Производные сордарина и обладающий противогрибковой активностью фармацевтический состав на их основе

Производные сордарина и обладающий противогрибковой активностью фармацевтический состав на их основе

Реферат

 

Описываются новые производные сордарина общей формулы I, где Z является тетрагидропираногруппой, выбранной из формул (а) и (б). Значения радикалов X, Y, W, R¹-R¹⁷ указаны в формуле изобретения. Они обладают противогрибковой активностью. Описывается фармацевтический состав на их основе. 3 с. и 10 з. п. ф-лы, 1 табл.

Предметом данного изобретения являются новые производные сордарина, обладающие антигрибной активностью, способы их получения, содержащие их фармацевтические составы и их применение в медицине, в частности для профилактики или лечения заболеваний животных, включая людей, вызываемых грибной инфекцией.

Известно [1] получение антибиотика SL2266 путем культивирования штамма NRRL 3196 гриба вида Sordaria araneosa. И известно, что SL2266, названный позднее сордарином, обладает фунгистатической активностью. Эта же исследовательская группа описала [2] деградацию сордарина до сордарицина. Известно также [3] получение антибиотика зофимарина, обладающего антигрибной активностью.

Сордарин, сордарицин и зофимарин могут быть представлены приводимой ниже формулой (A) где OR как описывает сордарин; OR как OH описывает сордарицин; и OR как описывает зофимарин.

Несмотря на то, что сордарин и зофимарин проявляют антигрибную активность, оба эти соединения являются лишь умеренно активными и имеют ограниченный спектр действия при тестировании против набора грибных организмов. Мы предлагаем новую группу фунгицидных производных сордарина, которые обладают превосходной антигрибной активностью и широким спектром действия. Так, например, согласно первому аспекту настоящего изобретения мы предлагаем соединения формулы (I) где Z является тетрагидропираногруппой, выбираемой из и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) или их метаболически лабильные производные, где R¹ представляет собой водород, галоген, гидроксил, C_1-4алкоксил или ацилоксил; R² и R³ могут независимо представлять собой водород, C_1-6алкил или C_1-4алкоксиC_1-4алкил, либо R² и R³ могут вместе с угле родным атомом, к которому они присоединены, представлять C=O, C=S или C_3-8циклоалкил; R⁴ представляет собой водород или CH₂R⁷ (где R⁷ является водородом, гидроксилом, C_1-4алкоксилом или группой OCOR, в которой R⁸ является C_1-4алкилом или арилом); R⁵ и R⁶ каждый может независимо представлять собой водород, C_1-6алкил или C_1-4алкоксиC_1-4алкил либо R⁵ и R⁶ могут вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, представлять C=O, C=S или C_3-8циклоалкил; n = 0 или 1; X и Y каждый независимо может представлять собой кислород, серу или CR⁹R¹⁰ (где R⁹ и R¹⁰ каждый может независимо представлять собой водород, C_1-6алкил; C_1-4алкоксил или C_1-4алкоксиC_1-4алкил либо R⁹ и R¹⁰ могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представлять собой C=O, C=S, C_3-8циклоалкил или C= chr¹¹, где R¹¹ является водородом или C_1-4алкилом); либо, если X и Y являются кислородом, а n = 0, то -Y-CR²R³ или -X-CR²R³ соответственно могут также представлять собой -N=CR³- или -NR¹²-CR²R³- (где CR² и R³ являются C=O, a R¹² является C_1-4алкилацильной группой COR¹³, где R¹³ является C_1-6алкилом) либо если Y является кислородом, а n = 0, то X может быть представлен группой CR¹¹ (где R¹¹ имеет определенные выше значения), которая присоединена к пирановому кольцу посредством двойной связи; R¹⁵ представляет собой водород, галоген, азид, C_1-6алкил, гидроксил, C_1-6алкоксил (возможно замещенный 1 или 2 гидроксилами либо их кеталем или 1 или 2 C_1-3алкоксильными группами), арилC_1-4алкоксил, C_3-6алкенилоксил, группу OCOR¹⁸ (где R¹⁸ является арил C_1-4алкоксилом или C_1-10алкильной группой, возможно содержащей одну или две двойных связи) либо C_1-6алкоксикарбонил C_1-4алкоксил, a R¹⁶ представляет собой водород, либо R¹⁵ и R¹⁶ могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представлять C=O или C=CH₂; R¹⁷ представляет собой CH₂R¹⁹, где R¹⁹ является водородом, гидроксилом, C_1-14алкоксилом или группой OCOR²⁰, в которой R²⁰ является C_1-4алкилом); и W представляет собой атом кислорода или серы либо CH₂ группу; а пунктирная линия в группе (a) показывает возможное присутствие дополнительной связи.

Пригодные фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают соли неорганических оснований, такие как соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия) и соли аммония и соли органических оснований. Пригодные соли органических оснований включают аминные соли, такие как соли триалкиламина (например, триэтиламин), диалкиламина (например, дициклогексиламин), возможно замещенного бензиламина (например, фенилбензиламин или п-бромбензиламин), прокаина, этаноламина, диэтаноламина, N-метилглюкозамина и три(гидроксиметил)метиламина и соли аминокислот (например, соли лизина и аргинина).

Ссылки далее на соединение формулы (I) включают это соединение и его фармацевтические приемлемые соли.

Другие соли, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы для получения соединений формулы (I) и они формируют следующий аспект изобретения.

Метаболически лабильные производные соединений формулы (I) являются соединениями, которые в организме превращаются в соединения формулы (I). Примеры таких производных включают обычные метаболически лабильные сложные эфиры, образованные из свободной карбоновой кислоты в молекуле.

Следует понимать, что настоящее изобретение заключает в себе любые отдельные изомеры, включая оптические изомеры соединений, описываемых формулой (I), также как и их смеси, включая их полностью или частично рацемические смеси.

Используемый здесь термин "алкил" как группа или часть C_1-4алкоксильной группы может представлять собой прямую или разветвленную цепь. Приемлемые примеры включают метил, этил, n-пропил, i-пропил, n-бутил, s-бутил и t-бутил, n-гексил и n-октил.

Используемый здесь термин "арил" как группа или часть группы обозначает фенил или гетероарил, замещенный возможно одним или более (например, 1, 2 или 3) атомами или группами, выбираемыми из галогена, гидроксила, C_1-6алкила, C_1-6алкоксила или C_1-4алкоксикарбонила. Гетероарильная группа может быть 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом, содержащим один или более гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы. Приемлемые примеры гетероарильных групп включают пиридил, фурил, тиенил и пирролил.

Термин "галоген" обозначает здесь фтор, хлор, бром или иод.

Если R¹ является ацилоксильной группой, то она может представлять собой, например, группу OCOR¹³, где R¹³ определен выше.

Примеры C_3-8циклоалкильных групп включают циклопептильные и циклогексильные группы.

Примеры X групп включают кислород, CR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ каждый являются водородом, C_1-4алкоксилом или C_1-4алкилом, либо CR⁹R¹⁰ представляет собой группу C=O или C=chr¹¹, например C=CH₂, либо X представляет собой CR¹¹.

Примеры приемлемых Y групп включают кислород или CR⁹R¹⁰, где R⁹ является водородом, C_1-4алкоксилом или C_1-4алкилом, а R¹⁰ является водородом или C_1-4алкилом.

Если R¹⁸ является ненасыщенной C_1-10алкильной группой, она может, в частности, представлять собой C_5-8алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую две двойных связи, например -CH=^ZCH-CH=^ECHCH₃.

Если R¹⁵ является C_1-6алкоксильной группой, замещенной гидроксилом или алкоксилом, то она может быть, например, 2,3-дигидроксипропоксилом и полученным из него ацетонкеталем или 2,3-диметокси-пропоксильной группой.

R¹⁶ является предпочтительно атомом водорода с R¹⁵, расположенным в - конфигурации.

R¹ может представлять собой, например, атом водорода или гидроксильную группу.

R² может представлять собой, например, водород или C_1-4алкил (например, метил), а R³ может представлять собой, например, водород, C_1-4алкил (например, метил, этил или n-пропил) или C_1-4алкоксиC_1-4алкил (например, метоксиэтил), либо CR²R³ может представлять собой C=O, C=S или C_3-8циклоалкил (например, циклопентил).

R⁴ может представлять собой, например, метил или C_1-4алкоксиметил (например, метоксиметил).

R⁵ и R⁶ каждый могут независимо представлять собой, например, водород или C_1-4алкил (например, метил).

Примеры кольцевых систем, описываемых включают Примеры отдельных R¹⁵ групп включают галоген (например, фтор), азид, гидроксил, C_1-4алкоксил, бензилоксил, бензилокси- карбонилоксил, C_1-4алкоксикарбонилоксил и C_1-4алкоксиC_1-4алкоксил (например, метоксиэтоксил), C_1-4алкоксикарбонил - C_1-4алкоксил, C_1-4алкилкарбонилоксил, 2,3-дигидроксипропоксил и их ацетонкеталь, 2,3-диметоксипропоксил, C_3-6алкеноксил, например аллилоксил или 3-метилаллилоксил, либо R¹⁵ и R¹⁶ и атом углерода, к которому они присоединены, представляют собой C=O или C=CH₂.

R¹⁷ может представлять собой, например, метил или C_1-4алкоксиметил (в частности, метоксиметил) либо гидроксиметил.

R¹⁵ предпочтительно представляет собой C_1-4алкоксил, C_3-4алкенилоксил, бензилоксил или OCOR⁴ (где R⁴ является C_1-4алкильной группой), особенно расположенные в - конфигурации.

R¹⁷ предпочтительно представляет собой метил.

W предпочтительно представляет собой кислород.

Особой группой соединений по изобретению являются соединения формулы (I), у которых Z является группой или где один из X и Y является кислородом, а другой является кислородом или группой CR⁹R¹⁰. В пределах этой группы более конкретно R¹ является гидроксилом или водородом; X является кислородом, либо CR⁹R¹⁰, где R⁹ является водородом, C_1-3алкоксилом, C_1-4алкилом, a R¹⁰ является водородом, или CR⁹R¹⁰ представляет собой группу C=O или C=chr¹¹, Y является кислородом или chr⁹, где R⁹ является H или C_1-4алкилом, R² и R³ каждый независимо является водородом, C_1-4алкилом, например метилом, пропилом или C_1-4алкоксиалкилом, в частности метоксиметилом, либо R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой циклопентильную группу или группу C=O либо C=S; R⁵ и R⁶ каждый предпочтительно являются водородом.

Если R¹ представляет собой гидроксил или C_1-4алкоксил, то R¹ часть предпочтительно расположена в аксиальной конфигурации. Однако R¹ предпочтительно представляет собой атом водорода.

R² и R³ могут каждый в отдельности представлять собой водород или C_1-4алкил.

R⁴ предпочтительно представляет собой метил.

R⁵ и R⁶ каждый предпочтительно является водородом.

n предпочтительно равно нулю.

Конкретные кольцевые системы, описываемые включают, где R² и R³ описаны ранее, а X и Y каждый независимо являются кислородом или CR⁹R¹⁰ (где R⁹ и R¹⁰ определены ранее), при условии, что по меньшей мере либо X либо Y являются кислородом или кольцом.

Среди кольцевых систем предпочтительными кольцами являются те, у которых один из X или Y представляет собой кислород, а другой представляет собой CR⁹R¹⁰ (где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой водород или C_1-4алкил (например, метил) или CR⁹R¹⁰ представляют собой группу C=O либо C=CH₂), либо X и Y оба представляют собой кислород; R² и R³ представляют собой водород, C^1-4алкил или группу CO.

Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все комбинации конкретных и предпочтительных вышеописанных групп.

Следующей особой группой соединений по изобретению являются соединения формулы (I), где Z является группой (a), и где R¹ является водородом, a R⁴ является метилом; n = 0, a R² и R³ являются водородом или C_1-4алкилом, X и Y являются кислородом, либо Y является кислородом, а X является группой chr⁹, где R⁹ является водородом или C_1-4алкилом, C=O, C=CH₂, либо X является CH, Y является кислородом, n равно нулю, а R² и R³ являются водородом.

Следующей особой группой соединений по изобретению являются соединения формулы (I), где Z является группой (б) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты), где W является кислородом или серой, а R¹⁵ - как определено выше. Более конкретно, W является кислородом, а R¹⁵ является группой, выбираемой из C_1-4алкоксила, бензилоксила или OCOR⁴ (где R⁴ является C_1-4алкильной группой, например изопропилом или t-бутилом), либо C_3-4алкенилоксилом, C_1-4алкоксикарбонилалкоксилом.

Конкретные соединения согласно настоящему изобретению включают: [1R- (1,3a,4,4a,7,7a,8a) ] 8a-[[1S,7R,9R]-2,8-Диокса-9-метил-4-метилен- цис-бицикло[3.4.0] -нон-7-ил-окси-метил] -4-формил-4,4a,5,6,7, 7a, 8,3a-октагидро-7-метил-3-(1-метилэтил)-1,4-метано-s-индацен- 3a(1H)-карбоновую кислоту.

[1R- (1,3a,4,4a,7,7a,8a) ] 8a-[(2,6-дидезокси-3,4-O-изопропилиден- - D-аллопиранозилокси)метил]-4-формил-4,4a,5,6,7,7a,8,8a- октагидро-7-метил-3-(1-метилэтил)-1,4-метано-s-индацен-3a(1H)- карбоновую кислоту; [1R- (1,3a,4,4a,7,7a,8a) ] 8a-[[1S,4R,7R,9R]-2,8-диокса-4,9-диметил-цис-бицикло [3.4.0] -нон-7-ил-окси-метил] -4-формил-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-октагидро- 7-метил-3-(1-метилэтил)-1,4-метано-s-индацен-3a(1H)-карбоновую кислоту; [1R- (1,3a,4,4a,7,7a,8a)] 8a-[[1S, 4S,6R,8R]-2,7-диокса-4,6-диметил-цис-бицикло [3.4.0] -нон-8-ил-окси-метил] -4-формил-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-октагидро- 7-метил-3-(1-метилэтил)-1,4-метано-s-индацен-3a(1H)-карбоновую кислоту; [1R- (1,3a,4,4a,7,7a,8a) ] 8a-[(2,3-ангидро-6-деокси-4-O-пропил- - D- маннопиранозилокси)метил]-4-формил-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-октагидро-7- метил-3-(1-метилэтил)-1,4-метано-5-инда-цен-3a(1H)-карбоновую кислоту; [1R- (1,3a,4,4a,7,7a,8a) ] 8a-[(2,3-ангидро-6-деокси-4-O-метил---D- маннопиранозилоксиметил] -4-формил-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-октагидро-7- метил-3-(1-метилэтил)-1,4-метано-s-индацен-3a(1H)-карбоновую кислоту; и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) или их метаболически лабильные производные.

Соединения формулы (I) являются очень активными фунгицидами, пригодными для борьбы с грибными инфекциями у животных, включая людей. Например, они могут применяться для лечения грибных инфекций, вызываемых такими организмами, как виды Candida (например, Candida albicans, Candida glabrata, (Torulopsis glabrata), Candida tropicalis, Candida parapsilosis и Candida pseudotropicalis), Cryptococcus neoformans, Pneumocystis carinii, Aspergillus sp. (например, Aspergillus flavus и Aspergillus fumigatus), Coccidioides (например, Coccidioides immitis), Paracoccidioides (например, Paracoccidioides brasiliensis), Histoplasma (например, Histoplasma capsulatum) или Blastomyces (например, Blastomyces dermatitidis). Они также могут быть применены для лечения других грибных инфекций, вызываемых видами Candida, Trichophyton, Microsporum или Epidermophyton (например, Trichophyton mentographytes, Trichophyton rubrum, Microsporum canis или Epidermophyton floccosum), или при инфекциях слизистых оболочек, вызываемых Candida albicans.

Соединения формулы (I) могут также быть применены для лечения других инфекций, вызываемых видами нитевидных грибов, таких как Geotrichum (например, Geotrichum clavatum), Trichosporon (например, Trichosporon beigelii), Blastoschizomyces (например, Blastoschizomyces capitatus), Sporothrix (например, Sporothrix schenckii), Scedosporium (например, Scedosporium apiosperum), Cladosporium (например, Cladosporium carrionii) и Pityrosporum ovale.

Соединения формулы (I) могут также быть применены для лечения инфекций, вызываемых такими простейшими, как Toxoplasma, Cryptosporidium, Leishmania, Tripanosoma, Giardia и Trichomonas.

In vitro определение антигрибной активности соединений по изобретению проводили в жидкой или на твердой среде, используя способ антигрибного двукратного серийного разведения для определения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) антигрибного агента, которая ингибировала развитие роста через 24-48 часов инкубирования при 37^oC. На практике серии агаровых чашек или кювет для микроразведений питательной среды, содержавшие двукратные разведения тестируемого антигрибного агента, инокулировали стандартной культурой клинически целесообразного патогена, например Candida albicans. Чашки с агаром или кюветы для микроразведений питательной среды затем анализировали на наличие или отсутствие роста гриба и фиксировали соответствующие значения МИК.

МИК значения (определяемые как самая низкая антигрибная концентрация, которая убивает по меньшей мере 99,9% исходного инокулюма в жидкой среде) могут также быть определены путем субкультивирования 0,01 и 0,1 мкл питательной среды из свободной от препарата контрольной лунки, первой лунки, в которой отмечали рост, и каждой прозрачной лунки на агаровых чашках.

In vivo определение соединений формулы (I) может быть осуществлено на сериях дозовых уровней путем их введения (например, подкожно, перорально, внутрибрюшинно или внутривенно) мышам или крысам, инокулированным штаммом Candida albicans. Необработанные животные погибают в интервале от 3 до 9 суток, при этом регистрируют дозовый уровень, при котором тестируемое соединение обеспечивает 50%-ную защиту против летального действия инфекции.

С точки зрения их антигрибной активности, соединения формулы (I) рекомендуют для лечения различных грибных инфекций у людей и животных. Такие инфекции включают поверхностные, кожные, подкожные и системные микотические инфекции, такие как инфекции дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистые инфекции, инфекции мочевых путей, инфекции ЦНС, кандидоз и хронический кандидоз слизистых оболочек (в частности, молочницу и вагинальный кандидоз) и кожные инфекции, вызываемые грибами, кожный и кожно- слизистый кандидоз, дерматомикозы, включая дерматофитии, эпидермофитию стопы, паронихию, отрубе-видный лишай, эритразму, интертригинозный дерматит, грибные высыпания, кандидозный вульвит, кандидозный баланит и внешний отит. Они также могут применяться в качестве профилактических средств для предотвращения системных и локальных грибных инфекций. Применение в качестве профилактических средств может быть целесообразным, например, как часть схемы избирательного обеззараживания кишечника для предотвращения инфекции у пациентов с нарушениями иммунитета (в частности, у пациентов, больных СПИДом, проходящих курс противораковой терапии или пациентов, перенесших операции по пересадке органов и тканей). Предотвращение чрезмерного развития грибов в ходе лечения антибиотиками также может быть желательным при некоторых болезненных синдромах или ятрогенных состояниях.

Несмотря на то, что допустимо, чтобы для применения в терапии соединения по изобретению могли быть введены в виде неочищенного соединения, предпочтительно все же представлять активный ингредиент в виде фармацевтического препарата. Изобретение таким образом предлагает далее фармацевтический препарат, содержащий соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли совместно с одним или более фармацевтически приемлемых носителей и, возможно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель (и) должен быть "приемлемым" в том смысле, что он должен быть совместимым с другими ингредиентами препарата и не являться вредным для его реципиента.

Составы по изобретению включают составы в форме, специально предназначенной для перорального, трансбуккального, парентерального введения, введения в виде имплантата, для ректального, местного, офтальмического или генито-уринарного введения, либо в форме, пригодной для введения посредством ингаляций или вдувания.

Таблетки или капсулы для перорального введения могут содержать обычные эксципиенты, такие как связывающие агенты, например сироп, гуммиарабик, желатин, сорбит, трагакант, крахмальный клей или поливинилпирролидон; наполнители, например лактозу, сахар, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, фосфат кальция или сорбит; лубриканты, например стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль или кремний; дезинтегранты, например картофельный крахмал или крахмальный гликолят натрия или кросскармеллозу натрия; или смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки, к числу которых относятся жевательные, рассасывающиеся или шипучие таблетки, могут быть покрыты оболочкой согласно способам, известным из уровня техники. Жидкие препараты для перорального введения могут иметь форму, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, либо могут иметь форму сухого продукта, соединяемого с водой или другим пригодным носителем перед использованием. Такие жидкие препаративные формы могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сироп сорбита, метилцеллюлозу, сироп глюкоза/сахар, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрогенизированные пищевые жиры; эмульгирующие агенты, например лецитин, моноолеат сорбитана или гуммиарабик; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные сложные эфиры, пропиленгликоль или этиловый спирт; и консерванты, например метил- или пропил-p-гидроксибензоаты или сорбиновую кислоту.

Состав для трансбуккального введения может иметь форму таблеток или пастилок, приготовленных обычным способом.

Состав согласно изобретению может быть изготовлен в форме для парентерального введения путем инъекции или продолжительного вдувания. Препараты для инъецирования могут находиться в виде разовых доз в ампулах, или в многодозовых контейнерах с добавлением консервантов. Составы могут иметь такие формы, как суспензии, растворы либо эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать формирующие агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. С другой стороны, активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме, соединяемой перед применением с подходящим носителем, например стерильной непирогенной водой.

Составы по изобретению для введения посредством ингаляции обычно имеют форму аэрозольного распылителя из упаковок с повышенным давлением с применением соответствующего пропелланта, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, углекислого газа или другого пригодного газа, или из распылителя. В случае аэрозоля под давлением дозировочная единица может быть определена посредством установки клапана для введения измеренного количества.

С другой стороны, составы согласно изобретению для введения посредством ингаляции могут иметь форму сухих порошковых составов, например порошковой смеси соединения и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал, либо в виде модифицированной физической формы данного лекарственного вещества без добавок. Порошковый состав может находиться в виде единичной дозировочной формы, например в капсулах или упаковках, в частности, из желатина, или в виде пакетов, из которых порошок может быть введен с помощью ингалятора или вдувателя.

Составы могут иметь форму суппозитория, например содержащего обычную суппозиторную основу или вагинального суппозитория, например содержащего обычную основу для вагинальных суппозиториев.

Составы могут также изготовляться для местного применения в форме мазей, кремов, гелей, лосьонов, шампуней, порошков (включая распыляемые порошки), вагинальных суппозиториев, тампонов, распылителей, жидкостей для смачивания, аэрозолей, капель (например, глазных, ушных или носовых капель) или примочек. Мази и кремы могут, например, быть изготовлены из водной или масляной основы с добавлением подходящих уплотняющих и/или желирующих агентов. Мази для введения в глаз могут быть изготовлены стерильным образом с применением стерилизованных компонентов. Примочки могут, например, быть изготовлены для применения в ветеринарии в маслосодержащих органические растворителях, возможно с формирующими агентами, например стабилизирующими и солюбилизирующими агентами. Вагинальные суппозитории и тампоны для вагинального введения могут быть изготовлены с применением обычных способов и, если это целесообразно, могут содержать пенообразующий носитель. Такие составы также могут содержать другие активные ингредиенты, такие как кортикостероиды, антибиотики или антипаразитарные средства, как целесообразно.

Жидкие препараты для внутриносового введения могут иметь форму растворов или суспензий и могут содержать обычные эксципиенты, такие как регулирующие тонус агенты, например хлорид натрия, декстрозу или маннит; консерванты, например бензальконийхлорид, тиомерсаль, фенилэтиловый спирт; и другие составляющие агенты, такие как суспендирующие, забуферивающие, стабилизирующие, диспергирующие и/или корригирующие агенты.

Чрескожное введение может быть осуществлено посредством применения подходящей системы, которая стимулирует абсорбцию активного соединения через кожу и которая как правило состоит из препарата-основы, заключенного в клейкий пластырь, содержащий оболочки, мембраны и выделяющие слои. Такие системы могут содержать усилители абсорбции, такие как спирты, или действовать путем усиления ионотофореза.

Состав согласно изобретению может быть изготовлен в виде препарата пролонгированного действия. Такие препараты длительного действия могут вводиться посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или посредством внутримышечной инъекции. Так, например, соединение по изобретению может быть скомпановано с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, эмульсия в приемлемом масле) или ионообменными смолами, либо в виде слаборастворимых производных, например в виде слаборастворимой соли.

Когда составы содержат дозировочные единицы, каждая единица предпочтительно должна содержать от 0,001 мг до 1000 мг, преимущественно от 0,01 мг до 400 мг, активного ингредиента, если соединение по изобретению должно вводиться перорально. Суточная доза, применяемая для лечения взрослого человека, предпочтительно должна варьировать от 0,001 мг до 5000 мг активного ингредиента, наиболее предпочтительно - от 0,01 мг до 2000 мг, которые могут быть введены в виде 1-4 разовых доз, например в зависимости от пути введения и от состояния пациента и заболевания, подлежащего лечению.

Соединение может быть введено путем внутривенного вливания, используя, например, до 50 мг/кг/сутки активного ингредиента. Продолжительность лечения должна определяться степенью ответа, а не просто количеством суток.

Соединения по изобретению могут применяться также в сочетании с другими терапевтическими средствами, и изобретение поэтому в следующем аспекте предлагает сочетание, включающее соединение по изобретению вместе с другим терапевтически активным агентом.

Так, например, соединения по изобретению могут применяться в сочетании с одним или более других антигрибных агентов, таких как полиеновое производное (Амфотерицин Б, Нистатин, липидный препарат Амфотерицина Б), производное азола (Флуконазол, Интраконазол, Кетоконазол, Миконазол, Клотримазол, ZD-08070, UK-109496), 5-Фторцитозин, производное Пневмокандина или Эхинокандина, так же как Цилофунгин, LY-303366, L-733560, и/или один или более иммуномодулирующих агентов, таких как интерферон (ИФН - ), интерлейкин (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3 и ИЛ-8) и факторы, стимулирующие колонии [(G)-КСФ, (M)-КСФ и (GM)-КСФ], и дефенсины.

Наиболее приемлемые для применения с соединениями по изобретению соединения включают Интраконазол, Флуцитозин, Флуконазол или Амфотерицин Б.

Если соединения по изобретению вводят в сочетании с другим антигрибным агентом, то соединения по изобретению и другой грибной агент могут быть введены в рекомендованной максимальной клинической дозе или в меньших дозах.

Упомянутые выше сочетания могут быть предложены для применения в форме фармацевтического препарата и такие фармацевтические препараты, содержащие описанное выше сочетание вместе с их фармацевтически приемлемым носителем, составляют следующий аспект изобретения. Отдельные компоненты таких сочетаний могут быть введены либо последовательно, либо одновременно в виде отдельных или объединенных фармацевтических препаратов.

Если соединение по изобретению применяют в сочетании со вторым терапевтическим агентом против того же самого состояния, то доза каждого соединения может отличаться от дозы, в которой используют каждое соединение по-отдельности. Целесообразные дозы должны определяться специалистом.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, мы предлагаем соединение формулы (I) или его физиологически приемлемую соль, либо фармацевтический состав, содержащий соединение формулы (I) или его физиологически приемлемую соль, как определено выше, для применения в терапии, в частности для лечения грибных инфекций у животных (особенно людей).

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения мы предлагаем применение соединения формулы (I) или его физиологически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для лечения грибных инфекций у людей и животных.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, мы предлагаем способ лечения организма человека или животного с целью борьбы с грибными заболеваниями, этот способ включает введение указанному организму эффективного количества соединения формулы (I) или его физиологически приемлемой соли.

Специалистам следует иметь в виду, что ссылки на лечение относятся как к профилактике, так и к лечению установленных состояний или инфекций.

Соединения по изобретению могут быть получены описанным ниже способом.

Так, общий способ (A) для получения соединения формулы (I), где Z является группой (a), включает взаимодействие соединения формулы (II) в которой R¹ и R⁴ определены в формуле (I) ранее, R^p является карбоксилзащитной , группой, а X и Y определены выше в формуле (I) за тем исключением, что X и/или Y не могут являться CR⁹R¹⁰, для образования требуемой циклической системы с последующим удалением карбоксилзащитной группы.

Согласно первой реализации способа (A), соединение формулы (Ia), в которой R¹-R⁴ определены выше в формуле (I), n = 0 а X и Y являются оба кислородом, может быть получено путем обработки диола формулы (III) в которой R¹ и R⁴ определены выше в формуле (I), a R^p является карбоксилзащитной группой, соединением (L)₂CR²R³ (в котором L является приемлемой уходящей группой), с последующим удалением карбоксилзащитной группы. Если как R² так и R³ оба являются водородом, то реакцию образования кольца удобно осуществлять путем обработки соединения формулы (III) дигалометаном (в частности, дибромметаном) в присутствии сильного основания, такого как гидроксид щелочного металла (например, гидроксид натрия), предпочтительно в условиях фазового перехода, применяя, например, соль тетраалкиламмония (в частности, тетрабутиламмонийбромид), при температуре, близкой к температуре окружающей среды. Если по меньшей мере либо R², либо R³ является C_1-6алкильной группой или C_1-4алкоксиC_1-4алкильной группой, либо CR²R³ является C_3-8циклоалкильной группой, то реакцию образования кольца удобно осуществлять посредством обработки соединения формулы (III) кеталем (RO)₂CR²R³ (где R является C_1-6алкильной группой, например метилом), предпочтительно в присутствии приемлемой кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота или пиридиний-п-толуолсульфонат, и в приемлемом растворителе, таком как кетон (например, ацетон), нитрил (например, ацетонитрил), или галогенизированный углеводород (например, дихлорметан) примерно при комнатной температуре. Соединения формулы (Ia), в которой X и/или Y представляют собой серу, аналогично могут быть получены из промежуточных соединений, соответствующих соединениям формулы (III), в которой одна или обе диольных гидроксильных группы заменены тиолом. Если CR²R³ представляет собой C=O или C=S, то реакцию образования кольца удобно осуществлять посредством взаимодействия соединения формулы (III) с карбонилдиимидазолом или тиокарбонилдиимидазолом в соответствующем растворителе, таком как углеводород (например, толуол) или эфир (например, тетрагидрофуран), с дефлегмацией. Если же CR²R³ представляет собой C=S, то реакцию образования кольца удобно осуществлять посредством обработки соединения формулы (III) оксидом олова (например, оксидом дибутилолова) в углеводородном растворителе (например, толуоле в состоянии дефлегмации), с последующим добавлением галотионформиата (например, фенилхлортионоформиата) в углеводородном растворителе (например, толуоле) при температуре, близкой к комнатной.

Согласно следующей реализации способа (A), соединение формулы (I), в которой R¹ и R⁴ те же, как определено в приведенной выше формуле (I), а либо R², либо R³ представляют собой C_1-6алкил, а оставшийся радикал представляет собой водород, C_1-6алкил или C_1-4алкоксиC_1-4алкил, (CR⁵R⁶)_n представляет собой CR⁵R⁶, где R⁵ и R⁶ те же, как определено в формуле (I), приведенной выше, а X и Y оба представляют собой кислород, может быть получено посредством обработки диола формулы (III) оксидом олова (например, оксидом дибутилолова) в углеводородном растворителе (например, толуоле в состоянии дефлегмации), с последующим добавлением аллилгалида ГалCR⁵R⁶CR²=chr¹⁴ (где R¹⁴ является водородом или C_1-6алкилом, а Гал является галогеном, например бромом) и соли фтора (например, тетрабутиламмонийфторида) в соответствующем растворителе, таком как эфир (например, тетрагидрофуран), и прогревания смеси при температуре в интервале приблизительно от 40^oC до 80^oC с образова