Производные аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты и фармацевтическая композиция

Производные аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые соединения формулы I, где X обозначает (CH₂)_n; R² обозначает CO₂R⁴; R³ обозначает водород или R² обозначает водород и R³ обозначает CO₂R⁴; R¹ и R⁴ каждый независимо обозначает водород, C₁ - C₁₀-алкил, C₂ - C₁₀-алкенил, арил или арилалкил; n равно 1, или их фармацевтически приемлемые соли. Вышеуказанные соединения воздействуют на некоторые рецепторы возбудительных аминокислот и могут быть использованы для лечения неврологических расстройств и психиатрических расстройств. Кроме того, описывается фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение формулы I и промежуточные соединения, используемые для получения соединения (I). 3 с. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл.

В центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих передача нервных импульсов контролируется взаимодействием между нейротрансмиттером, который выделяется передающим нейроном, и поверхностным рецептором принимающего нейрона, что вызывает возбуждение этого принимающего нейрона.

L -глутамат, который является наиболее распространенным нейротрансмиттером в ЦНС, служит промежуточным звеном на основном пути передачи возбуждения у млекопитающих и носит название возбудительной аминокислоты (ВАК). Рецепторы, которые реагируют на глутамат, называют рецепторами возбудительных аминокислот (ВАКрецепторами) см. работы Watkins and Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165(1981); Monaghan, Bridges and Cotmon в Ann. Rev. Pharmacd. Toxicol. , 29, 365 (1989); Watkins, Krogspaard-Larsen and Honore, Trans. Pharm. Sci.,11, 25 (1990). Возбудительные аминокислоты имеют огромное физиологическое значение, играя роль в самых разнообразных физиологических процессах. В частности, в долговременном сохранении способностей к обучению и запоминанию, в развитии синаптической гибкости, двигательном контроле, дыхании, сердечно- сосудистой регуляции, эмоциональных состояниях и сенсорном восприятии.

Излишнее или неуместное стимулирование рецепторов возбудительных аминокислот приводит к повреждению или утрате нервной клетки по механизму, известному как эксцитотоксичность. Полагают, что такой процесс является промежуточным звеном перерождения нейронов в самых различных условиях. Медицинское следствие такого нейронного перерождения обуславливает важность терапевтической цели, каковой является ослабление этих процессов нейрологического перерождения.

Рецепторы возбудительных аминокислот подразделяют на два основных типа. Рецепторы, которые непосредственно связаны с открыванием катионных каналов клеточных мембран нейронов, носят название "ионотропных". Рецепторы этого типа подразделяют по меньшей мере на три подтипа, которые определяются деполяризационными действиями селективных агонистов N-метил-D-аспартата (NMDA), альфа-амино-3-окси-, 5- метилизоксазол-4-пропионовой кислоты (АМПК) и каиновой кислоты (КК). Рецептором второго основного типа является G-белок или вторичный мессенджерсвязанный "метаботропный" рецептор возбудительной аминокислоты. Этот второй тип связан с многочисленными вторыми мессенджерными системами, что приводит к улучшенному фосфоинозитидному гидролизу, активации фосфолипазы D, увеличению или уменьшению ЦАМФ-образования и изменяет функционирование ионных каналов [см. работу Schoepp and Conn в Trends in Pharmacol. Sci. , 14, 13 (1993)] . По-видимому, рецепторы обоих типов не только служат промежуточным звеном нормальной синаптической передачи возбуждения вдоль пути возбуждения, но также принимают участие в модификации синаптических связей в процессе развития и всей жизни [см. работы Schoepp, Backaert and Sladecrek, Trends in Pharmacol. Sci., 11,508 (1990); McDonald and Johnson, Brain Research Reviews 15,41 (1990)].

Метаботропные глутаматные рецепторы представляют собой исключительно гетерогенное семейство глутаматных рецепторов, которые связаны с многочисленными вторично-мессенджерными путями. Обычно роль этих рецепторов заключается в модуляции пресинаптического выделения глутамата и в постсинаптической чувствительности нейронной клетки к глутаматному возбуждению. Метаботропные глутаматные рецепторы (мГлуР) фармакологически подразделяют на два подтипа. Рецепторы одной группы положительно связаны с фосфолипазой С, которая вызывает гидролиз клеточных фосфоинозитидов (Р1). Рецепторы этой первой группы называют P1-связанными метаботропными глутаматными рецепторами. Рецепторы второй группы отрицательно связаны с аденилциклазой, которая предотвращает инициированное форсколином аккумулирование циклического аденозинмонфосфата (сАМР) [см. работу Schoepp and Conn Trends in Phamacol. Sci., 14, 13 (1993)] . Рецепторы, входящие в эту вторую группу, называют САМР-связанными метаботропными глутаматными рецепторами. Агонисты САМР-связанных метаботропных глутаматных рецепторов должны быть полезными при лечении острых и хронических неврологических заболеваний и психиатрических болезней.

Недавно были открыты соединения, которые воздействуют на метаботропные глутаматные рецепторы, но никак не влияют на ионотропные глутаматные рецепторы. (1S, 3R)-1- аминоциклопентан-1,3-дикарбоновая кислота (1S, 3Р-АЦПД) является агонистом P1-связанных и САМР-связанных метаботропных глутаматных рецепторов [см. работы Schoepp, Johnson, True, and Monn в Eur. J.Pharmacol., 207, 351 (1991); Schoepp, Johnson and Monn. J.Neurochem 58, 1184 (1992)]. Недавно в качестве селективного агониста САМР-связанного метаботропного глутаматного рецептора был описан (2S, 3S, 4S-2-(карбоксициклопропил)-глицин (L-КЦГ-1), однако в повышенных концентрациях это соединение проявляет активность при P1-связанных метаботропных рецепторах [см.работы NaRagawa и др. в Eur. J.Pharmacol., 184, 205 (1990); Hayashi, et al. в Br.J.Pharmacol., 107, 539 (1992); Schoepp et al. в J.Neurochem., 63, стр. 769-772 (1994)].

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются соединения, которые селективно воздействуют на отрицательно-связанные сАМР-связанные метаботропные глутаматные рецепторы. Более конкретно настоящее изобретение относится к соединениям формулы I где X обозначает группу (CH₂)_n; R² обозначает группу СО₂R⁴, а R³ обозначает водородный атом или же R² обозначает водородный атом, а R³ обозначает группу CO₂R⁴; каждым из R¹и R⁴ независимо от другого обозначен водородный атом, C₁ - C₁₀ алкил. C₁-C₁₀, алкенил, арил или арилалкил; а n равно 1; или к их фармацевтически приемлемым солям.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются также фармацевтические композиции, включающие в себя соединение формулы 1 в сочетании с одним или несколькими фармацевтическими приемлемыми носителями, разбавителями или наполнителями.

Соединения, предлагаемые в соответствии с данным изобретением, могут быть получены в методе воздействия на сАМР-связанные метаботропные глутаматные рецепторы, а также в методах лечения неврологических расстройств или психиатрических заболеваний, которые связаны с возбудительными амикислотными рецепторами, согласно которым предусмотрено введение в организм соединения формулы 1. Примеры неврологических расстройств, которые лечат соединением формулы 1, включают в себя церебральные нарушения, являющиеся следствием хирургической операции с искусственным кровообращением и трансплантации, церебральную ишемию (например, в результате приступа и остановки сердца); травму спинного мозга; травму головы; болезнь Альгеймера; хорею Хантингтона; боковой амиотрофический склероз; спровоцированную СПИДом деменцию; спазмы мышц; мигрени; недержание мочи; судороги; перинатальную кислородную недостаточность; гипоглуикемическое нейронное расстройство; толерантность к лекарственному средству, отмену и прекращение приема лекарств, например опиатов, бензодиазепинов, никотина, кокаина или этанола, прекращение курения; повреждение глаза и ретинопатию; расстройства сознания; болезнь неясного происхождения и болезнь Паркинсона, вызванную лекарствами; рвоту; отек головного мозга; хронические боли; расстройства сна; синдром Туретта; расстройства, проявляющиеся в недостатке внимания, и запоздалую дискенезию. Примеры психиатрических расстройств, которые лечат соединением формулы 1, включают шизофрению, страх и связанные с ним заболевания (например, приступы панического состояния и заболевания, связанные со стрессом), депрессию, биполярные расстройства, психоз и навязчивые компульсивные расстройства.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются также соединения, которые могут быть использованы для синтеза соединений формулы 1. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы где X обозначает группу (CH₂)_n; n обозначает 1; R^2a обозначает группу СО₂R^4a, а R^3a обозначает водородный атом, или R^2a обозначает водородный атом, а R^3a обозначает группу CO₂R^4a; а R^4a обозначает водородный атом или карбоксиблокирующую группу; и их солям.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается также способ получения соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает: 1) гидролиз соединения формулы где X обозначает группу (CH₂)_n; n обозначает 1; R^2a обозначает группу CO₂R^4a, а R^3a обозначает водородный атом, или R^2a - обозначает водородный атом, а R^3a - обозначает группу CO₂R^4a; а R^4a обозначает водородный атом или карбоксиблокирующую группу; 2) реакция соединения формулы где значения символов X, R^2a и R^3a определены выше, с цианидом щелочного металла и аммониевой солью и гидролиз полученного промежуточного продукта как указано выше (1) или 3) гидролиз соединения формулы где R^1a обозначает карбоксизащитную группу, а значения символов X, R^2a и R^3a определены выше, и 4) необязательное удаление карбоксизащитной группу и 5) необязательная этерификация одной или обеих карбоксильных групп и 6) необязательное разделение диастереомеров и/или выделение энантиомеров и 7) необязательное получение фармацевтически приемлемой соли соединения формулы 1.

Термин "C₁-C₁₀алкил" служит для обозначения прямой, разветвленной или циклической цепи, содержащей от одного до десяти углеродных атомов. Типичные прямые или разветвленные С₁-С₁₀ алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.бутил, трет. бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, гептил, н-октил, 2,2-диметилгексил, 2,5- диметилгексил, 2-метилгептил, 4-метилгептил, 2,2,4-триметилпентил, 2,3,4-триметилпентил, нонил, 3,5,5-триметилгексил, децил, 3,7-диметилоктил и тому подобное. Значения термина "C₁-C₁₀алкил" включают в себя также значения терминов "C₁-C₆алкил" и "C₁-C₄алкил". К типичным циклическим алкильным группам относятся циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное. Класс типичных C₁-C₆-алкильных групп включает в себя метил, этил, н-пропил. изопропил, н-бутил, изобутил, втор.бутил, трет. бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и н-гексил.

Термин "C₁-C₁₀алкенил" служит для обозначения прямых или разветвленных ненасыщенных алкильных цепей, содержащих от двух до десяти углеродных атомов и имеющих от одной до нескольких улерод-углеродных двойных связей, в частности диенов и триенов. Этот класс включает в себя также как E₇, так и Z-изомеры. К типичным радикалам этого класса относятся винил, аллил, алленил, 1-бутенил, 2-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 3-бутенил., 2-метил-2-пропенил. бутадиенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 2-метил-2-бутенил., 4-пентенил, 3-метил-2-бутенил. 3-метил-1,2- бутадиенил, 3-гексенил, 2-гексенил, 4-метил-3-пентенил, 4- гексенил, 5-гексенил, 3-метил-1-пентен-3-ил, 4-метил-3З-пентенил, 6-метил-5-гептен-2-ил, 7-октенил. 1-октен/3-ил, 3-ноненил. 2,4- диметил-2,6-гептан-диенил. 3,7-диметил-6-октенил, 5-деценил, 9- деценил, 2,6-диметил-7-октенил и тому подобное. Значения термина "C₂-C₁₀алкенил" охватывают также значения термина "C₂-C₆алкенил".

Термин "стереоизомерное соединение" использован для обозначения оптического изомера соединения формулы 1. К типичным стереоизомерным соединениям относятся 1S, 2S, 5R, 6S-, изомер, 1R, 2R, 5S, 6R- -изомер, 1S, 2R, 5R, -6R-изомер, 1R, 2S, 5S - 6R-изомер, 1S, 2S, 5R, 6R-изомер. 1R, 2R, 5S, 6S-изомер, 1S, 2R, 5R-6R-изомер и 1R, 2S, 5S, 6S-изомер.

Термин "диастереомерное соединение" служит для обозначения смеси двух стереоизомеров (non - superimposable) соединения формулы 1. Класс типичных диастереомерных соединений включает в себя 1SR, 2SR, 5SR, 6SR -смесь, 1SR, 2RS, 5RS, 6SR - смесь, 1SR, 2SR, 5RS, 6RS-смесь и 1SR, 2RS 5RS, 6RS-смесь. Предпочтительным диастереомерным соединением является 1SR, 2SR-5RS, 6SR-смесь. Предпочтительным этантиомером служит 1S, 2S-5R, 6S-изомер.

Термин "карбоксизащитная группа" использован здесь для обозначения одного из сложноэфирных производных карбоксильной группы, которую обычно применяют для блокирования или защиты карбоксильной группы, когда реакции проводят с участием других функциональных групп. Защита карбоксильных групп в общем описана в работах McOmie, Protecting Groups in Organic Chemistery, Plenum Press, NY, 1973; и Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis издание 2-е, Tohn Wiley and Sons, NY, 1991. К примерам таких карбоксизащитных групп относятся метил, этил, метоксиметил, метилтиометил. трифенилметил, бензил. 4-нитробензил, 4-метоксибензил, 3,4- диметоксибензил. 2,4-диметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, бензгидрил, трет. бутил, трет.-амил, тритил, триметилсилил, трет. бутил-диметилсилил, аллил, 1-(триметилсилилметил)-проп-1-ен-3-ил и тому подобное. Особенно предпочтительными карбоксизащитными группами являются C₁-C₆алкильные группы, в частности метил и этил. Термин "защищенный карбоксил" относится к карбоксильной группе, у которой имеется карбоксизащитная группа.

Термин "азотзащищающая группа" использован здесь для обозначения заместителей аминогрупп, которые обычно применяют для блокирования или защиты функциональной аминогруппы, когда реакцию проводят с участием других функциональных групп. Защита аминогрупп в общем описана в работах McOmie, Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973; и Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis издание 2-е, John Willey and Sons, NY, 1991. К примерам азоблокирующих групп относятся бензил, трет. бутил, аллил, трифенилметил, трет.-бутилдиметилсилил, трифенилсилил, формил, тритил, фталимидогруппа, трихлорацетил. хлорацетил, фталоил, 2-нитрофеноксиацетил, бензилоксикарбонил. метоксикарбонил, 2-метилбензилоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и тому подобное. Термин "защищенный амин" служит для обозначения первичного или вторичного амина, содержащего азотблокирующую группу.

Термин "C₁-C₄алкоксигруппа служит для обозначения таких групп, как метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-н-бутокси-, втор-бутокси- и трет. бутоксигруппы. Термин "атом галогена" служит для обозначения атома фтора, хлора, брома или иода.

Термин "алкоксикарбонил" служит для обозначения карбоксильной группы, включающей в себя C₁-C₆алкильную группу, связанную через кислородный атом с карбонильным углеродным атомом. К типичным представителям групп этого типа относятся метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил. трет.-бутоксикарбонил и тому подобное.

Предпочтительной алкоксикарбонильной группой является метоксикарбонил.

Используемый здесь термин "замещенный фенил" служит для обозначения фенильной группы, замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, которая включает атомы галогена, окси-, циано-, нитрогруппы, C₁-C₆алкил, C₁-C₄алкоксигруппы, алкоксикарбонил, защищенный карбоксил, карбоксиметил, оксиметил. амин, защищенный амин, аминометил и трифторметил. К примерам замещенной фенильной группы относятся 4- хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 3, 4-дибромфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-фторфенил, 4-оксифенил, 3-оксифенил, 2,4-диоксифенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 4-цианофенил, 4-метилфенил, 4- этилфенил, 4-этоксифенил, 4-карбоксифенил, 4-(оксиметил)-фенил, 4-аминофенил, 4-пропил-фенил, 4-бутилфенил, 4-трет.бутилфенил, 3-фтор-2-метилфенил, 2,3-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-диметилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-трифторметилфенил, 2-хлор-5-трифторметилфенил, 2,4-бис-(трифторметил)-фенил, 3,5-бис(трифторметил)-фенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 4-окси-3-метилфенил, 3,5-диметил-4-оксифенил, 4-окси-3-(оксиметил)-фенил, 2-амино-5-метилфенил, 4-амино-3-трифторметилфенил, 3-амино-4- оксифенил, 2-метил-4-нитрофенил, 4-метокси-2-нитрофенил, 2,4- динитрофенил, 3-циано-4-нитрофенил и тому подобные.

Термин "арил" служит для обозначения таких групп, как фенил, замещенный фенил и нафтил. Термин "арилалкил" обозначает C₁-C₄ алкильную группу, у которой имеется одна или несколько арильных групп. Типичными примерами групп этого последнего типа является бензил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил. 4-фенилбутил, 2- метил-2-фенилпропил, (4-хлорфенил)-метил, (2,6-дихлорфенил) - метил, бис-(2,6-дихлорфенил)-метил, (4-оксифенил)-метил, (2, 4- динитрофенил)-метил, трифенилметил, (4-метоксифенил)- дифенилметил, бис-(4-метоксифенил)-метил, альфа-нафтилдифенилметил, бис-(2-нитрофенил)-метил и тому подобное.

Термин "влияющий" относится к соединению формулы 1, которое действует как агонист при рецепторе возбудительной аминокислоты. Термин "рецептор возбудительной аминокислоты" относится к метаботропному глутаматному рецептору, то есть рецептору, который связан с клеточными эффекторами через СТР-связывающие белки. Термин "САМР"- связанный метаботропный глутаматный рецептор" относится к метаботропному рецептору, который связан с ингибированием активности аденилатциклазы.

Термин "неврологическое расстройство" относится как к острым, так и хроническим "нейродегенеративным состояниям", включая сюда церебральные нарушения, являющиеся следствием хирургической операции с искусственным кровообращением и трансплантации, церебральную ишемию (например, приступ в результате остановки сердца), травму спинного мозга, травму головы, болезнь Альгеймера, хорею Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, спровоцированную СПИДом деменцию, перинатальную кислородную недостаточность, гипогликемическое нейронное расстройство, повреждение глаза и ретинопатию, расстройства сознания, болезнь неясного происхождения и болезнь Паркинсона, вызванную лекарствами. Этот термин также охватывает другие неврологические состояния, которые вызваны глутаматной дисфункцией, включая сюда спазмы мышц, мигрени, недержание мочи, лекарственную толерантность, абстиненцию и прекращение приема лекарств, например опиатов, бензодиазепинов, никотина, кокаина или этанола, прекращение курения, рвоту, отек головного мозга, хронические боли, расстройства сна, судороги, синдром Туретта, расстройства, проявляющиеся в недостатке внимания и запоздалую дискинезию.

Термин "психиатрические расстройства" охватывает как острые, так и хронические психиатрические состояния, включая сюда шизофрению, страх и связанные с ним заболевания (например, приступы панического состояния и связанные со стрессом сердечно-сосудистые заболевания), депрессию, биполярные расстройства, психоз и навязчивые компульсивные расстройства.

Рамками настоящего изобретения охватываются фармацевтически приемлемые соли соединений формулы 1. Эти соли могут существовать в сочетании с кислотной или основной частью молекулы и могут существовать в форме кислотно-аддитивных солей, солей присоединения первичного, вторичного, третичного или четвертичного аммониевого основания, солей щелочных металлов или щелочноземельных металлов. Обычно кислотно-аддитивные соли получают реакцией кислоты с соединением формулы 1. Соли щелочных металлов и соли щелочно-земельных металлов обычно получают реакцией соединения в форме соли гидроокиси желаемого металла и соединения формулы 1, у которого R¹ и/или R⁴ обозначает водородный атом.

К кислотам, которые обычно применяют для получения таких солей, относятся минеральные кислоты, в частности соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная и фосфорная кислоты, а также такие органические кислоты, как паратолуолсульфо, метансульфокислоты, щавелевая, пара-бромфенил-сульфокислота, угольная, янтарная, лимонная, бензойная и уксусная кислоты и родственные им минеральные и органические кислоты. Таким образом, класс этих фармацевтически приемлемых солей включает в себя сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, аммоний, кислые фосфаты, вторичные кислые фосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капраты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, гиппураты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты. динитробензоаты, оксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, альфа-оксибутираты, гликоляты, малеаты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1- сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, манделаты, соли магния, тетраметиламмония, калия, триметиламмония, натрия, метиламмония, кальция и тому подобные соли.

Соединения формулы 1, предлагаемые по настоящему изобретению, обладают четырьмя аcимметричными углеродными атомами. Асимметричными центрами служат замещенный углеродный атом, несущий амино- и карбоксильные группы, углеродный атом, по месту которого присоединены группы R² и R³, и два углеродных атома по месту соединения сконденсированных колец. Асимметричные углеродные атомы находятся соответственно в положениях 2, 6, 1 и 5. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут существовать как практически чистые оптические изомеры, смесь двух энантиомеров (включая сюда рацемические модификации) и смесь двух диастереомеров. Когда R² обозначает группу СО₂R⁴, а каждый из R', R³ и R⁴ обозначает водородный атом, биологически активный и наиболее предпочтительный стереоизомер, как это определяют испытаниями с рецепторным связыванием, характеризуется положительным оптическим вращением (AD). X-лучевой однокристаллический анализ позволил установить структуру этого наиболее предпочтительного энантиомера, что дало возможность выявить относительную стереохимическую конфигурацию, приведенную ниже: Абсолютную стереохимическую конфигурацию этого наиболее предпочтительного энантиомера определяют как 1S, 2S, 5R, 6S. Таким образом, рамками настоящего изобретения охватываются стереоизомерные соединения формулы 1, характеризующиеся этой самой предпочтительной стереохимической конфигурацией, смеси энантиомеров, содержащие компоненты с такой предпочтительной стереохимической конфигурацией (включая сюда рацематы), и смеси диастереомеров, содержащие компоненты с такой предпочтительной стереохимической конфигурацией.

Хотя, как полагают, все соединения формулы 1 по настоящему изобретению селективно воздействуют на отрицательно соединенные САМР-связанные метаботропные глутаматные рецепторы, некоторые соединения изобретения для такого применения предпочтительнее. В предпочтительном варианте R² обозначает группу CO₂R⁴, R³ обозначает водородный атом, а каждым из R¹ и R⁴ независимо от другого обозначен водородный атом, С₁-С₆-алкил, арил или арилалкил. Типичные соединения этой предпочтительной группы соединений формулы 1 охватывают 2-аминодицикло[3.1.0] гексан-2,6-дикарбонову кислоту, диметил-2-аминодицикло[3.1.0] гексан-2,6-дикарбоксилат, диэтил-2- аминодицикло[3.1.0] гексан-2,6-дикарбоксилат, дибутил-2- аминодицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат, дигексил-2- аминодицикло[3.1.0] гексан-2,6-дикарбоксилат, дифенил-2- аминодицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоксилат и дибензил- -2-аминодицикло[3.1.0] -гексан-2,6-дикарбоксилат. Некоторые соединения настоящего изобретения более предпочтительны для использования при воздействии на САМР-связанные метаботропные глутаматные рецепторы. В более предпочтительном варианте каждым из R¹ и R⁴ независимо от другого обозначен водородный атом, C₁-C₄алкил, арил или арилалкил. К типичным соединениям этой более предпочтительной группы соединений относятся 2-аминодицикло[3.1.0] -гексан-2,6-дикарбоновая кислота, диметил-2-аминодицикло[3.1.0] гексан-2,6-дикарбоксилат, диэтил-2-аминодицикло[3.1.0] гексан-2,6-дикарбоксилат, дибутил- 2-аминодицикло [3.1.0]-гeкcaн-2,6-дикapбoкcилaт, дифенил-2-аминодицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоксилат и дибензил-2- аминодицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат.

Некоторые соединения являются наиболее предпочтительными для использования при воздействии на САМР-связанные метаботропные глутаматные рецепторы. В наиболее предпочтительном варианте каждый из R¹ и R⁴ независимо от другого обозначает водородный атом или C₁-С₄алкил. К типичным соединениям этой группы наиболее предпочтительных соединений относятся 2-аминодицикло[3.1.0] -гексан-2,6-дикарбоновая кислота, диметил-2-аминодицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоксилат, диэтил- 2-аминодицикло [3.1.0.]-гексан-2,6-дикарбоксилат, дибутил-2- аминодицикло[3.1.0]гексан-2, 6-дикарбоксилат и дипропил-2-аминодицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (1) являются (+) - 2-аминодицикло [3.1.0]-гексан-2,6-дикарбоновая кислота, ее С₁-С₄алкиловые, аралкиловые и ариловые сложные эфиры и их фармацевтически приемлемые соли.

Хотя предполагают, что все соединения формулы X по настоящему изобретению могут быть использованы для синтеза соединений формулы 1, некоторые из таких соединений предпочтительны. В предпочтительном варианте R^2a обозначает группу CO₂R^4a, а R^3a обозначает водородный атом. В более предпочтительном варианта R^4a обозначает водородный атом или С₁-С₆алкильную группу, например этильную группу.

Соединения формулы 1 по настоящему изобретению обычно синтезируют циклопропанированием 2-циклоалкен-1-она, то есть соединения формулы II, у которого значения символа X определены выше для соединений формулы 1. Соединения формулы 1, у которых R³ обозначает водородный атом, а R² обозначает группу СО₂R⁴, получают так, как это показано на схеме 1.

Схема I Обычно проводят реакцию соединения формулы II с метилдиметилсульфонийбромидом с защищенной карбоксильной группой с получением дициклического соединения формулы III, у которых R^4a обозначает карбоксилзащитную группу. Реакцией Штреккера или Бухерера-Бергса проводят превращение этого соединения в аминокислоту с последующими гидролизом и этерификацией с получением соединений формулы IV в виде смеси изомеров. Эту изомерную смесь разделяют с получением соединений формулы V и формулы VI. Эти соединения далее гидролизуют с получением соединений формулы I, у которых R² обозначает группу CO₂R⁴, а R¹ и R⁴ обозначают водородные атомы.

Более конкретно проводят реакцию 2-циклоалкен-1-она с (защищенный карбоксил) метилдиметилсульфонийбромидом с получением бициклического промежуточного продукта формулы III. Это циклопропанидирование удобно проводить в органическом растворителе в присутствии аминового основания. Класс приемлемых для такой реакции растворителей включает в себя ацетонитрил, дихлорметан, бензол, толуол и ксилол, предпочтительнее ацетонитрил или дихлорметан. К аминовым основаниям, приемлемым для использования в ходе проведения этой реакции, относятся ненуклеофильные основания, в частности такие, как 1,8-диазадицикло [5.4.0]ундец-7-ен, пиридин и коллидин. Предпочтительным аминовым основанием для использования в ходе проведения такой реакции является 1,8- диазадицикло [5.4.0]ундeц-7-eн. В предпочтительном варианте проводят реакцию карбоэтоксиметилдиметилсульфонийбромида с аминовым основанием с получением in situ этил-(диметилсульфуранилиден) -ацетата. Образовавшуюся смесь обрабатывают 2-цик- лоалкен-1-оном. К примерам 2-циклоалкен-1-онов относятся 2- циклопентен-1-он, 2-циклогексен-1-он, 2-циклогептен-1-он и 2- циклооктен-1-он. Такую реакцию обычно проводят при температуре приблизительно от 25 до 50^oC, предпочтительнее при температуре примерно от 25 до 30^oC. Обычно такую реакцию завершают в течение приблизительно от 18 ч до трех дней.

Бициклический промежуточный продукт III превращают в бициклическую аминокислоту реакцией Штреккера или Бухерера-Бергса с последующим гидролизом промежуточных продуктов Краух и Кунц, Organic Name Reactions, 76 (1964), см. содержащиеся в работе ссылки. В предпочтительном варианте проводят реакцию бициклического кетона III с водным раствором цианида калия или цианида натрия и карбонатом аммония с получением гидантоиновых промежуточных продуктов. Такую реакцию обычно проводят в спиртовом растворителе, в частности в таком, как этанол или метанол. Реакцию обычно ведут при температуре приблизительно от 25^oC до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, предпочтительнее примерно при 50^oC. По истечении примерно 18-часового периода эту реакцию обычно завершают. Изомерные гидантоины можно выделять и очищать согласно изложенному ниже. В предпочтительном варианте смесь изомерных гидантоинов гидролизуют с использованием гидроокиси натрия и в дальнейшем подвергают сложной этерификации без выделения или очистки до соединения формулы V или формулы VI. Этот гидролиз как правило проводят при температуре кипения растворителя с обратным холодильником в течение приблизительно от 15 до 20 ч.

Продукты гидролиза, смесь изомерных соединений формулы I, у которых R¹ обозначает водородный атом, перед разделением диастереомеров и энантиомеров предпочтительнее этерифицировать. Когда в процессе гидролиза карбоксизащитную группу удаляют, в дальнейшем получают эфир двухосновной кислоты. Раствор карбоновой кислоты или дикарбоновой кислоты в спирте, например в метаноле, этаноле, изопропаноле или н-бутаноле, обрабатывают хлористым тионилом и кипятят с обратным холодильником. Как правило перед добавлением хлористого тионила раствор продукта гидролиза охлаждают приблизительно до 0^oC. Этерификацию обычно завершают по истечении примерно 48 ч.

Диастереомерные продукты, соединения формулы V и формулы VI, разделяют с применением стандартных методик. К предпочтительным методам разделения относятся кристаллизация и/или хроматография. Соединение формул V и VI можно селективно кристаллизовать получением кислотно-аддитивных солей, в частности оксалата. Эту соль получают обработкой этилацетатного раствора, содержащего смесь соединений формул V и VI, щавелевой кислотой и этанолом. Для преимущественной кристаллизации одного из диастереомеров можно добавлять дополнительное количество этанола. Осуществление такой процедуры позволяет получить кристаллический материал, обогащенный одним из изомеров, и фильтрат (маточный раствор), обогащенный другим изомером. Такие соединения можно подвергать дальнейшей очистке с использованием хроматографии, в частности хроматографии на силикагеле.

При необходимости соединения формул V и VI гидролизуют и карбоксилзащитную группу удаляют, получая соединения формулы I, у которых R¹ и R⁴ обозначают водородные атомы. Эти соединения, как правило, гидролизуют обработкой раствора соединения формулы V или формулы VI в органическом растворителе, в частности в тетрагидрофуране, водным основанием, в частности гидроокисью натрия. Такой гидролиз как правило проводят при комнатной температуре, для его завершения требуется приблизительно 18 ч. Карбоксилзащитные группы удаляют в соответствии со стандартными методами синтеза (см. MсOmie и Greene and Wuts).

Энантиомеры каждой пары диастереомеров промежуточных соединений V и VI разделяют с применением стандартных методик разделения [см.Jacques, Collet. and Wilen, Enantiomers, Racemates, and Resolutions. (1981)]. По предпочтительному методу разделения энантиомеров предусмотрено получение диастереомерных солей между рацемическими модификациями и оптически активными (хиральными) разделительными агентами (Jaques, Collet and Wilen, глава 5). Соединения формул V и VI, у которых R^4a обозначает карбоксилзащитную группу, можно разделять с использованием кислотных хиральных разделительных агентов. Примеры подходящих кислотных хиральных разделительных агентов включают в себя (+)-камфорную кислоту, (+)- и (-)-дибензоилвинную кислоту, диацетонкетоглюконовую кислоту, лазалоцидную, (+) и (-) -миндальную кислоту, (+)- и (-)-яблочную кислоту, (+) - и (-)-хинную кислоту, (+)- и (-)-винную кислоту, (+)-ди-п-толуол- D-винную кислоту и (-)-ди-п-толуол-L-винную кислоту. Предпочтительными кислотными разделительными агентами для разделения соединений формул V и VI, у которых R^4a обозначает карбоксилзащитную группу, являются (+)-ди-п-толуоил-D-винную кислоту и (-)-ди-п-толуоил-L-винную кислоту. Соединения формул V и VI, у которых R^4a обозначает водородный атом, можно разделять с использованием основных хиральных разделительных агентов. Примером основного хирального разделительного агента служит (8)-1-фенил- этиламин.

По другому варианту бициклическое соединение формулы III превращают в смесь диастереомерных гидантоинов так, как это показано на схеме II.

Схема II Проводят реакцию бициклического промежуточного продукта III, полученного, как описано с раствором цианистого калия или цианистого натрия и карбонатом аммония, получая диастереомерные гидантоиновые промежуточные соединения формулы VII и формулы VIII. Эту реакцию как правило ведут в смеси воды с таким спиртом, как метанол или этанол. Реакцию ведут при температуре приблизительно от 55 до 60^oC и ее обычно завершают по истечении примерно от 18 ч до 4 дней. Диастереомерные продукты разделяют с применением стандартных методик, в частности, кристаллизацией и/или хроматографией. В предпочтительном варианте соединения формул VII и VIII разделяют кристаллизацией.

Соединения формул VII и VIII, у которых R^4a обозначает водородный атом, можно разделять с использованием основного хирального разделительного агента. Примером основного хирального разделительного агента служит (R)-1-фенилэтиламин.

Гидантоиновое промежуточное соединение формул VII или VIII превращают в соединение формулы I, у которого R¹ и R⁴ обозначают водородные атомы, гидролизом. Гидантоиновую группу и сложноэфирную группу гидролизуют с использованием такого водного основания, как гидроокись натрия, или водной кислоты, в частности соляной кислоты. Этот гидролиз, как правило, проводят при температуре приблизительно от 100 до 150^oC. Полученное соединение формулы I очищают с использованием ионообменной хроматографии.

Соединения формулы I, у которых R² обозначает водородный атом, a R³ обозначает группу CO₂R^4a, получают так, как показано на схеме реакции III.

Схема III Проводят реакцию 2-циклоалкен-1-она и диметилсульфуранилиденацетата с защищенным карбоксилом с получением изомерных бициклических промежуточных продуктов III и 2Y. Это циклопропанирование проводят в органическом растворителе при температуре приблизительно от 45 до 85^oC. Класс подходящих растворителей охватывает бензол, толуол, ксилол и ацетонитрил. В предпочтительном варианте реакцию проводят в бензоле при 50^oC. Диастереомерные продукты разделяют с использованием хроматографии на силикагеле. Конверсию соединения формулы IX в соединения формулы I проводят с использованием методик, которые описаны выше для конверсии соединений формулы III.

Соединения формулы III, у которых X обозначает метилен, можно получить так, как это представлено на схеме реакций IV.

Схема IV Проводят реакцию соединения формулы XI с (защищенный карбоксил)метилдиметилсульфоний бромидом с