Производные бензофуранона, способ их получения, лекарственное и терапевтическое средство

Производные бензофуранона, способ их получения, лекарственное и терапевтическое средство

Реферат

 

Описываются новые производные бензофуранона общей формулы (I), в которой каждый из R₁-R₅ обозначает водород, гидроксильную группу, прямую или разветвленную алкильную, алкилокси- или аралкилоксигруппу, содержащую 1-7 углеродных атомов, галоген, аминогруппу или алкилендиоксигруппу, присоединенную соответственно по месту положения R₁ и R₂, R₂ и R₃, R₃ и R₄ или R₄ и R₅, обозначает гидроксильную группу, прямую или разветвленную алкилокси- или аралкилоксигруппу, содержащую 1-7 углеродных атомов, или остаток эфира карбоновой кислоты, содержащий 1-7 углеродных атомов. Они обладают ингибирующим действием в отношении активности 17--гидроксистероиддегидрогеназы. Описывается способ их получения, а также лекарственное и терапевтическое средства на их основе. 4 с.п. ф-лы, 8 табл.

Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к новым бензофураноновым производным и к способу получения этих производных. Производные по настоящему изобретению обладают ингибирующим действием в отношении 17 -гидроксистероиддегидрогеназы (далее сокращенно называемой как 17 -ГСД), поэтому такие производные могут быть использованы при приготовлении терапевтического средства для профилактики и/или лечения андроген- и эстрогензависимых заболеваний, в частности рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, вирилизма, рака молочной железы, мастопатии, рака матки, эндометриоза, рака яичника и т.п.

Предпосылки создания изобретения В последнее время в Японии вызывает тревогу рост заболеваемости андрогензависимыми болезнями, такими, как рак предстательной железы и доброкачественная гиперплазия предстательной железы, и эстрогензависимыми болезнями, такими, как рак молочной железы и эндометриоз. Так, например, по статистическим данным в 1984 г. смертность от рака предстательной железы составляла 3,9 человека на 100000 человек населения, что соответствовало приблизительно 1/10 для некавказцев в странах Запада. Однако увеличение продолжительности жизни благодаря улучшению медицинского обслуживания и характерному для западных стран пищевому рациону привело к росту этого показателя. В 1993 г. эта доля составила 6,7 человек на 100000 человек населения и приближается к уровню европейских стран и США. Предполагается, что смертность от рака предстательной железы в 2015 г. будет в четыре раза выше, чем в 1990 г. Этот показатель роста является наихудшим из всех раковых заболеваний.

Если проанализировать многочисленные точки зрения, то становится ясно, что снижение содержания андрогена в крови при андрогензависимых заболеваниях приводит, вероятно, к улучшению субъективного состояния и объективного состояния. Таким образом, лечение этих заболеваний состоит в снижении содержания андрогена в крови путем кастрации, введения в организм вещества, обладающего сродством к LH-RH, для снижения уровня андрогена в крови до кастрационного уровня и введения антиандрогенных агентов, являющихся антагонистами андрогенного рецептора, для регулирования действия андрогена. Действительно, клинические результаты широко известны. Однако, поскольку кастрация вызывает снижение QOL, к ней прибегают только при некоторых заболеваниях. Применение вещества, обладающего сродством к LH-RH, порождает проблемы, связанные с побочными эффектами, такими, как боль в костях или дизурия, вызванная явлением, специфическим для вещества, обладающего сродством к рецептору (временное повышение уровня андрогена), и возобновление постоянного присутствия андрогена, продуцируемого надпочечниками. Более того, показано, что влияние антиандрогенных средств ослабляется расширением диапазона форм андрогенного рецептора в период введения в организм лекарственного средства. Следовательно, для более эффективной эндокринной терапии предписывается "метод полной блокады андрогена". Целью такого метода является полное подавление андрогена в крови за счет сочетания нескольких методов эндокринного лечения, от которого ожидают более эффективного лечения.

С участием 17 -ГСД из андростендиона в качестве субстрата возможен синтез тестостерона, проявляющего наиболее эффективное андрогенное действие среди С₁₉ стероидов, обладающих андрогенным действием. Ингибирующее действие на эту 17 -ГСД приводит к такому непосредственному снижению концентрации тестостерона в крови, который, как предполагают, обеспечивает эффективное лечение вышеперечисленных андрогензависимых заболеваний. Кроме того, поскольку этот фермент представляет собой также фермент биосинтеза эстрадиола, проявляющего самое сильное эстрогенное действие среди С₁₈стероидов, обладающих эстрогенным действием, можно также рассчитывать на эффективное лечение эстрогензависимых заболеваний, таких, как рак молочной железы и эндометриоз.

В качестве ингибиторов 17 -ГСД предложены стероидные соединения и нестероидные соединения. В качестве нестероидных соединений известны, например, флавоны и изофлавоны, которые описаны в Biochemical and Biophysical Research Communications, том 215, 1137-1144 (1995), а также жирные кислоты, которые описаны в Journal of Steroid Biochemistry, том 23, 357-363 (1985). Однако, поскольку действие этих соединений оказывается неудовлетворительным, существует необходимость в получении веществ, обладающих более сильным действием.

Описание изобретения Принимая во внимание вышеуказанные проблемы, при создании настоящего изобретения были проведены тщательные исследования, в ходе которых было установлено, что на 17 -ГСД превосходное ингибирующее действие оказывают новые бензофураноновые производные. Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание новых бензофураноновых производных и разработка способа получения этих производных.

Настоящее изобретение относится к новым бензофураноновым производным и к способу получения этих производных. Предлагаемые по состоящему изобретению производные проявляют ингибирующее действие на 17 -гидроксистероиддегидрогеназу (далее 17 -ГСД), поэтому такие производные могут быть использованы при приготовлении терапевтического средства для профилактики и/или лечения андроген- и эстрогензависимых заболеваний, в частности рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, вирилизма, рака молочной железы, мастопатии, рака матки, эндометриоза, рака яичника и т.п.

Предлагаемые по настоящему изобретению производные являются новыми бензофураноновыми производными следующей общей формулы (I): в которой R₁-R₅ каждый обозначает водород, гидроксильную группу, прямую или разветвленную алкильную, алкилокси- или аралкилоксигруппу, содержащую 1-7 углеродных атомов, галоген, аминогруппу или алкилендиоксигруппу, присоединенную соответственно по месту положения R₁ и R₂, R₂ и R₃, R₃ и R₄ или R₄ и R₅, R⁶ обозначает гидроксильную группу, прямую или разветвленную алкилокси- или аралкилоксигруппу, содержащую 1-7 углеродных атомов, или остаток эфира карбоновой кислоты, содержащий 1-7 углеродных атомов.

Кроме того в настоящем изобретении предлагается способ получения нового бензофуранонового производного, согласно которому в органическом растворителе растворяют бензофураноновое соединение общей формулы (II) и бензальдегидное соединение общей формулы (III) и кипятят с обратным холодильником или проводят их взаимодействие при комнатной температуре в кислых или щелочных условиях, и полученное целевое соединение очищают от реагентов.

где R₆ обозначает гидроксильную группу, прямую или разветвленную алкилокси- или аралкилоксигруппу, содержащую 1-7 углеродных атомов, или остаток эфира карбоновой кислоты, содержащий 1-7 углеродных атомов; в которой R₁-R₅ каждый обозначает соответственно водород, гидроксильную группу, прямую или разветвленную алкильную, алкилокси- или аралкилоксигруппу, содержащую 1-7 углеродных атомов, галоген или аминогруппу.

В качестве примеров новых бензофураноновых производных, которые предлагаются в настоящем изобретении и отвечают общей формуле (1), можно привести следующие соединения (нумерация этих соединений и примеров, представленных на фиг.1-8, совпадают): (1) 2-[(3-гидроксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранон, (2) 2-[(3-хлор-6-аминофенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранон, (3) 2-[(4-хлор-3-аминофенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранон, (4)2-[(4,6-диметоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранон, (5) 2-[(3,5-диметоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранон, (6) 2-[(2,5-диметоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранон, (7) 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен]-6-гидрокси-3(2H)- бензофуранон, (8) 2-[(индол)-3-метилен]-6-гидрокси-3(2H)- бензофуранон, (9) 2-[(4-изопропилфенил)метилен]-6-гидрокси- 3(2H)-бензофуранон, (10) 2-[(4-метоксифенил)метилен]-6-гидрокси- 3(2H)-бензофуранон, (11) 2-[(3,4-диэтоксифенил)метилен]-6- гидрокси-3(2H)-бензофуранон, (12) 2-[(3-метокси-4- этоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранон, (13) 2-[(3-метокси-4-бензилоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранон, (14) 2-[(4-метокси-3-бензилоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)- бензофуранон, (15) 2-[(3,4-дибензилоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)- бензофуранон, (16) 2-[(3-этокси-4-гидроксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранон, (17) 2-[(3-этокси-4-бензилоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)- бензофуранон, (18) 2-[(3-феноксифенил)метилен]- 6-гидрокси-3(2H)-бензофуранон, (19) 2-[(3-метил-4-метоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранон, (20) [E]-2-[(3,4-диметоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)- бензофуранон, (21) 2-[(3-этокси-4-метоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранон, (22) 2-[(3,4-диметилфенил) метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранон, (23) 2-[(3-метил-4-гидроксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)- бензофуранон, (24) 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен]-6-ацетокси-3(2H)-бензофуранон, (25) 6-ацетокси-2-пиперонилиден-3(2H)-бензофуранон, (26) 2-[(3-метоксифенил)метилен]-6-ацетокси-3(2H)-бензофуранон, (27) 2-[(3,4-диметоксифенил)метилен]-6-ацетокси-3(2H)-бензофуранон, (28) 2-[(3,5-диметоксифенил)метилен] -6-ацетокси-3(2H)-бензофуранон, (29) 2-[(3-метил-4-метоксифенил)метилен]-6-ацетокси-3(2H)- бензофуранон, (30) 2-[(3,4-диметоксифенил)метилен]-6-бензоилокси- 3(2H)-бнзофуранон, (31) 2-[(3,5-диметоксифенил)метилен]-6- бензоилокси-3(2H)-бензофуранон, (32) 6-бензоилокси-2-пиперонилиден-3(2H)-бензофуранон, (33) 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен]-6-бензоилокси-3(2H)-бензофуранон, (34) 2-[(3-метил-4-метоксифенил)метилен] -6-бензоилокси-3(2H)-бензофуранон, (35) 2-[(3-метоксифенил)метилен]-6-бензоилокси-3(2H)-бензофуранон, (36) 2-[(4-метоксифенил)метилен]-6-бензоилокси-3(2H)- бензофуранон, (37) 2-[(4-метоксифенил)метилен]-6-пропионилокси- 3(2H)-бензофуранон, (38) 2-[(3-метоксифенил)метилен]-6- пропионилокси-3(2H)-бензофуранон, (39) 2-[(3-метил-4- метоксифенил)метилен]-6-пропионилокси-3(2H)-бензофуранон, (40) 2-[(3,5-диметоксифенил)метилен] -6-пропионилокси-3(2H)- бензофуранон, (41) 2-[(3,4-диметоксифенил)метилен] -6- пропионилокси-3(2H)-бензофуранон, (42) 6-пропионилокси-2-пиперонилиден-3(2H)-бензофуранон, (43) 2-[(1,4-бензодиоксан)-6- метилен]-6-пропионилокси-3(2H)-)бензофуранон, (44) 2-[(4-метоксифенил)метилен]-6-изопропилокси-3(2H)-)бензофуранон, (45) 2-[(3-метоксифенил)метилен]-6-изопропилокси-3(2H)-)бензофуранон, (46) 2-[(3,4-диметоксифенил)метилен] -6- изопропилокси-3(2H)-бензофуранон, (47) 2-[(3,5-диметоксифенил) метилен]-6-изопропилокси-3(2H)-бензофуранон, (48) 2-[(3-метил-4-метоксифенил)метилен]-6-изопропилокси-3(2H)- бензофуранон, (49) 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен]-6-изопропилокси-3(2H)- бензофуранон, (50) 6-изопропилокси-2-пиперонилиден-3(2H)- бензофуранон, (51) 2-[(3-метил-4-метоксифенил)метилен]-6- метокси-3(2H)-бензофуранон, (52) 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен] -6-метокси-3(2H)-бензофуранон, (53) 2-[(3-метоксифенил)метилен]- 6-метокси-3(2H)-бензофуранон, (54) 2-[(2,4-диметоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3 (2H)-бензофуранон, (55) 2-[(3-метокси-4-пропилоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3 (2H)- бензофуранон, (56) 2-[(3-метокси-4-бутоксифенил)метилен] -6- гидрокси-3(2H)-бензофуранон, (57) 2-[(3-метокси-4-пентилоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H) -бензофуранон, (58) 2-[(3-метокси-4-гексилоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)- бензофуранон, (59) 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен]-6-этокси- 3(2H)-бензофуранон, (60) 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен]-6- пропилокси-3(2H)-бензофуранон, (61) 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен]-6-бутокси-3(2H)-бензофуранон, (62) 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен]-6-пентилокси-3(2H)-бензофуранон, (63) 6-этокси-2-пиперонилиден-3 (2H)-бензофуранон, (64) 6-пропилокси-2- пиперонилиден-3 (2H)-бензофуранон, (65) 6-бутокси-2- пиперонилиден-3 (2H)-бензофуранон, (66) 6-пентилокси-2- пиперонилиден-3 (2H)-бензофуранон, (67) 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен]-6-гексилокси- 3(2H)-бензофуранон, (68) 6-гексилокси-2-пиперонилиден-3 (2H) - бензофуранон, (69) метил-2-({2-[1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин- 6-ил)метилиден]-3-оксо-2,3-дигидробензо [b] фуран-6-ил} окси)пропионат, (70) 2-({ 2- [1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6- ил)метилиден]-3-оксо-2,3-дигидробензо[b]фуран-6-ил} окси)пропионовая кислота, (71) метил-2-метокси-4- [(3-оксо-2,3- дигидробензо[b] фуран-2-илиден) метил] бензоат, (72) 2-метокси-4-[(3-оксо-2,3-дигидробензо[b]фуран-2-илиден) метил] бензоат, (73) 2-[1-(1H-5-индолил)метилиден]-2,3-дигидробензо [b] фуран-3-он.

Помимо вышеперечисленных соединений, производные по настоящему изобретению включают стереоспецифические изомеры этих соединений и их соли, образуемые кислотами и основаниями. В качестве примеров солей оснований можно упомянуть, в частности, соли неорганических оснований, образуемых натрием, калием, магнием, кальцием и алюминием, соли органических оснований, образуемых низшими алкиламинами и низшими аминоспиртами, соли основных аминокислот, таких, как лизин, альгинин и орнитин, а также аммониевые соли. Далее эти производные могут образовывать гидраты, сольваты низших спиртов и кристаллические полиморфы.

Производные по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со следующими способами. Так, например, вышеупомянутые бензофураноновые (II) и вышеуказанные бензальдегидные (III) соединения растворяют в растворителе, таком, как метанол, этанол или пропанол, добавляют концентрированную соляную кислоту, раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1-24 ч и охлаждают, а выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, получая целевое новое бензофураноновое производное (1), которое представляет собой производное по настоящему изобретению. Когда кристаллы не осаждаются, для осаждения кристаллов добавляют 100-400 мл воды, кристаллы отфильтровывают и сушат, получая целевое производное по настоящему изобретению. В другом варианте к соединениям формул (II) и (III) в растворителе, таком, как метанол, этанол или пропанол, добавляют гидроксид натрия или гидроксид калия, раствор перемешивают в течение 1-24 ч, подкисляют соляной кислотой, а выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, получая целевое производное по настоящему изобретению. Кроме того, целевые производные по настоящему изобретению могут быть получены растворением упомянутых соединений в насыщенном растворе газообразного хлористого водорода в органическом растворителе, таком, как метанол, этанол, пропанол или диэтиловый эфир, после чего раствор охлаждают и оставляют стоять при комнатной температуре или раствор нагревают, перемешивают в течение 1-24 ч, добавляют воду для осаждения целевых производных в виде кристаллов и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают.

Производные по настоящему изобретению безопасны при пероральном или парентеральном введении в форме лекарственных средств людям и животным. В качестве примеров парентерального пути введения этих лекарственных средств можно назвать внутривенную инъекцию, внутримышечную инъекцию, подкожную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию, введение через кожу, введение через легкие, интраназальное введение, введение через кишечник, введение через полость рта и введение через слизистую оболочку. В качестве примеров средств можно упомянуть препараты для инъекций, суппозитории, аэрозоли, пластыри для адсорбции кожей и т. п. В качестве примеров фармацевтически приемлемых препаративных лекарственных форм для перорального введения можно перечислить таблетки (включая таблетки с сахарным покрытием, таблетки в оболочке и таблетки для трансбуккального введения), порошки, капсулы (включая мягкие капсулы), гранулы (включая гранулы с покрытием), пилюли, пастилки, жидкие препараты или препараты с непрерывным высвобождением таких лекарственных средств. Примерами жидких препаратов для перорального введения являются суспензии, эмульсии, сиропы (включая сухие сиропы) и эликсиры. Эти фармацевтические препараты готовят по обычным методам приготовления фармацевтической продукции; их вводят в организм в виде лекарственных композиций совместно с фармакологически приемлемыми носителями, наполнителями, добавками, способствующими механическому разрушению, замасливателями, красителями и т.п.

В качестве примеров носителей и наполнителей, используемых в составе этих фармацевтических препаратов, можно указать лактозу, глюкозу, сахарозу, маннит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, карбонат кальция, фосфат кальция, сульфат кальция, кристаллическую целлюлозу, порошкообразный лакричник и порошкообразную горечавку. Примерами связующих веществ могут служить крахмал, трагант, аравийская камедь, желатин, сироп, поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза. Примерами добавок, способствующих механическому разрушению, являются крахмал, агар, порошкообразная желатина, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, кристаллическая целлюлоза, карбонат кальция, бикарбонат кальция и натрийальгиновая кислота. В качестве замасливателей можно использовать стеарат магния, тальк, гидрогенизованное растительное масло и макрогол (macrogol). В качестве красителей можно использовать вещества, которые приемлемы для введения в состав лекарственных средств.

Таблетки и гранулы можно покрывать сахарозой, желатиной, гидроксипропилцеллюлозой, очищенным шеллаком, глицерином, сорбитом, этилцеллюлозой, гидроксипропилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, поливинилпирролидоном, эфиром целлюлозы фталевой и уксусной кислот, фталатом гидроксипропилметилцеллюлозы, метилметакрилатом, полимером метакриловой кислоты и т.п., причем можно наносить одно или несколько покрытий. Можно использовать капсулы из этилцеллюлозы и желатины. Более того, при приготовлении препаратов для инъекций в основу по обычному методу можно вводить, если это необходимо, агент для регулирования pH, буферный агент, стабилизатор, солюбилизирующую добавку и т.п.

Доза введения пациентам производных по настоящему изобретению не ограничена конкретными величинами и зависит от различных условий, таких, как состояние болезни, возраст пациента, относительное состояние здоровья и вес. Она составляет примерно 1-1000 мг/день для взрослого пациента, предпочтительно 50-200 мг, перорально или парентерально один или несколько раз в день.

Краткое описание чертежей На фиг. 1 - 8 представлены результаты, полученные в примерах.

Предпочтительный вариант выполнения изобретения Приведенные ниже примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение и не ограничивают его объем.

Пример 1 Синтез 2-[(3-гидроксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)- бензофуранона После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 0,813 г 3- гидроксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли 400 мл воды и оставляли стоять в течение одного часа. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Эти кристаллы сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение пяти часов под пониженным давлением с получением 1,20 г целевого соединения.

МС (FAB): 255 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в ДМСО-d₆): 6,67 (1H, s), 6,71 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Гц), 6,77 1H, d, J= 1,8 Гц), 6,83 (1H, ddd, J = 8,0, 2,5, 0,9 Гц), 7,27 (1H, t, J = 8,0 Гц), 7,26 (1H, d, J= 9,4 Гц), 7,38 (1H, t, J = 2,1, 2,1 Гц), 7,62 (1H, d, J = 9,6 Гц), 9,64 (1H, s), 11,20 (1H, s).

Пример 2 Синтез 2-[(3-хлор-6-аминофенил)метилен]-6- гидрокси-3(2H)-бензофуранона После растворения 1 г 6-гидрокси-2H- бензофуран-3-она и 1,24 г 3-хлор-6-аминобензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение пяти часов под пониженным давлением с получением 1,42 г целевого соединения.

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 7,05 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 7,14 (1H, d, J= = 1,5 Гц), 7,80 (1H, d, J = 8,8, 2,4 Гц), 8,21 (1H, d, J = 2,5 Гц), 8,26 (1H, d, J= 9,6 Гц), 8,31 (1H, d, J = 8,8 Гц), 8,63 (1H, s).

Пример 3 Синтез 2-[(3-хлор-4-аминофенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,24 г 3-хлор-4-аминобензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение пяти часов под пониженным давлением с получением 1,75 г целевого соединения.

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 7,05 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,14 (1H, d, J = 1,5 Гц), 7,64 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Гц), 8,16 (1H, d, J = 8,5 Гц), 8,26 (1H, s), 8,29 (1H, d, J = 8,8 Гц), 8,70 (1H, s).

Пример 4 Синтез 2-[(4,6-диметоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона После растворения 1 г 6-гидрокси- 2H-бензофуран-3-она и 1,23 г 4,6-диметоксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли 400 мл воды, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,95 г целевого соединения.

МС (FAB): 299 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 3,83 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,33 (1H, d, J = 2,4 Гц), 6,67 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Гц), 6,21 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Гц), 6,77 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,01 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 8,5 Гц), 8,09 (1H, d, J = 8,8 Гц).

Пример 5 Синтез 2- [(3,5-диметоксифенил)метилен] -6-гидрокси- 3(2H)-бензофуранона После растворения 1 г 6-гидрокси-2H- бензофуран-3-она и 1,23 г 3,5-диметоксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,42 г целевого соединения.

МС (FAB): 299 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 3,77 (6H, s), 6,55 (1H, m), 6,67 (1H, s), 6,71 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 6,79 (1H, d, J = 2,1 Гц), 7,09 (2H, d, J = 2,1 Гц), 7,59 (1H, d, J = 8,2 Гц).

Пример 6 Синтез 2-[(2,5-диметоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,23 г 2,5-диметоксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли 400 мл воды, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,21 г целевого соединения.

МС (FAB): 299 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 3,76 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,71 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Гц), 6,78 (1H, d, J= 1,8 Гц), 6,99 (3H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,66 (1H, d, J = 2,7 Гц), 11,16 (1H, s).

Пример 7 Синтез 2- [(1,4-бензодиоксан)-6- метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона Пример получения 1 После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,21 г 1,4- бензодиоксан-6-карбоксиальдегида в 75 мл метанола добавляли 55 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,17 г целевого соединения.

МС (FAB): 297 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 4,28 (4H, m), 6,67 (1H, s), 6,70 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Гц), 6,77 (1H, d, J = 2,1 Гц), 6,64 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,41 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 7,47 (1H, d, J = 2,1 Гц), 7,58 (1H, d, J = 8,2 Гц), 11,96 (1H, s).

Пример получения 2 После растворения 50 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 60 г 1,4-бензодиоксан-6-карбоксиальдегида в 1000 мл уксусной кислоты добавляли 55 мл концентрированной соляной кислоты и смесь перемешивали в течение двух часов. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oС в течение 18 ч с получением 97,6 г целевого соединения.

Данные масс- и ¹H-ЯМР-спектрограмм для продукта из примера получения 2 совпадали с соответствующими данными для продукта из примера получения 1.

Пример Синтез 2-[(индол)-3-метилен] -6-гидрокси-3(2H)- бензофуранона После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,15 г индол-3-карбоксиальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,495 г целевого соединения.

МС (FAB): 278 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 6,72 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Гц), 6,87 (1H, d, J= 2,1 Гц), 7,16 (1H, s), 7,19 (2H, m), 7,49 (1H, d, J= 7,9 Гц), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,99 (1H, d, J= 7,9 Гц), 8,17 (1H, d, J = 2,7 Гц), 12,08 (1H, s).

Пример 9 Синтез 2-[(4-изопропилфенил)метилен]-6- гидрокси-3(2H)-бензофуранона После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,09 г коричного альдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,66 г целевого соединения.

МС (FAB): 281 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в ДМСО-d₆): 1,20 (6H, d, J= 8,7 Гц), 2,91 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J = 9,1, 1,8 Гц), 6,74 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 2,1 Гц), 7,34 (2H, d, J= 8,2 Гц), 7,60 (2H, d, J = 8,5 Гц), 7,84 (1H, d, J = 8,2 Гц), 11,12 (1H, s).

Пример 10 Синтез 2-[(3-метоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона После растворения 1 г 6-гидрокси-2Н-бензофуран-3-она и 1,125 г 3- метоксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,22 г целевого соединения.

МС (FAB): 269 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в ДМСО-d₆): 3,78 (3H, s), 6,70 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Гц), 6,72 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 2,2 Гц), 6,97 (1H, dd, J = 8,2, 2,2 Гц), 7,36 (1H, t, J = 7,9 Гц), 7,46 (3H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,6 Гц), 7,60 (1H, d, J = 8,5 Гц), 11,18 (1H, s).

Пример 11 Синтез 2-[(3,4-диэтоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона После растворения 1 г 6-гидрокси-2H- бензофуран-3-она и 1,58 г 3,4-диэтоксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,27 г целевого соединения.

МС (FAB): 326 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 1,33 (3H, t), 1,35 (3H, t), 4,06 (4H, m), 6,69 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Гц), 6,72 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,01 (1H, d, J = 8,8 Гц), 7,50 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,2 Гц), 11,08 (1H, s).

Пример 12 Синтез 2-[(3-метокси-4-этоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)- бензофуранона После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,33 г 3-метокси-4-этоксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,55 г целевого соединения.

МС (FAB): 313 (М+1).

¹Н-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 1,33 (3H, t), 3,82 (3H, s), 4,05 (2H, q), 6,70 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Гц), 6,73 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,01 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,50 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Гц), 11,09 (1H, s).

Пример 13 Синтез 2-[(3-метокси-4-бензилоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)- бензофуранона После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,79 г 3-метокси-4-бензилоксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,63 г целевого соединения.

МС (FAB): 375 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 3,84 (3H, s), 5,14 (2H, s), 6,70 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Гц), 6,75 (1H, s), 6,79 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,13 (1H, d, J = 8,3 Гц), 7,33-7,60 (8H, m), 11,11 (1H, s).

Пример 14 Синтез 2-[(4-метокси-3-бензилоксифенил)метилен] -6-гидрокси- 3(2H)-бензофуранона После растворения 1 г 6-гидрокси-2H- бензофуран-3-она и 1,79 г 4-метокси-3-бензилоксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,69 г целевого соединения.

МС (FAB): 375 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 3,83 (3H, s), 5,18 (2H, s), 6,70 (1H, ddd, J = 8,2, 1,8, 0,6 Гц), 6,71 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 1,5 Гц), 7,06 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,33-7,64 (8H, m), 11,12 (1H, s).

Пример 15 Синтез 2-[(3,4-дибензилоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона После растворения 1 г 6-гидрокси-2H- бензофуран-3-она и 2,35 г 3,4-дибензилоксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,82 г целевого соединения.

МС (FAB): 451 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 5,20 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,70 (1H, s), 6,71 (1H, ddd, J = 8,5, 1,8, 0,6 Гц), 6,81 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,14 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,31-7,51 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,65 (1H, d, J = 1,8 Гц), 11,15 (1H, s).

Пример 16 Синтез 2- [(3-этокси-4-гидроксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)- бензофуранона После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,22 г 3-этокси-4-гидроксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,19 г целевого соединения.

МС (FAB): 299 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 1,35 (3H, t), 3,82 (3H, s), 4,07 (2H, q), 6,70 (1H, s), 6,72 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Гц), 6,82 (1H, d, J = 2,1 Гц), 6,91 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,44 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Гц), 7,49 (1H, d, J = 1,9 Гц), 7,57 (1H, d, J = 8,2 Гц).

Пример 17 Синтез 2- [(3-этокси-4-бензилоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,80 г 3-этокси-4-бензилоксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,33 г целевого соединения.

МС (FAB): 389 (М+1).

¹Н-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 1,34 (3H, t), 4,08 (3H, s), 5,14 (2H, s), 6,70-6,73 (3H, m), 6,79 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,39-7,60 (8H, m), 11,11 (1H, s).

Пример 18 Синтез 2-[(3-феноксифенил)метилен]-6-гидрокси- 3(2H)-бензофуранона После растворения 1 г 6-гидрокси-2H- бензофуран-3-она и 1,27 г 3-феноксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,10 г целевого соединения.

МС (FAB): 331 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 6,67 (1H, d, J = 1,8 Гц), 6,70 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Гц), 6,76 (1H, s), 7,02-7,21 (3H, m), 7,41-7,67 (6H, m), 11,23 (1H, s).

Пример 19 Синтез 2-[(3-метил-4-метоксифенил)метилен] -6- гидрокси-3(2H)-бензофуранона После растворения 1 г 6-гидрокси-2H- бензофуран-3-она и 1,11 г 3-метил-4-метоксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,75 г целевого соединения.

MC (FAB): 283 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 2,18 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,68 (1H, s), 6,70 (1H, dd, J = 8,5, 2,6 Гц), 7,03 (1H, d, J= 8,5 Гц), 7,58 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,71 (1H, d, J = 2,1 Гц), 7,78 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Гц), 11,11 (1H, s).

Пример 20 Синтез [E] -2-[(3,4-диметоксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,23 г 3,4- диметоксибензальдегида в 20 мл уксусной кислоты добавляли 1,1 мл концентрированной соляной кислоты, смесь перемешивали в течение 18 ч и добавляли 15 мл метанола. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,82 г целевого соединения.

МС (FAB): 299 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 3,81 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,70 (1H, dd, J = 8,8, 1,8 Гц), 6,74 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 8,8 Гц), 7,55 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,5 Гц), 11,09 (1H, s).

Пример 21 Синтез 2- [(3-этокси-4-метоксифенил)метилен]-6-гидрокси-3(2H)- бензофуранона После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,33 г 3-этокси-4-метоксибензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 150 мл воды. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 0,99 г целевого соединения.

МС (FAB): 313 (М+1).

¹H-ЯМР (част. /млн в ДМСО-d₆): 1,35 (3H, t, J= 6,7 Гц), 3,80 (3H, s), 4,06 (2H, q, J= 6,7 Гц), 6,71 (1H, d, J = 2,1 Гц), 7,03 (1H, d, J = 8,2 Гц), 7,51 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,2 Гц).

Пример 22 Синтез 2- [(3,4-диметилфенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)-бензофуранона После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,07 г 3,4-диметилбензальдегида в 75 мл метанола добавляли 50 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 200 мл воды. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,21 г целевого соединения.

МС (FAB): 267 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 2,24 (3H, s), 2,25 (3H, s), 6,67 (1H, s), 6,71 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Гц), 6,78 (1H, d, J = 1,8 Гц), 7,22 (1H, d, J = 7,9 Гц), 7,59 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,66 (2H, m), 11,16 (1H, s).

Пример 23 Синтез 2-[(3-метил-4-гидроксифенил)метилен] -6-гидрокси-3(2H)- бензофуранона После растворения 1 г 6-гидрокси-2H-бензофуран-3-она и 1,00 г 3-метил-4-гидроксибензальдегида в 70 мл метанола добавляли 60 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 250 мл воды. Выпадавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили над пентоксидом фосфора при температуре 60^oC в течение четырех часов под пониженным давлением с получением 1,22 г целевого соединения.

МС (FAB): 268 (М+1).

¹H-ЯМР (част./млн в ДМСО-d₆): 2,18 (3H, s), 6,65 (1H, s), 6,76 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Гц), 6,76 (1H, d, J= 1,8 Гц), 7,90 (1H, d, J= 8,8 Гц), 7,57 (1H, d, J = 8,5 Гц), 7,66 (2H, m).

Пример 24 Синтез 2-[(1,4-бензодиоксан)-6-метилен]-6- ацетокси-3(2