замещена, по меньшей мере, одним из заместителей альфа, а p имеет данное выше значение; или R¹ и R² вместе обозначают группу формулы (Ic): в которой R¹⁴ обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, гидроксиалкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, гидроксильную группу, карбоксильную группу, защищенную карбоксильную группу, сульфонамидную группу, защищенную сульфонамидную группу или группу формулы: -(O)_p-B⁴-T⁵, где T⁵, B⁴ и p имеют указанные выше значения; R¹⁵ и R¹⁶ одинаковы или различны и каждый обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или арильную группу; X обозначает метиленовую группу, группу формулы: или группу формулы: и W обозначает метиленовую группу, атом серы или группу формулы: где q = 0, 1 или 2, предпочтительно 1 или 2, при условии, что по меньшей мере, один из W и X обозначает метиленовую группу; R³ обозначает атом водорода или аминозащищающую группу; и указанные заместители альфа представляют собой гидроксильные группы, арильные группы, аралкильные группы и замещенные аралкильные группы; и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры.

В предпочтительном варианте обеспечено соединение формулы (I) где Z обозначает метиленовую группу, метиновую группу, группу формулы: или группу формулы: = N-, а W обозначает метиленовую группу, метиновую группу, атом серы или группу формулы; где v = 1 или 2, при условии, что Z не обозначает группу формулы когда W обозначает группу формулы каждая линия обозначает ординарную (простую) связь или двойную связь, при условии, что когда W обозначает атом серы или группу формулы: то между Z и W обозначает простую связь; по меньшей мере, один из Y¹-Y⁴ обозначает карбоксильную группу, защищенную карбоксильную группу, сульфонамидную группу, защищенную сульфонамидную группу или группу формулы: -(A)_p-B¹-T¹, где A обозначает атом кислорода или атом серы, T¹ обозначает карбоксильную группу, тиокарбоксильную группу, дитиокарбоксильную группу, защищенную карбоксильную группу, защищенную тиокарбоксильную группу, защищенную дитиокарбоксильную группу, сульфонамидную группу, защищенную сульфонамидную группу или тетразолильную группу; В¹ обозначает прямую связь, алкиленовую группу, имеющую 1-4 атома углерода, или алкиленовую группу, которая имеет 1-4 атома углерода и замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из заместителей альфа, определенных ниже, и p = 0 или 1; любые члены из группы Y¹ - Y⁴, которые не определены выше, могут быть одинаковыми или различными и каждый обозначает атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, гидроксильную группу, тиоловую группу, аминогруппу, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода и замещенную кетогруппой или, по меньшей мере, одним заместителем , определенным ниже, алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкилтиогруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкилсульфинильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкилсульфонильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, арильную группу, аралкилоксигруппу, аралкилтиогруппу, и Y¹ вместе с Y² может обозначать лактоновую группу или кетогруппу; один из R¹ и R², обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алканоильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, арильную группу, арилкарбонильную группу, имеющую 7-15 атомов углерода, аралкильную группу, карбоксильную группу, защищенную карбоксильную группу, сульфонамидную группу, защищенную сульфонамидную группу или группу формулы: -(O)-B²-T², где T² обозначает карбоксильную группу, защищенную карбоксильную группу, сульфонамидную группу, защищенную сульфонамидную группу или тетразолильную группу, B² обозначает алкиленовую группу, имеющую 1-6 атомов углерода или алкиленовую группу, имеющую 1-6 атомов углерода и имеющую один или более заместителей, выбранных из аминогрупп, защищенных аминогрупп, гидроксильных групп и защищенных гидроксильных групп, и q = 0 или 1; другой из R¹ и R² обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, арильную группу или аралкильную группу, или R¹ и R² вместе обозначают группу формулы (Ib'): в которой R¹⁰, R¹¹ и R¹² одинаковы или различны и каждый представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, галогеналкильную группу, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода и имеющую, по меньшей мере, один заместитель гамма, определенный ниже, алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкилтиогруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкилсульфинильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или алкильсульфонильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода; R³ обозначает атом водорода или аминозащитную группу; причем арильные группы являются карбоциклическими ароматическими группами, имеющими 6-14 атомов углерода, которые могут быть незамещенными или замещены, по меньшей мере, одним из заместителей, выбранных из заместителей , определенных ниже; алкильные части аралкильных групп имеют 1-3 атома углерода, арильная часть описана выше; заместители гидроксильные группы, алкильные группы, имеющие 1-6 атомов углерода, алкоксигруппы, имеющие 1-6 атомов углерода, алкилтиогруппы, имеющие 1-6 атомов углерода, арильные группы и аралкильные группы, описанные выше; заместители атомы галогена, нитрогруппы, гидроксильные группы, аминогруппы, защищенные аминогруппы, алкильные группы, имеющие 1-6 атомов углерода, алкоксикарбонильные группы, имеющие 2-7 атомов углерода, карбоксильные группы, карбоксамидные группы и аралкоксигруппы, причем аралкильная часть соответствует описанной выше; заместители гидроксильные группы, атомы галогена и арильные группы, описанные выше; и его фармацевтически приемлемые соли и эфиры.

Другие цели и объекты, аспекты и варианты данного изобретения будут ясны из дальнейшего описания.

Мы предпочитаем, чтобы W был метиновой группой, метиленовой группой или атомом серы, предпочтительно метиновой группой.

Мы предпочитаем, чтобы в соединениях изобретения связи, обозначаемые были предпочтительно двойными связями.

Предпочтительно, по меньшей мере, один из Y¹ - Y⁴ обозначает карбоксильную группу, сульфонамидную группу или, предпочтительно, группу формулы; - (A)_p-B¹-T¹.

A предпочтительно обозначает атом кислорода, где он присутствует.

T¹ предпочтительно обозначает карбоксильную группу, тиокарбоксигруппу, дитиокарбоксигруппу или тетразолильную группу, предпочтительно карбоксильную группу или тетразолильную группу.

B¹ предпочтительно обозначает алкиленовую группу, которая имеет 1-4 атома углерода, или алкиленовую группу, которая имеет 1-4 атома углерода и замещена, по меньшей мере, одной аралкильной группой, хотя мы предпочитаем алкиленовую группу, имеющую 1 или 2 атома углерода.

Предпочтительно, p = 0.

Если любые члены группы Y¹ - Y⁴ имеют не описанные выше значения, предпочтительно, чтобы они были одинаковые или различные и каждый из них обозначал атом водорода, гидроксильную группу, тиоловую группу, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкилтиогруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкилсульфиниловую группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкилсульфонильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, аралкилоксигруппу, аралкилтиогруппу, причем Y¹ вместе с Y² необязательно обозначает кетогруппу. Особенно предпочтительно, чтобы другие члены из группы Y¹ - Y⁴ были одинаковые или различные и каждый из них обозначал атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, или алкилтиогруппу, имеющую 1-6 атомов углерода.

Один из R¹ и R² предпочтительно обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или арильную группу, особенно предпочтительно, атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода.

Другой из R¹ и R² предпочтительно обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или арильную группу, особенно предпочтительно, атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода.

Мы особенно предпочитаем, чтобы R¹ и R² вместе обозначали группу формулы (Ia). Мы также предпочитаем, чтобы R¹⁰, R¹¹ и R¹², были одинаковые или различные и каждый обозначал атом водорода, атом галогена, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода или алкилтиогруппу, имеющую 1-6 атомов углерода.

R³ предпочтительно обозначает аралкильную группу, в частности, бензильную или фенетильную группу или бензильную или фенетильную группу, замещенную, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена и нитрогрупп. Особенно предпочтительно, чтобы R³ представлял собой незамещенную бензильную группу.

Предпочтительно, чтобы в соединениях этого изобретения арильные группы были выбраны из карбоциклических ароматических групп, имеющих 6-10 атомов углерода, и карбоциклических ароматических групп, имеющих 6-10 атомов углерода и имеющих по меньшей мере один заместитель, выбранный из заместителей , описанных выше.

Мы предпочитаем, чтобы в соединениях этого изобретения каждая из аралкильных групп была незамещенной или замещенной, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена или нитрогрупп.

Что касается нижеследующих соединений, должно быть понятно, что, как и в описанных выше соединениях, любые предпочтительные ограничения в отношении групп-заместителей пригодны в общем к любым соединениям данного изобретения.

Предпочтительные соединения имеют формулу (I) где W представляет собой -S-, или группу формулы: где v = 1 или 2; Z обозначает или = N-; пунктирные линии отдельно указывают, что связь, с которой они соседствуют, является ординарной или двойной связью; Y¹ обозначает атом водорода, тиоловую группу, гидроксигруппу, цианогруппу, ацетильную группу, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, пергалогеналкильную группу, имеющую 1 или 2 атома углерода, алкилтиогруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкильную группу, имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных из заместителей g, представленных ниже, аралкильную группу или аралкильную группу, замещенную одним или более заместителями f, представленными ниже; Y² или Y³ одинаковы или различны и каждый обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, карбоксильную группу, алкилкарбонильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, гидроксильную группу, алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкоксигруппу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из заместителей g, представленных ниже, цианогруппу, карбамоильную группу, группу формулы: -CONR³⁰R³¹, где R³⁰ и R³¹ имеют указанные ниже значения, алкилтиогруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкилтиогруппу, замещенную одним или более заместителями f, представленными ниже, или алкильную группу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из заместителей h, представленных ниже; Y⁴ обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, арилоксигруппу, алкилтиогруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, гидроксильную группу, тиоловую группу, метилсульфонильную группу, метилсульфинильную или арилтиогруппу; R³ обозначает алкилкарбонильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, атом водорода, метилсульфонильную группу, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, бензоильную группу, бензоильную группу, замещенную одним или более заместителей f, представленных ниже, арильную группу, арильную группу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из f (см. ниже), алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода и замещенную одним или более заместителями, выбранными из заместителей h (см. ниже), аралкильную группу, где алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, или аралкильную группу, где алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, а арильная часть замещена, по меньшей мере, одним или более заместителями, выбранными из f (см. ниже); R² и R¹ одинаковые или различные и каждый обозначает атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или R¹ и R² вместе образуют фенильную группу, конденсированную при связи, соединяющей R², и R¹, причем эта фенильная группа необязательно замещена одним или более заместителями f (см. ниже) и один из атомов углерода кольца необязательно заменен атомом азота; указанные арильные группы и арильные части аралкильных групп представляют собой карбоциклические ароматические группы, имеющие 6-14 атомов углерода, которые могут быть незамещенными или замещены, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из заместителей f (см. ниже); заместители f арилоксигруппы, нитрогруппы, атомы галогенов, карбамоильные группы, гидроксигруппы, алкоксигруппы, имеющие 1-6 атомов углерода, тетразолильные группы, карбоксильные группы и арильные группы; заместители g арильные группы, карбоксильные группы, цианогруппы, гидроксигруппы, атомы галогена, тиоловые группы, аминогруппы и моно- или диалкиламиногруппы, причем каждая из алкильных групп имеет 1-6 атомов углерода, группы формулы: CONR³⁰R³¹, где R³⁰ и R³¹ (каждый) представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или вместе с азотом, с которым они соединены, они образуют циклическую или гетероциклическую группу, или группу формулы: CSNR³⁰R³¹, где R³⁰ и R³¹ имеют данные выше значения; заместители h тетразолильные группы, карбоксильные группы, фенильные группы, фенил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из заместителей f (см. выше), карбамоильные группы, сульфонамидные группы, защищенные сульфонамидные группы, карбонилсульфонамидные группы, гидроксильные группы, алкоксигруппы, имеющие 1-6 атомов углерода, тиоловые группы, алкилтиогруппы, имеющие 1-6 атомов углерода, арильные группы, гетероциклические группы, карбонильные группы, тиокарбонильные группы, группы формулы: CONR³⁰R³¹, где каждый из R³⁰ и R³¹ обозначает алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или вместе с азотом, с которым они соединены, они образуют циклическую или гетероциклическую группу, или группу формулы: CSNR³⁰R³¹, где R³⁰ и R³¹ имеют указанные выше значения; при условии, что не все из Y¹ - Y⁴ и R³ являются атомами водорода и, когда пунктирные линии обозначают ординарные связи, каждый из Y¹ - Y⁴ может также обозначать кетогруппу и/или каждый из Y¹ - Y⁴ может также обозначать две такие группы Y¹ - Y⁴, и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры.

Будет более ценным, если в представленной выше формуле заместители Y¹ - Y⁴ имеют определенные положения, являющиеся предпочтительными положениями.

Другой класс соединений данного изобретения представляют соединения формулы (II): где Y^3' обозначает атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, гидроксильную группу, аминогруппу, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, арильную группу, замещенную арильную группу, аралкильную группу, замещенную аралкильную группу или, когда оба R^1' и R^2' являются атомами водорода, группу формулы: -B-T, где T обозначает карбоксильную группу, сульфонамидную группу, защищенную сульфонамидную группу или тетразолильную группу, а B обозначает алкиленовую группу, имеющую 1-4 атома углерода и необязательно замещенную фенильной или бензильной группой, причем фенильная или бензильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, нитрогрупп, гидроксильных групп, аминогрупп и метильных групп; R^1' обозначает атом водорода или группу формулы: -B'-T', где T' обозначает карбоксильную группу, сульфонамидную группу, защищенную сульфонамидную группу или тетразолильную группу, а B' обозначает алкиленовую группу, имеющую 1-4 атома углерода и необязательно замещенную аминогруппой; R^2' обозначает атом водорода; или R^1' и R^2' вместе обозначают группу формулы (Ia): в которой R⁴ и R^4' одинаковые или различные и каждый обозначает атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода; R⁵ и R^5' одинаковые или различные и каждый обозначает атом водорода или группу формулы: -(CH₂)_n-T'', где T'' обозначает карбоксильную группу, сульфонамидную группу, защищенную сульфонамидную группу или тетразолильную группу, а n = 0, 1 или 2; R⁶ обозначает атом водорода или гидроксильную группу; R⁷ обозначает атом водорода или группу формулы -(CH₂)_m-T''', в которой T''' обозначает карбоксильную группу, сульфонамидную группу, защищенную сульфонамидную группу или тетразолильную группу, а m = 0, 1 или 2; R⁸ обозначает атом водорода или, вместе с R⁶, обозначает лактоновую группу; R⁹ обозначает атом водорода, кетогруппу или метилтиогруппу; или R^1' и R^2' вместе обозначают группу формулы (Ib''): в которой R^10' обозначает атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода; R^11' обозначает атом водорода или группу формулы: -(CH₂)_n-T'''', в которой T'''' обозначает карбоксильную группу, сульфонамидную группу, защищенную сульфонамидную группу или тетразолильную группу, а n имеет данное выше значение; R^12' обозначает атом водорода, гидроксильную группу, карбоксильную группу, сульфонамидную группу, защищенную сульфонамидную группу или группу формулы: -(O)_p-B''-T'''', в которой T''''' обозначает карбоксильную группу, сульфонамидную группу или тетразолильную группу, p = 0 или 1 и B'' обозначает алкиленовую группу, имеющую 1-4 атома углерода и необязательно замещенную гидроксигруппой, фенильной группой или бензильной группой, причем фенильная или бензильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, нитрогрупп, гидроксильных групп, аминогрупп и метильных групп; R¹³ обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или метилтиогруппу; и R³ обозначает атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-6 атомов, замещенную кетогруппой и/или фенильной группой, причем фенильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, нитрогрупп, гидроксильных групп, аминогрупп и метильных групп; и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры.

Другой класс соединений данного изобретения составляют соединения формулы (II): где один из R¹ и R^2' обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, арильную группу, замещенную арильную группу, аралкильную группу, замещенную аралкильную группу, оксазолильную группу, замещенную оксазолильную группу, которая замещена по меньшей мере, одним из заместителей , определенных ниже, группу формулы: -(A)_p-B⁵-COOH, где A обозначает атом кислорода или атом серы, p обозначает 0 или 1, B⁵ обозначает алкиленовую группу, которая имеет 1-6 атомов углерода и является незамещенной или замещена, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из аминогрупп, защищенных аминогрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, оксазолильных групп и замещенных оксазолильных групп; а другой из R^1' и R^2' обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, арильную группу, замещенную арильную группу, аралкильную группу или замещенную аралкильную группу; или R^1' и R^2' вместе обозначают группу формулы (Id), (Ie) или (Ic): R¹⁴ и R^10' одинаковые или различные и каждый обозначает гидроксигруппу, галогеналкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, гидроксиалкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, карбоксильную группу, защищенную карбоксильную группу, сульфонамидную группу, защищенную сульфонамидную группу или группу формулы: -(O)_p-B⁶-T⁶, где B⁶ обозначает алкиленовую группу, имеющую 1-4 атома углерода и незамещенную или замещенную, по меньшей мере, одним из заместителей , определенных ниже, T⁶ обозначает карбоксильную группу, защищенную карбоксильную группу, сульфонамидную группу, защищенную сульфонамидную группу или тетразолильную группу, а p имеет указанное выше значение; R¹⁵ и R^12' одинаковые или различные и каждый обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, галогеналкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или арильную группу; X обозначает метиленовую группу, группу формулы: или группу формулы: W обозначает метиленовую группу, атом серы или группу формулы где q имеет данное выше значение; при условии, что по меньшей мере, один из W и X является метиленовой группой; R^11' обозначает атом водорода, галогеналкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или алкилтиогруппу, имеющую 1-6 атомов углерода; R⁶ обозначает гидроксигруппу; R⁷ обозначает карбоксильную группу, защищенную карбоксильную группу, сульфонамидную группу, защищенную сульфонамидную группу или группу формулы -B⁷-T⁷, где В⁷ обозначает алкиленовую группу, которая имеет 1-4 атома углерода и которая является незамещенной или замещена, по меньшей мере, одним из заместителей (см. ниже), и T⁷ обозначает карбоксильную группу, защищенную карбоксильную группу, сульфонамидную группу, защищенную сульфонамидную группу или тетразолильную группу; R⁹ обозначает атом водорода или алкилтиогруппу, имеющую 1-6 атомов углерода; или R⁷ и R⁸ вместе обозначают лактоновую группу, когда R⁹ обозначает алкилтиогруппу, имеющую 1-6 атомов углерода; или R⁹ и R⁸ вместе обозначают оксогруппу; R³ обозначает атом водорода или аминозащищающую группу; Y^3' обозначает атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу, защищенную карбоксильную группу, сульфонамидную группу, защищенную сульфонамидную группу или группу формулы: -B⁸-T⁸, где B⁸ обозначает алкиленовую группу, которая имеет 1-4 атома углерода и является незамещенной или замешена, по меньшей мере, одним из заместителей (см. ниже), а T⁸ обозначает карбоксильную группу, защищенную карбоксильную группу, сульфонамидную группу, защищенную сульфонамидную группу или тетразолильную группу; указанные заместители выбраны из алкильных групп, имеющих 1-6 атомов углерода, аралкильных групп, замещенных аралкильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, атомов галогена и цианогрупп; указанные заместители выбраны из гидроксигрупп, аралкильных групп и замещенных аралкильных групп; и их фармацевтически приемлемые сопи и эфиры.