Замещенные бензиламинопиперидины и их фармацевтически приемлемые соли, способ лечения и фармацевтическая композиция на их основе

Замещенные бензиламинопиперидины и их фармацевтически приемлемые соли, способ лечения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, где заместитель R представляет собой галоген - C₁-C₈-алкил, галоген - C₂-C₈-алкенил, галоген - C₂-C₈-алкинил или галоген - C₁-C₈-алкил, замещенный гидрокси- или C₁-C₈-алкоксигруппой; R¹ представляет собой атом водорода, атом галогена или C₁-C₈-алкоксигруппу; или R и R¹ вместе с двумя атомами углерода, общими для бензольного кольца, образуют конденсированный C₄-C₆-циклоалкил, где один атом углерода необязательно заменен атомом кислорода, и где один или два атома углерода необязательно имеют до пяти заместителей, выбираемых из атома галогена, C₁-C₆-алкила и галоген - C₁-C₆-алкила; X представляет собой C₁-C₆-алкокси-, галоген - C₁-C₆-алкокси-, феноксигруппу или атом галогена; и Ar представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена. Эти соединения могут быть использованы для лечения желудочно-кишечного расстройства, расстройства центральной нервной системы, воспалительного заболевания, рвоты и др. 3 с. и 17 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к замещенным бензиламинопиперидиновым соединениям, которые представляют интерес в области медицинской химии и химиотерапии. Более конкретно, изобретение относится к ряду замещенных пиперидиновых соединений, а также к их фармацевтически приемлемым солям, которые имеют особое значение ввиду их способности к антагонизму вещества Р. Эти соединения могут быть использованы при лечении желудочно- кишечного заболевания, заболевания центральной нервной системы (ЦНС), воспалительного заболевания, недержания мочи, боли, мигрени, солнечной эритемы, заболеваний кровеносных сосудов, расстройств и неблагоприятных состояний, вызванных Helicobacter pylori и др. , в частности заболеваний ЦНС млекопитающего, в частности человека.

Вещество P представляет собой природный ундекапептид, принадлежащий к тахикитиновому семейству пептидов, причем последние имеют такое название вследствие их быстрого стимулирующего действия на гладкие мышечные ткани. То есть, вещество P является фармацевтичесм активным нейропептидом, который продуцируется у млекопитающих (первоначально было выделено из кишки) и обладает характерной аминокислотной последовательностью, которая описана D. F. Veber et al. в патенте США 4680283. Широкое вовлечение вещества P и других тахикининов в физиологию многочисленных заболеваний достаточно полно проиллюстрировано в данной области. Например, вещество P, как недавно показано, вовлекается в передачу боли или мигрени, а также в заболевания центральной нервной системы, такие как тревожное состояние и шизофрения, в респираторные и воспалительные заболевания, такие как астма и ревматоидные артриты, соответственно, а также в желудочно-кишечные расстройства и заболевания желудочно-кишечного тракта типа язвенных колитов и болезни Крона, и др. Также сообщается, что тахикининовые антагонисты могут быть полезны при лечении аллергических состояний, при иммунорегуляции, вазодилатации, бронхоспазме, рефлекторном или нейронном контроле внутренних органов и старческого слабоумия типа болезни Альцгеймера, рвоте, солнечной эритеме и инфекциях, вызванных Helicobacter pylori.

В международных публикациях WO 93/01170, WO 93/00331 и WO 93/11110 раскрыт широкий спектр пиперидиновых производных в качестве тахикининовых антагонистов, таких как антагонисты вещества Р.

Настоящее изобретение предлагает замещенные пиперидины следующей общей формулы (1): и их фармацевтически приемлемые соли, где R представляет собой галоген - C₁-C₈-алкил, галоген - C₂-C₈-алкенил, галоген - C₂-C₈-алкинил или галоген - C₁-C₈ - алкил, замещенный гидрокси - или C₁-C₈-алкоксигруппой; R₁ представляет собой атом водорода, атом галогена или C₁-C₆-алкоксигруппу; или R и R¹ вместе с двумя атомами углерода, общими для бензольного кольца и заместителей R и R¹ образуют конденсированный C₄-C₆-циклоалкил, где один атом углерода необязательно заменен атомом кислорода, и где один или два атома углерода необязательно имеют до пяти заместителей, выбираемых из числа атома галогена, C₁-С₆-алкила и галоген -C₁-С₆-алкила; X представляет собой C₁-С₈-алкокси-, галоген -C₁-C₆- алкокси-, феноксигруппу или атом галогена; и A_r представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена.

Пиперидиновые соединения настоящего изобретения формулы (1) проявляют высокую антагонистическую активность в отношении вещества P, в частности высокую активность против заболеваний ЦНС, и, следовательно, могут быть использованы для лечения желудочно-кишечного расстройства, заболевания центральной нервной системы, воспалительного заболевания, рвоты, недержания мочи, боли, мигрени, солнечной эритемы, развития заболеваний кровеносных сосудов или расстройств и неблагоприятных состояний, вызванных Helicobacter pylori, млекопитающего, в особенности человека.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию для лечения желудочно-кишечного расстройства, расстройства центральной нервной системы, воспалительного заболевания, рвоты, недержания мочи, мигрени, солнечной эритемы, заболеваний кровеносных сосудов, расстройств и неблагоприятных состояний, вызванных Helicobacter pylori и др., в частности заболеваний ЦНС млекопитающего, в особенности человека, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.

В настоящем изобретении: термин "галоген -C₁-С₈- алкил" используется для обозначения линейного, разветвленного или циклического C₁ - C₈ - алкильного радикала, замещенного одним или более атомами галогена (то есть, Cl, F, I или Br), включая, но не ограничиваясь только ими, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, пентафторэтил, трифторизопропил, тетрафторизопропил, пентафторизопропил, гексафторизопропил и гептафторизопропил и им подобные радикалы; термин "галоген C₂-C₈ - алкенил" используется для обозначения линейного, разветвленного или циклического C₂-C₈- алкенильного радикала, замещенного одним или более атомами галогена (то есть, Cl, F, I или Br), включая, но не ограничиваясь только ими, 3,3,3 - трифторпропенил, 1,1-диметил-4,4,4-трифторбутенил и им подобные радикалы; термин "галоген -C₂-C₈- алкинил" используется для обозначения линейного, разветвленного или циклического C₂-C₈ - алкинильного радикала, замещенного одним или более атомами галогена (то есть, Cl, F, I или Br), включая, но не ограничиваясь только ими, 3,3,3 -трифторпропинил, 1,1-диметил-4,4,4- трифторбутинил и им подобные радикалы; и термин "галоген -C₁-C₈-алкокси" используется для обозначения линейного, разветвленного или циклического C₁-C₈ - алкоксильного радикала, замещенного одним или более атомами галогена (то есть, Cl, F, I или Br), включая, но не ограничиваясь только ими, дифторметокси-, трифторметокси -, 2,2,2-трифторэтоксигруппы и им подобные.

В химической формуле (1): R предпочтительно представляет собой C₁-С₆-алкил, гидрокси-C₁-С₆-алкил, С₂ - С₆-алкенил или С₂-С₆-алкинил, в которых алкильный, алкенильный или алкинильный фрагменты замещены двумя - семью атомами галогена.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения заместитель R представляет собой C₁-С₆-алкил, гидрокси-C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил или С₂-С₆-алкинил, предпочтительно С₁-С₆-алкил, причем эти группы замещены двумя-тремя атомами фтора. Примерами заместителя R являются трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, трифторизопропил, трифтор-трет-бутил, трифтор-1,1-диметилметил-3-бутинил и 2 -хлортрифторизопропил.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R представляет собой C₁-С₆-алкил, гидрокси-C₂-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил или С₂-С₆-алкинил, причем эти группы замещены четырьмя-семью атомами фтора. Примерами заместителя R являются пентафторэтил, пентафторпропил, пентафторизопропенил, гексафторизопропил, гептафторизопропил, гексафтор - 2 - гидроксиизопропил и гексафтор-третбутил.

Заместитель R¹ предпочтительно представляет собой атом водорода или метоксигруппу, более предпочтительно-атом водорода.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения заместители R и R¹ вместе с двумя атомами углерода, общими для бензольного кольца и заместителей R и R¹ образуют конденсированный C₄-C₆-циклоалкил, где один атом углерода необязательно заменен атомом кислорода. Один или два атома углерода C₄-C₆-циклоалкильной группы могут необязательно иметь до четырех заместителей, более предпочтительно один - два заместителя, выбираемых из числа атома фтора и трифторметильной группы. Более предпочтительно R и R¹ вместе с двумя атомами углерода, общими для бензольного кольца и заместителей R и R¹ образуют трифторметилциклопентил, трифторметилциклогексил, дифторциклогексил или дифтордиметилциклогексил.

Заместитель X предпочтительно представляет собой атом галогена, метокси-, дифторметокси, трифторметокси или феноксигруппу, более предпочтительно метокси-, дифторметокси - или трифторметоксигруппу, и наиболее предпочтительно-метоксигруппу. Предпочтительно X находится в положении 2 фенильного кольца.

Ar предпочтительно представляет собой фенильную группу.

Другая предпочтительная группа соединений настоящего изобретения состоит из соединений формулы (Ia): где R¹ представляет собой атом водорода, атом галогена или метоксигруппу; и R² и R³ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей атом галогена, C₁-C₆- алкил, C₂-C₆-алкенил и C₂-C₆-алкинил или R² и R³ вместе образуют C₂-C₆-алкилиден, где алкильный, алкенильный, алкинильный и алкилиденовый фрагменты необязательно содержат до семи атомов галогена; или R¹ и R² вместе образуют конденсированный C₄-C₆-циклоалкил, в котором один атом углерода необязательно заменен атомом кислорода, причем C₄-C₈-циклоалкил необязательно замещен заместителями в количестве до четырех, выбираемыми из группы, включающей атом галогена, C₁-C₄-алкил и галоген-C₁-C₄- алкил.

В указанных соединениях предпочтительной стереохимической конфигурацией является (2S, 3S).

Предпочтительную группу отдельных соединений настоящего изобретения составляют следующие соединения: (2S, 3S)-3-(2-Фтор-5-(трифторметил)бензил)амино-2 -фенилпиперидин или его соли: (2S, 3S)-3-(2-Хлор-5-(трифторметил)бензил)амино-2-фенилпиперидин или его соли; (2S, 3S)-3-(2-Метокси-5-(трифторметил)бензил)амино-2 -фенилпиперидин или его соли; (2S, 3S)-3-(2-Фенокси-5-(трифторметил)бензил)амино-2- фенилпиперидин или его соли; (2S, 3S)-3-(5-(1,1-Дифторэтил)-2-(трифторметокси)бензил)амино-2- фенилпиперидин или его соли; (2S, 3S)-3-(5-(1,1-Дифторэтил)-2-метоксибензил)амино-2 фенилпиперидин или его соли; (2S, 3S)-3-(2-Метокси-5-(2,2,2-трифторэтил)бензил)амино-2- фенилпиперидин или его соли; (2S, 3S)-3-(2-Метокси-5-(1-(трифторметил)этил)бензил)амино-2- фенилпиперидин или его соли; (2S, 3S)-3-[5-(1,1-Диметил-4,4,4-трифтор-2-бутинил)-2-метоксибензил] амино-2-фенилпиперидин или его соли; (2S, 3S)-3-[5-(1,1-Диметил-2,2,2-трифторэтил)-2-метоксибензиламино] -2-фенилпиперидин или его соли; (2S, 3S)-3-(2,4-Диметокси-5-(2,2,2-трифторэтил)бензил)амино-2- фенилпиперидин или его соли; и (2S, 3S)-3-[5-[1-Хлор-(1-трифторметил)этил]-2-метоксибензиламино]-2 -фенилпиперидин или его соли.

Другая предпочтительная группа отдельных соединений настоящего изобретения включает следующие соединения: (2S, 3S)-2-Фенил-3-(5-(2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил)-2- метоксибензил)аминопиперидин или его соли; (2S, 3S)-2-Фенил-3-(5-(1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил)-2- метоксибензил) аминопиперидин или его соли; (2S, 3S)-3-(2-Метокси-5-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензил)амино-2- фенилпиперидин или его соли; (2S, 3S)-2-Фенил-3-(5-(2,2,2-трифтор-1-метил-1-(трифторметил)этил)-2- метоксибензил)аминопиперидин или его соли; (2S, 3S)-3-[5-[2,2-Дифтор-1(трифторметил)этенил]-2-метоксибензил] амино-2-фенилпиперидин или его соли; и (2S, 3S)-3-(2-Метокси-5-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1- (трифторметил)этил)бензил)амино-2-фенилпиперидин или его соли.

Другой предпочтительной группой отдельных соединений настоящего изобретения является следующая группа: (2S, 3S)-3-[5-Метокси-1-(трифторметил)индан-6-ил)метиламино] -2- фенилпиперидин или его соли; (2S, 3S)-3-((6-Метокси-1-(трифторметил)-1,2,3,4 - тетрагидронафталин-7-ил)метил)амино-2-фенилпиперидин или его соли; и (2S, 3S)-3-((2,2-Дифтор-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин -7-ил)метил)амино-2-фенилпиперидин или его соли.

Пиперидиновые соединения формулы (I) настоящего изобретения могут быть получены в соответствии с приведенными ниже схемами реакций.

Если не отмечено особо, то в схемах реакции заместители R, X и Ar принимают определенные выше значения.

Схема A-I На Схеме A-I показан метод получения соединений формулы (I) путем восстановительного аминирования соединения формулы (III) соединением формулы (II). Восстановление может быть осуществлено с помощью каталитического гидрирования или некоторыми гидридными реагентами в инертном по отношению к реакции растворителе. Каталитическое гидрирование может быть проведено в присутствии металлического катализатора, такого как палладий или никель Ренея. Приемлемые гидридные реагенты включают боргидриды, такие как боргидрид натрия (NaBH₄), цианборгидрид натрия (NaBH₃CN) и триацетоксиборгидрид натрия (NaB (OAc)₃Н), бораны, реагенты на основе алюминия и триалкилсиланы. Приемлемые растворители включают полярные растворители, такие как метанол, этанол, метиленхлорид, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан и этилацетат. Эту реакцию обычно проводят при температуре от - 78^oC до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, предпочтительно в интервале от 0 до 25^oC, в течение от 5 минут до 48 часов, предпочтительно от 0,5 до 12 часов.

С другой стороны, пиперидиновые соединения формулы (I) настоящего изобретения могут быть получены в соответствии со схемой А - II.

Схема A-II (где Z представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена или сульфонатная группа, включая тозилатную и мезилатную).

В соответствии со Схемой A-II соединения формулы (I) настоящего изобретения могут быть получены реакцией соединения формулы (IV) с соединением (II). Соединение (IV) может быть обработано соединением (II) в присутствии основания (например, K₂CO₃ или Nа₂CO₃) в полярном растворителе (например, метаноле, этаноле, изопропиловом спирте, ТГФ, диоксане, диметилформамиде (ДМФА) или диметилсульфоксиде (ДМСО). Эту реакцию обычно проводят при температуре от - 78^oC до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, предпочтительно в интервале от 0 до 25^oC, в течение от 5 минут до 48 часов, предпочтительно от 0,5 до 12 часов.

Соединение (IV) может быть получено восстановлением альдегида формулы (III) с последующим превращением гидроксильной группы полученного соединения в уходящую группу Z. Восстановление альдегида (III) может быть осуществлено с использованием различных восстанавливающих агентов в инертном по отношению к реакции растворителе. Приемлемые системы восстанавливающий агент/ растворитель включают боргидрид натрия (NаBH₄) в метаноле или этаноле; боргидрид лития (LiBH₄) в ТГФ или диэтиловом эфире; литий-алюминий гидрид (LiAlH₄), литий- триэтоксиалюминийгидрид (LiAl(OEt)₃H), литий-трет- бутоксиалюминийгидрид (LiAl(Obu-t)₃Н) или гидрид алюминия (AlH₃) в ТГФ или диэтиловом эфире; и изобутилалюминийгидрид (i - BuAlH₂) или диизопропилалюминийгидрид (ДИПАЛГ) в дихлорметане, ТГФ или н-гексане. Эту реакцию обычно проводят при температуре от -20 до 25^oC в течение от 15 минут до 12 часов. Затем гидроксильную группу полученного соединения превращают в уходящую группу Z (например, в галоген, такой как хлор, бром, иод или фтор, или сульфонатную группу, включая тозилатную или мезилатную). Превращение гидроксильной группы в уходящую группу Z может быть осуществлено в соответствии с методами, известными специалистам в данной области. Например, когда Z представляет собой сульфонатную группу, такую как тозилатная или мезилатная, гидроксильное соединение вводят в реакцию с сульфонатом в присутствии пиридина или триэтиламина в дихлорметане. Если Z представляет собой галоген, такой как хлор или бром, то гидроксильное соединение может быть обработано SOX₂ (X представляет собой Cl или Br) в присутствии пиридина.

Соединения формулы (III) могут быть получены в соответствии с приведенной ниже схемой B-I.

Схема B-I Соединения формулы (III) могут быть получены прямым или непрямым формилированием соединения формулы (V). Для этого может быть использован любой из известных в данной области методов введения формильной группы в бензольное кольцо. Например, прямое формилирование может быть осуществлено обработкой соединения (V) приемлемым формилирующим агентом в присутствии подходящего катализатора. Приемлемыми системами формилирующий агент/катализатор являются дихлорметил - метиловый эфир/хлорид титана (IV) (Cl₂CHOCH₃/TiCl₄), трифторуксусная кислота (CF₃CO₂H) /гексаметилентетрамин (условия реакции Дуффа) и хлорокись фосфора (POCl₃)/ДМФА (условия реакции Вильсмайера). Непрямое формилирование может быть осуществлено путем галогенирования соединения (V), замещением атома галогена на цианогруппу с последующим восстановлением полученного циано-замещенного соединения. Галогенирование может быть осуществлено по методике, описанной в статье G.A.Olah et al. J.:.Org. Chem., 58, 3194(1993). Замещение атома галогена на цианогруппу можно проводить методами, приведенными в публикациях D. М. Tschaem et al. Synth.CommLin. , 24, 887 (1994), K.Takagi et al., Bull.Chem.Soc.Jpn., 64, 1118 (1991). Восстановление может быть осуществлено в присутствии диизопропилалюминийгидрида (ДИПАЛГ) в дихлорметане или никеля Ренея в муравьиной кислоте.

Исходные вещества формулы (V) являются известными и коммерчески доступными соединениями или могут быть синтезированы известными методами. Например, соединение формулы (V), где X представляет собой алкоксигруппу, могут быть получены путем О-алкилирования соответствующих соединений (V), где X представляет собой гидроксигруппу, в присутствии основания (например, NaH или KH) в подходящем растворителе (например, ДМСО, ДМФА и ТГФ).

Соединение (V) также может быть получено другими методами, которые описаны в следующих литературных ссылках: (А) трифторметилирование, J. Am. Chem. Soc. Ill, 393-395 (1989); (В) трет-алкилирование, Angew. Chem. lnt. Ed. Engl. , 19, N. 11900-901 (1980); (С) хемоселективное и позиционно-специфическое метилирование трет-алкилгалогенидов метилтитаном (IV) Angew.Chem.Jnt Ed. Engl., 19, N. 11901-902 (1980), и фторирование кетонов, Organic Reaction (1988), 35.

Кроме того, заместитель R в соединении формулы (III) может быть заменен на любой желаемый заместитель R" (например, CF₂CF₃ или CF₂CH₃) по методикам, известным квалифицированным в данной области специалистам, например, в соответствии со следующей схемой B-II.

Схема B-II А=ацеталь, СN, еtс...

На схеме B-II исходные соединения формулы (VI) представляют собой известные соединения, которые могут быть получены в соответствии с методиками, описанными, например, в публикации Collect. Czech. Chem. Commun., 52, 980 (1987), или в публикации Bull.Chem.Soc.Jpn., 51, 2435 (1978).

Например, соединение формулы (VI), где А представляет собой CN и заместитель R представляет собой алкилкарбонил (см., (.Collect.Czech.Chem.,Commun. , 52, 980 (1987)), может быть подвергнуто тиокетализации, за которым следует замещение, с получением соединения формулы (VII) (см., J.Org.Chem., 51, 3508 (1986)). Соединение формулы (VI), где А представляет собой ацеталь и заместитель R представляет собой атом галогена (см., Bull.Chem.Soc; Jpn., 51, 2435 (1978)), может быть подвергнуто алкилированию с получением соединения формулы (VII) (см., Synthetic Comm. 18, 965 (1988)).

Затем соединение формулы (VII) может быть подвергнуто сольволизу или восстановлению в подходящих реакционных условиях с получением соединения формулы (VIII), где заместитель R превращен в заместитель R" (например, CF₂CF₃ CF₂CH₃) (см., J.Org.Chem., 24, 627 (1959) и Protective group in organic synthesis, John Wiley and sons, inc., 180 и 191 (1991)).

С другой стороны, соединение формулы (1) может быть получено в соответствии с приведенной ниже Схемой A-III.

Схема A-III иллюстрирует получение соединений формулы (I). Из этой схемы видно, что N-защищенное соединение формулы (IX) (Ar представляет собой фенил или аналогичную группу) может быть превращено при обработке (трет-BuOCO)₂O(Boc₂O) в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия (NaHCO₃) или триэтиламин (Et₃N), в соединение формулы (Х). Соединение (Х) подвергают гидрогенолизу с получением соединения формулы (XI) (где заместитель Ar = фенил). Другой способ введения N - защитной группы в соединение формулы (IX) может быть осуществлен путем обработки карбобензоксихлоридом (Cbz - Cl) в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия (NaHCO₃) или триэтиламин (Et₃N), когда заместитель Ar представляет собой фенил. Гидрогенолиз можно провести при обработке H₂ или формиатом аммония (HCO₂NH₄) в присутствии металлического катализатора, такого как палладий на угле (например, 20%-ный палладий на угле) в подходящем растворителе. Затем соединение (XI) подвергают восстановительному аминированию, как это показано на Схеме A-I. Соединение (XII) может быть превращено в соединение формулы (I) обработкой кислотным катализатором, таким как хлористый водород (HCl) в метаноле, конц.соляная кислота в этилацетате или CF₃CO₂H в дихлорметане.

Соединения формулы (I) и промежуточные соединения, представленные в приведенных выше реакционных схемах, могут быть выделены и очищены с помощью обычных методик, таких как перекристаллизация или хроматографическое разделение.

Так как пиперидиновые соединения настоящего изобретения имеют по меньшей мере два асимметричных центра, они способны существовать в различных стереоизомерных формах или конфигурациях. Следовательно, соединения могут существовать в разделенных (+)- и (-)- оптически активных формах, а также в виде их смесей. Настоящее изобретение включает все эти формы. Индивидуальные изомеры могут быть получены известными способами, такими как оптическое разделение, оптически селективные реакции или хроматографическое разделение на стадии конечного продукта или его промежуточных соединений.

Поскольку пиперидиновые соединения настоящего изобретения являются основными соединениями, все они обладают способностью образовывать большое число различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемы для введения животным, часто на практике желательно первоначально выделить пиперидиновое основание из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, затем просто превратить в свободное основание путем обработки щелочным реагентом и после этого превратить свободное основание в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли пиперидиновых основных соединений настоящего изобретения легко образуются при обработке основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в водном растворителе или в приемлемом органическом растворителе, таком как метанол или этанол. При осторожном упаривании растворителя легко выделяют желаемую соль. Кислоты, которые используют при получении фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей названных выше пиперидиновых основных соединений, представляют собой кислоты, которые дают нетоксичные кислотно-аддитивные соли, например соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кислый цитрат, тартрат или би-тартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п - толуолсульфонат и памоат (то есть, 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси- 3-нафтоат).

Пиперидиновые соединения настоящего изобретения, которые также содержат кислотные группы, способны образовывать основные соли с различными фармацевтически приемлемыми катионами. Примерами таких солей являются соли щелочных или щелочноземельных металлов и в особенности соли натрия и калия. Такие соли получают по обычным методикам.

Химические основания, которые используют в качестве реагентов при получении фармацевтически приемлемых основных солей настоящего изобретения, представляют собой основания, которые дают нетоксичные основные соли с описанными здесь кислыми пиперидиновыми производными. Эти нетоксичные основные соли включают соли, полученные из таких фармацевтически приемлемых катионов, как натрий, калий, кальций, магний и др. Такие соли могут быть получены при обработке упомянутых выше кислых пиперидиновых соединений водными растворами, содержащими необходимый фармацевтически приемлемый катион, с последующим упариванием полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. С другой стороны, они могут быть приготовлены при смешении растворов в низших спиртах кислых соединений и алкоксида желаемого щелочного металла и упаривании получаемого раствора досуха способом, аналогичным описанному выше. В любом случае предпочтительно использование стехиометрических количеств реагентов для того, чтобы обеспечить полноту протекания реакции и максимальный выход конечного продукта.

Активные пиперидиновые соединения настоящего изобретения проявляют значительную активность в связывании рецептора вещества P и, следовательно, имеют значение при лечении большого спектра клинических состояний, которые характеризуются присутствием избытка указанного вещества Р. Такие состояния включают желудочно-кишечные расстройства, расстройства центральной нервной системы, воспалительные заболевания, рвоту, недержание мочи, боль, мигрень или развитие кровеносных сосудов у млекопитающего, в особенности у человека. Для лечения рвоты такие соединения могут быть предпочтительно использованы в сочетании с антагонистами 5HT₃ -рецепторов.

Активные пиперидиновые соединения формулы (1) настоящего изобретения могут быть введены млекопитающему перорально, парентерально или локально. В общем случае эти соединения наиболее предпочтительно вводить человеку в дозах, лежащих в интервале приблизительно от 0,3 до 750 мг в день, хотя обязательно будут существовать варианты в зависимости от веса и состояния пациента и выбранного конкретного способа введения. Однако уровень доз, который находится в интервале приблизительно от 0,06 до 2 мг на кг веса в день, является наиболее желательным для применения. Тем не менее, все равно могут иметь место различные изменения в зависимости от вида животного, нуждающегося в лечении, и его индивидуальной реакции на указанное медицинское средство, а также от типа выбранной фармацевтической рецептуры и временного периода и интервала, в течение которых вводят лекарство. В некоторых случаях могут быть приемлемы уровни доз, ниже нижнего предела названного интервала, хотя в других случаях могут быть использованы еще более высокие дозы без проявления каких - либо побочных эффектов, при условии, что такие более высокие дозы вначале поделены на несколько маленьких доз для применения в течение всего дня.

Соединения настоящего изобретения могут быть введены отдельно или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями любым из названных выше способов введения, и такое введение может быть осуществлено в виде единственной дозы или в виде кратных доз. Более конкретно, новые терапевтические агенты настоящего изобретения могут быть введены в виде целого ряда различных лекарственных форм, то есть, они могут быть объединены с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в виде таблеток, капсул, лепешек, пастилок, твердых леденцов, порошков, аэрозолей, кремов, мазей, свечей, желе, гелей, паст, лосьонов, протираний, водных суспензий, растворов для инъекций, эликсиров, сиропов и т.д. К таким носителям относятся твердые разбавители или наполнители, стерильная водная среда и различные нетоксичные органические растворители и т. д. Кроме того, пероральные фармацевтические композиции могут быть соответствующим образом подслащены и/или могут содержать добавки, корригирующие вкус и запах. В общем случае такие лекарственные формы содержат терапевтически эффективные количества соединений настоящего соединения в концентрации приблизительно от 5,0 до 70 мас.%.

Для перорального применения могут быть использованы таблетки, содержащие различные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальций фосфат и глицин, вместе с различными диспергаторами, такими как крахмал, предпочтительно кукурузный, картофельный крахмал и крахмал из тапиоки, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, а также со связующими веществами для гранулирования типа поливинилпирролидона, сахарозы, желатина и аравийской камеди. Кроме того, очень часто при таблетировании полезно использовать смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфонат натрия и тальк. Твердые композиции аналогичного типа могут быть использованы в качестве наполнителей желатиновых капсул; предпочтительные материалы в этом случае содержат лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального применения необходимы водные растворы и/или эликсиры, активный ингредиент может быть смешан с различными подслащивающими или корригирующими вкус и запах агентами, красящими веществами или красителями и, если это желательно, эмульгирующими и/или суспендирующими агентами, а также с такими разбавителями как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их различные сочетания.

Для парентерального применения могут быть использованы растворы соединения настоящего изобретения или в кунжутном или арахисовом масле, или в водном пропиленгликоле. Водные растворы должны, если это необходимо, иметь определенное значение pH (предпочтительно pH > 8), а разбавитель должен быть изотоничным. Такие водные растворы приемлемы для внутривенных инъекций. Масляные растворы приемлемы для межсуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Получение всех этих растворов в стерильных условиях может быть легко осуществлено по стандартным фармацевтическим методикам, хорошо известным квалифицированным в данной области специалистам. Кроме того, при лечении воспалительных состояний кожи также возможно местное применение соединений настоящего изобретения, которые могут быть получены в виде кремов, желе, гелей, паст, мазей и других подобных рецептур, по стандартным фармацевтическим технологиям.

Активность соединений настоящего изобретения в качестве антагонистов вещества P определяют по их способности ингибировать связывание вещества P к их рецепторным сайтам в CHO - клетках, которые обнаруживают NK1 рецептор или клетки IM-9, с использованием радиоактивных лигандов. Активность описанных пиперидиновых соединений как антагонистов вещества P оценивают с помощью стандартной методики оценки, описанной М.A.Cascieri et al.(The.Journal of Immunology, 133, 3260 (1984)). Этот метод по существу включает определение концентрации индивидуального соединения, требуемой для уменьшения на 50 % количества лигандов вещества P с радиоактивной меткой у их рецепторных сайтов в указанных изолированных тканях коровы или клетках IM-9, в результате чего получают характеристичные значения IC₅₀ для каждого испытуемого соединения. Если говорить более конкретно, то определяют ингибирование [³H]SP-связывания IM-9 клетками человека соединениями в буфере для оценки [50 мМ Tris-HCl(pH 7,4), 1 мМ MnCl₂, 0,02% бычий сывороточный альбумин, бацитрацин (40 мкг/мл), лейпептин (4 мкг/мл), химостатин (2 мкг/мл) и фосфорамидон (30 мкг/мл)] . Реакцию инициируют путем добавления клеток в буфер для оценки, содержащий 0,56 нМ [³H]SP и различные концентрации соединений (общий объем 0,5 мл), и инкубируют в течение 120 минут при 4^oC. Инкубирование останавливают путем фильтрации на фильтрах GF/В (предварительно погруженных в 0,1%-ный полиэтиленимин на 2 часа). Неспицифическое связывание определяют по радиоактивности, оставшейся в присутствии 1 мкМ SP. Фильтры помещают в трубки и подсчитывают радиоактивность с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика.

Неблагоприятное влияние на связующее сродство Ca²⁺ - каналов определяют в исследовании по связыванию верапамила в препаратах сердечных мембран крыс. Более конкретно, связывание верапамила осуществляют в соответствии с описанием Reynolds et al.,(.J.Pharmacol.Exp.Ther. 237, 731, 1986). Инкубацию инициируют добавлением ткани в трубки, содержащие 0,25 нМ [³H] десметоксиверапамила и различные концентрации соединений (общий объем, 1 мл). Неспецифическое связывание определяют по связыванию радиолигандов, оставшихся в присутствии 3-10 мкМ метоксиверапамила. Активность соединений настоящего изобретения в отношении расстройств центральной нервной системы определяют в тесте на поcтукивание лап, индуцированном [SAR⁹, Met (O₂)¹¹] - веществом P, у карликовой песчанки. Карликовых песчанок подвергают легкой анестезии эфиром и раскрывают черепную поверхность. Непосредственно в боковой желудочек иглой 25 размера, введенной на 3,5 см ниже ламбды, вводят [SAR⁹, Met (O₂)¹¹] - вещество P или растворитель (5 мкл). После инъекции песчанок помещают в 2-литровый стакан и наблюдают за повторяющимся постукиванием задних лап. В этом методе испытаний проверены некоторые соединения, полученные в приведенных ниже Примерах. В результате установлено, что соединения настоящего изобретения обладают хорошей антагонистической активностью в отношении вещества P, в частности хорошей активностью против заболеваний ЦНС, при благоприятных метаболитических свойствах. Более конкретно, при сравнении, например, трифторметил - и гексафторизопропилбензил - аминопиперидиновых соединений (Примеры 3 и 5, соответственно) с соответствующими незамещенными галогеном соединениями, найдено, что галогензамещенные соединения проявляют неожиданно повышенную активность против заболеваний ЦНС.

Период полувыведения соединений настоящего изобретения определяют в препаратах микросом печени человека. То есть, соединение (1 мкМ) инкубируют с объединенными микросомами печени человека (2,0 мг/мл), НАДФ (NADP) (1,3 мМ), НАДВ (NADH) (0,93 мМ), глюкоза-6- фосфатом (3,3 мМ), MgCl₂ (3,3 мМ) и глюкоза-6-фосфатдегидрогеназой (8 единиц на мл) в суммарном объеме 1,2 мл 100 мМ калийфосфатного буфера, pH 7,4. При различных временных точках (0,5, 10, 30 и 60 минут) 100 мкл-пробы добавляют к ацетонитрильному раствору (1,0 мл), который содержит внутренний стандарт. Осажденный белок отделяют в центрифуге (3000 x g, 5 минут). Надосадочную жидкость анализируют с помощью сочетания ЖХ - МС. Сочетание ЖХ - МС состоит из системы высокоэффективной жидкостной хроматографии Hewlett Packard НР1090 и Sciex API-III. Образцы (10 мкл) впрыскивают с помощью автопробоотборника в колонку Hewlett Packard ODS - Hypersil (2,1 х 20 мм). Подвижная фаза состоит из 80 % ацетонитрила в 10 мМ ацетате аммония. Результаты измерений API - III анализируют с помощью детектора для мониторинга составных реакций (MRM).

Пример 1 Получение дигидрохлорида (2S, 3S)-3-(2-фтор-5-(трифторметил) бензил)амино-2-фенилпиперидина (Соединение 2) (I) Дигидрохлорид (2S, 3S)-2-фенилпиперидин-3-амина (Соединение 1) Это соединение получают в соответствии с методиками, описанными в публикации ЕР 558156.

(II) Дигидрохлорид (2S,2S)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)амино- 2-фенилпиперидина (Соединение 2) К суспензии Соединения 1 (150 мг, 0,60 ммоля) и 2-фтор-5- (трифторметил)бензальдегида (116 мг, 0,60 ммоля) в сухом CH₂Cl₂ (6 мл) при перемешивании в атмосфере азота и при комнатной температуре