Замещенные фенилимидазолидины, способы их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе

Замещенные фенилимидазолидины, способы их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Замещенные фенилимидазолидины формулы I, где Y - O или NH; Z₂ - CF₃; Z₁ - циано- или нитрорадикал; X - O или S; R₃ - H или алкил, возможно замещенный галогеном или цианорадикалом; R₄, R₅ - алкил, возможно замещенный гидроксилом, который может быть защищен, во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереомерных формах, а также соли присоединения кислот или оснований, обладают антиандрогенной активностью. 6 с. и 2 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к замещенным фенилимидазолидинам, к способу их получения и к фармацевтической композиции на их основе.

В заявке Японии J 48087030 описываются 3-фенил-2-тиогидантоины, которые предлагаются в качестве ингибиторов прорастания некоторых растений.

В европейских заявках на патенты N 0494819 и 0578516 описываются имидазолидины, которые предлагаются в качестве соединений, обладающих антиандрогенной активностью. Соединения этого патента отличаются однако от соединений настоящей заявки на патент.

Задача изобретения заключается в разработке новых соединений, обладающих значительной антиандрогенной активностью.

Настоящее изобретение относится к замещенным фенилимидазолидинам общей формулы (I): в которой Y означает атом кислорода или радикал NH; Z₂ означает трифторметильный радикал; Z₁ означает циано- или нитрорадикал; X означает атом кислорода или серы; R₃ означает атом водорода или алкильный радикал, содержащий не более 4 атомов углерода, который может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбираемыми из атомов галогена или циано-радикала; R₄ и R₅, одинаковые или различные, означают линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий не более 4 атомов углерода, который может быть замещен гидроксильным радикалом, который может быть защищен или этерифицирован до простого или сложного эфира; атомом галогена или фенилтиорадикалом, который может быть замещен атомом галогена или гидроксильным радикалом, причем продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах, а также соли присоединения неорганических или органических кислот или неорганических или органических оснований продуктов формулы (I).

Под галогеном понимают атомы фтора, хлора, брома или иода.

Предпочтительны атомы фтора, хлора или брома.

В качестве примеров алкильных радикалов, замещенных одним или несколькими атомами галогенов, можно назвать монофтор-, -хлор-, -бром- или иодметильный, дифтор-, дихлор или дибромметильный и трифторметильный радикалы.

Под этерифицированным до сложного или простого эфира или защищенным гидроксильным радикалом понимают, соответственно, радикалы -O-C-₁, ₂-O-₃ или -O-P, образованные из гидроксильного радикала обычными, известными специалисту, методами, и в которых P обозначает защитную группу; ₁,₂ и ₃ обозначают, в частности, алкильный, алкенильный, алкинильный, арильный или арилалкильный радикал самое большее с 12 атомами углерода, и в случае необходимости замещенные таким же образом, как указано выше, в частности для, R₃.

Примеры защитной группы P, а также методы защиты гидроксильного радикала указаны, в частности, в известной специалисту книге: "Prodective Groups in Organic Synthesis", Theodora W.Greene, Harvard University, 1981, Wiley-Interscience Publishers, John Wiley and Sons.

Защитная группа P гидроксильного радикала может быть выбрана из следующих групп: формил, ацетил, хлорацетил, бромацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, бензоил, бензоилформил, п-нитробензоил. Также можно назвать такие группы, как этоксикарбонил, метоксикарбонил, пропоксикарбонил, -трихлорэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил, 1-цикло-пропилэтоксикарбонил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, метокситетрагидропиранил, тритил, бензил, 4-метоксибензил, бензгидрил, трихлорэтил, 1-метил-1-метоксиэтил, фталоил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, оксалил, сукцинил и пивалоил, фенилацетил, фенилпропионил, мезил, хлорбензоил, пара-нитробензоил, пара-трет. -бутилбензоил, каприлил, акрилоил, метилкарбамоил, фенилкарбамоил, нафтилкарбамоил.

P может обозначать, в частности, радикал или производное кремния, такое как триметилсилил.

Когда соединения формулы (I), как указано выше, содержат амино-радикал, образующий соль с кислотой, то эти соли кислот также составляют часть изобретения. Можно назвать соли, образованные, например, с соляной кислотой или метан-сульфокислотой.

Из предпочтительных соединений согласно изобретению более конкретно можно назвать соединения формулы (I), названия которых следующие: -2-(трифторметил)-4-(4-(гидроксиметил)-4-метил-2,5- диоксо-1-имидазолидинил)бензонитрил; -4-(3,4-диметил-4-(гидроксиметил)-5-оксо-2-тиоксо- 1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил; -2-(трифторметил)-4-(4-(гидроксиметил)-3,4-диметил-2,5- диоксо-1-имидазолидинил)бензонитрил; -4-(2,5-диоксо-3-(2-фторэтил)-4-(гидроксиметил)-4-метил- 1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил; -1,5-диметил-5-(гидроксиметил)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)-фенил) -имидазолидин-2,4-дион; 4-(4,4-бис(гидроксиметил)-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)бензонитрил; причем вышеуказанные соединения формулы (I) находятся в любых возможных изомерных рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах; а также их соли присоединения неорганических или органических кислот или соли присоединения неорганических или органических оснований.

Еще более конкретно, изобретение относится к следующим предпочтительным соединениям: -4-(4-(фторметил)-3,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)-бензонитрил; -4-(3,4-диметил-4-(фторметил)-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил)- 2-(трифторметил)-бензонитрил; -4-(2,5-диоксо-3-(2-фторэтил)-4-(фторметил)-4- метил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил; -1,5-диметил-5-(фторметил)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)- имидазолидин-2,4-дион; -3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2 4-диоксо-5- (фторметил)-5-метил-1-имидазолидинацетонитрил; -4-(4,4-бис-(фторметил)-3-метил-5-оксо-2-тиоксо-1- имидазолидинил-2-(трифторметил)бензонитрил; причем вышеназванные соединения формулы (I) находятся в любых возможных рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах; а также их соли присоединения неорганических или органических кислот или соли присоединения неорганических или органических оснований.

Изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I) и к его вариантам.

Так, замещенные фенилимидазолидины формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II): в которой Z₁, Z₂ и X имеют указанные выше значения, в присутствии третичного основания, с соединением формулы (III): в которой R₄ и R₅ имеют указанное выше значение, и R₃ имеет значения, указанные выше для радикала R₃, в котором возможные реакционноспособные функции при необходимости защищены, для получения соединения формулы (IV): в которой Z₁, Z₂, X, R₄ и R₅ имеют вышеуказанное значение, которое при желании подвергают одной или нескольким следующим реакциям в любом порядке: а) реакции удаления защитных групп, которые может нести R₃'; б) реакции гидролиза группы до карбонильной и при необходимости превращению группы в группу в) реакции превращения группы или групп в группу г) воздействию на соединение формулы (IV), в которой R₃' означает атом водорода, и после гидролиза группы до карбонильной, реактивом формулы Гал-R₃'', в которой R₃'' имеет значения R₃' за исключением водорода, а Гал означает атом галогена, для получения продукта формулы (I), затем, при желании, воздействию на полученный продукт агентом удаления возможных защитных групп, которые может нести R₃'', или при желании, агентом этерификации, агентом аминирования или агентом солеобразования, причем полученные соединения формулы (I) находятся во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах.

Взаимодействие соединений формулы (II) с соединениями формулы (III) осуществляют предпочтительно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорэтан, но можно также использовать диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир.

Работают в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, или пиридин, или метилэтилпиридин.

В качестве защитной гидроксильной группы можно назвать такие радикалы, как формил, хлорацетил, тетрагидропиранил, триметилсилил, трет.-бутилдиметилсилил. Могут быть использованы и другие защитные группы, известные из химии пептидов, описанные, например, в патенте FR 2499995.

Возможные реакции удаления защитных групп осуществляют, как указано в этом же патенте.

Предпочтительным способом удаления является кислотный гидролиз с помощью, кислот, выбираемых из группы, состоящей из соляной кислоты, бензолсульфокислоты, пара-толуолсульфокислоты, муравьиной или трифторуксусной кислоты. Предпочитают соляную кислоту.

Возможную реакцию гидролиза группы до кетонной группы предпочтительно осуществляют с помощью кислоты, такой как водная соляная кислота, например, при кипячении с обратным холодильником.

Когда гидролиз группы до карбонильной группы осуществляют в случае молекулы, содержащей также группу то она также может быть превращена в группу Свободный OH-радикал, который в случае необходимости может нести R₃, в таком случае может быть превращен в радикал SH.

Реакцию превращения группы или групп в группу осуществляют с помощью так называемого реагента Лавессона формулы: который является продажным продуктом, выпускаемым, например, фирмой FLUKA и применение которого описывается, например, в публикации: Bull. Soc. Chim. Belg., 87, N 3 (1987), с. 229.

Когда хотят превратить две функции в две функции то работают в присутствии избытка реагента Лавессона. То же самое имеет место, когда исходят из молекулы, содержащей функцию и функцию и хотят превратить вышеуказанную функцию в функцию Напротив, когда исходят из молекулы, содержащей две функции и хотят получить продукт, содержащий только одну функцию то работают при дефиците реагента Лавессона. В таком случае обычно получают смесь трех продуктов: два продукта, каждый из которых содержит функцию и функцию и продукт, содержащий две функции Эти продукты затем можно разделять обычными способами, такими как хроматография.

Воздействие на соединение формулы (IV) реагентом формулы Гал-R₃'' осуществляют в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия или калия. Можно работать с помощью реакции переноса фаз в присутствии четвертичных аммониевых солей, таких как трет.-бутиламмоний.

Возможную этерификацию до сложного эфира соединений формулы (I), имеющей свободный радикал OH, осуществляют в классических условиях. Можно использовать, например, кислоту или ее функциональное производное, например ангидрид, такой как уксусный ангидрид, в присутствии основания, такого как пиридин.

Соединения формулы (I) могут быть получены также путем взаимодействия соединения формулы II, указанной выше, в присутствии третичного основания, с соединением формулы (VII): в которой W имеет указанное для R₅ значение, за исключением алкильного радикала, замещенного гидроксилом, свободным, этерифицированным до простого или сложного эфира или защищенным, и P означает защитную группу OH-функции или такой радикал, что -O-P означает этерифицированный до простого эфира гидроксил, и R₃ и R₄ имеют значение, указанное выше, для получения продукта формулы (VIII): в которой X, Z₁, Z₂, R₃', R₄, W и P имеют указанное выше значение, в котором при желании или при необходимости высвобождают из группы OP радикал OH, который при необходимости или при желании этерифицируют до сложного эфира или превращают в галоидный радикал; затем при желании или при необходимости продукт формулы (VIII) подвергают одной или не скольким следующим реакциям в любом порядке: а) реакции удаления возможных защитных групп, которые может нести радикал R₃'; б) реакции гидролиза группы до карбонильной группы и, при необходимости, превращения группы в группу в) реакции превращения группы или групп в группу г) воздействию на продукт формулы (VIII), в которой R₃' означает атом водорода и после гидролиза группы до карбонильной группы, реактивом формулы Гал-R₃'', в которой R₃'' имеет значения радикала R₃', за исключением водорода, и Гал означает атом галогена, для получения продукта формулы (I') по п. 1 или 2, затем, при желании, воздействию на полученный продукт агентом удаления возможных защитных групп, которые может нести R₃'', или при желании, агентом этерификации, аминирования или солеобразования, причем полученные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных или диастереоизомерных формах.

Реакцию соединения формулы (II), указанной выше, с соединением формулы (VII), указанным выше, для получения продукта формулы (VIII) можно осуществлять, в частности, в присутствии метиленхлорида при температуре около -30^oC.

Соединения формулы (I) могут быть получены также путем взаимодействия соединения формулы (II), указанной выше, в присутствии третичного основания, с соединением формулы (III'): в которой R₃', R₄ и R₅ имеют значение, указанное выше, и Q означает атом щелочного металла или алкильный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, для получения продукта формулы (IVa): в которой X, Z₁, Z₂, R₃', R₄ и R₅ имеют вышеуказанное значение, который при желании подвергают одной или нескольким реакциям в любом порядке: а) реакции удаления возможных защитных групп, которые может нести радикал R₃'; б) реакции превращения группы или групп в группу или при желании группы в группу в) воздействию на продукт (IVa), в которой R₃' означает атом водорода, реактивом формулы Гал-R₃'', в которой R₃'' имеет значения радикала R₃' за исключением водорода, и Гал означает атом галогена, для получения продукта формулы (I), затем, при желании, воздействию на этот продукт агентом удаления возможных защитных групп, которые может нести радикал R₃'', или при желании, действию агента этерификации, аминирования или солеобразования, причем полученные продукты формулы (I) находятся во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных и диастереоизомерных формах.

Соединения формулы (I), указанной выше, могут быть получены также путем взаимодействия соединения формулы Гал-R₃'', в которой Гал и R₃'' имеют указанное выше значение, с соединением формулы (IV'): для получения продукта формулы (IV'') продукт формулы (IV') или (IV''), который может означать или не означать продукт формулы (I), при желании или при необходимости подвергают одной или нескольким следующим реакциям в любом порядке для получения продукта формулы (I): а) реакции удаления возможных защитных групп, которые может нести радикал R₃'' затем, возможно, действию агента этерификации, аминирования или солеобразования, б) реакции превращения группы или групп в группы причем полученные продукты находятся во всех возможных изомерных, рацемических, энантиомерных или диастереоизомерных формах.

Взаимодействие соединения формулы (IV), (IVa), (IV') или (VII'') с реактивом формулы Гал-R₃'' осуществляют в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия или калия.

Можно осуществить реакцию переноса фаз в присутствии четвертичных солей аммония, таких как трет.бутиламмония.

Защитными группами, которые может нести заместитель R₃'', могут быть, например, одна из вышеуказанных для R₃ групп. Реакции удаления защитных групп осуществляют в вышеуказанных условиях.

В примерах ниже приводится пример удаления трет.-бутилдиметилсилильной группы с помощью соляной кислоты.

Возможную этерификацию до сложного эфира соединений формулы (I), где R₃'' несет свободный радикал OH, осуществляют в классических условиях. Можно использовать, например, кислоту или ее функциональное производное, например, ангидрид, такой как уксусный ангидрид, в присутствии основания, такого как пиридин.

Возможную этерификацию до сложного эфира или возможное превращение в соль соединений формулы (I), где R₃'' обозначает группу COOH, осуществляют в классических условиях, известных специалисту.

Возможное аминирование соединения формулы (I) и где R₃'' содержит радикал COOH, осуществляют в классических условиях. Можно использовать первичный или вторичный амин для функционального производного кислоты, например как симметричный или смешанный ангидрид.

Соединения общей формулы (I'): в которой R₄ и R₅ имеют вышеуказанное значение; и Z₁ и Z₂ имеют значения, указанные выше, имея в виду, что когда X = 0, a R₃ обозначает атом водорода или линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий не более 4 атомов углерода, и Y обозначает атом кислорода, а Z₁ означает циано-радикал, могут быть получены также путем взаимодействия соединения (V): в которой Z₁ и Z₂ имеют указанное выше значение и Гал - атом галогена, с соединением формулы (VI): в которой R₄, R₅ и Y имеют указанное выше значение, осуществляемого в присутствии катализатора и, при необходимости, растворителя.

В формуле (V) символ Гал предпочтительно обозначает атом хлора, но также может обозначать атом брома или иода.

Роль катализатора, очевидно, заключается в улавливании галогеноводорода, который выделяется и таким образом облегчает протекание реакции конденсации соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) для получения целевого продукта.

Катализатором может быть, в частности, металл в нативной или окисленной или основной форме.

Когда используемым катализатором является металл, то этим металлом может быть медь или никель. Металл может быть в нативной форме, в форме оксида металла или же в виде металлических солей.

Металлическими солями могут быть хлорид или ацетат.

Когда катализатором является основание, то этим основанием может быть, например, гидроксид натрия или калия и, если желательно, можно добавлять в реакционную среду диметилсульфоксид.

Более конкретно, катализатор выбирают из группы, состоящей из оксида меди (I), оксида меди (II), меди в нативной форме и основания, такого как гидроксид натрия или калия.

Медь в нативной форме, используемая в качестве катализатора, предпочтительно находится в виде порошка.

Предпочтительно, катализатором является оксид меди (I).

Используемый растворитель предпочтительно выбирают среди простых эфиров с высокой температурой кипения, таких как, например, дифениловый эфир, диглим, триглим и диметилсульфоксид, но также можно добавлять, например, масло с высокой температурой кипения, такое как парафин или вазелин.

Преимущественно работают в присутствии растворителя типа простого эфира, такого как дифениловый эфир, диглим, триглим или диметилсульфоксид.

В частности, используемым растворителем является дифениловый эфир или триглим.

Вышеуказанный способ получения целевого продукта можно осуществлять под давлением или при атмосферном давлении, при предпочтительно повышенной температуре.

Реакцию можно осуществлять при температуре выше 100^oC и предпочтительно выше 150^oC.

Более конкретно, реакцию осуществляют в течение времени более 2 часов.

Еще более конкретно, реакцию проводят в присутствии оксида меди (I), в триглиме, при температуре выше или равной 200^oC и в течение времени более 3 часов.

Соединения, согласно изобретению, обладают интересными фармакологическими свойствами, в частности, они фиксируются на рецепторе андрогенов и они обладают антиандрогенной активностью.

Приведенные в экспериментальной части испытания иллюстрируют эти свойства.

Эти свойства позволяют использовать продукты формулы (I), такие как указанные выше, настоящего изобретения в качестве лекарственных средств, особенно - для лечения аденом и новообразований простаты, такие как доброкачественной гипертрофии простаты, используемые индивидуально или в комбинации с аналогами НРН. Их можно также использовать для лечения доброкачественных или злокачественных опухолей, обладающих рецепторами к андрогенам, и преимущественно для лечения рака женской груди, кожи, женских половых желез, мочевого пузыря, лимфатической системы, почек и печени; - для лечения кожных заболеваний, таких как акне, гиперсеборея, алопеция (облысение) или гирсутизм. Этим продукты, следовательно, могут быть использованы в дерматологии индивидуально или в комбинации с антибиотиками, такими как производные азелаиновой и фузидиевой кислот, эритромицин, также как производные ретиноевой кислоты или ингибитор 5 - редуктазы, такой как (5,17)-1,1-диметилэтил-3-оксо-4-аза-андрост-1-ен-17-карбоксамид (или финастерид, Merck, 11-ое издание), для лечения акне, алопеции или гирсутизма. Их можно также сочетать с продуктом, стимулирующим рост волос, таким как миноксидил, для лечения алопеции.

Соединения формулы (I) в радиоактивной форме (тритий, углерод 14, иод 125 или фтор 18) еще могут быть использованы в качестве специфических маркеров рецепторов к андрогенам. Их можно также применять в диагностике при медицинской визуализации.

Соединения формулы (I) также могут быть использованы в области ветеринарии для лечения расстройств поведения, как агрессивность, зависящего от андрогена болезненного состояния, такого как circum analum у собаки, и опухолей, включающих рецепторы к андрогенам. Их можно также использовать для того, чтобы вызвать химическую кастрацию у животного.

В качестве лекарственных средств предпочтительны следующие соединения: 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(2-фторэтил)-1-имидазолидинил)- 2-(трифторметил)бензонитрил; 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(2,2,2-трифторэтил)-1- имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-(4,4-диметил-3-(2-фторэтил)-5-оксо-2-тиоксо-1- имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(2-(2-гидроксиэтокси)этил) - 1-имидазолидинил-2-(трифторметил)бензонитрил.

В качестве лекарственных средств возможно, в частности, применение следующих продуктов: 2-(трифторметил)-4-(4-(гидроксиметил)-4-метил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)бензонитрил; 4-(3,4-диметил-4-(гидроксиметил)-5-оксо-2-тиоксо-1- имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил; 2-(трифторметил)-4-(4-(гидроксиметил)-3,4-диметил-2,5- диоксо-1-имидазолидинил)бензонитрил; 4-(2,5-диоксо-3-(2-фторэтил)-4-(гидроксиметил)-4-метил- 1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил; 1,5-диметил-5-(гидроксиметил)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)- фенил)-имидазолидин-2,4-дион; 4-(4,4-бис-(гидроксиметил)-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)бензонитрил.

Более конкретно, в качестве лекарственных средств возможно применение следующих продуктов: 4-(4-(фторметил)-3,4-диметил)-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)- 2-(трифторметил)бензонитрил; 4-(3,4-диметил-4-(фторметил)-5-оксо-2-тиоксо-1- имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-(2,5-диоксо-3-(2-фторэтил)-4-(4-фторметил)-4-метил-1- имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил; 4-(2,4-диоксо-1,3-диазаспиро(4,4)нонан-3-ил)-2- (трифторметил)бензонитрил; 4-(2,4-диоксо-1-(2-фторэтил)-1,3-диазаспиро(4,4)нонан-3-ил)-2- (трифторметил)бензонитрил; 1,5-диметил-5-(фторметил)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)- имидазолидин-2,4-дион; 3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-2,4-диоксо-5-(фторметил)-5- метил-1-имидазолидинацетонитрил; 4-(4,4-бис-(фторметил)-3-метил-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил-2- (трифторметил)бензонитрил.

Продукты можно вводить парентерально, орально, чрезязычно, ректально или топически.

Предметом изобретения также являются фармацевтические композиции, отличающиеся тем, что они содержат в качестве действующего начала по крайней мере одно из лекарственных средств формул (I), (Ia) и цитированных продуктов, таких как указанные выше.

Эти композиции могут находиться в форме инъецируемых растворов или суспензий, таблеток, покрытых оболочкой таблеток, капсул, сиропов, свечей, кремов, мазей и лосьонов. Эти фармацевтические формы получают обычными способами. Действующее начало может быть включено в обычно используемые в этих композициях эксципиенты, такие как водные или нет основы для приготовления лекарственных средств, тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, жировые вещества животного или растительного происхождения, парафиновые производные, гликоли, различные смачиватели, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты.

Обычная доза, изменяемая в зависимости от излечиваемого субъекта и причины заболевания, может составлять, например, 10-500 мг в день для человека при пероральном введении.

Используемые согласно изобретению исходные продукты формулы (II) могут быть получены путем воздействия фосгена, когда X обозначает атом кислорода, или тиофосгена, когда X обозначает атом серы, на амин, соответствующий формуле (A): Пример такого получения приводится ниже в экспериментальной части. Продукт этого типа также описывается в патенте Франции N 2329276.

Амины формулы (A) описываются в европейском патенте ЕР О 002892 или во французском патенте N 2142804.

Продукты формулы (III) или (III') известны или могут быть получены из соответствующего циангидрина согласно способу, описанному в публикации: J. Am. Chem. Soc. (1953), 75, 4841; Бейльштейн, 1, 4 526; или J. Org. Chem. 27, 2901 (1962).

Продукты формулы (III), в которых R₃' является отличным от атома водорода, можно получать путем воздействия продукта формулы R₃'' Гал на 2-циано-2-аминопропан в условиях, описанных выше для воздействия R₃'' Гал на продукты формулы (1V). Пример получения такого типа описывается в ссылке: Jilek и сотрудники, Collect, Czech. Chem. Comm., 54 (8), 2248 (1989).

Продукты формулы (IV') описываются в патенте Франции N 2329276.

Продукты формул (V) и (VI), используемые в качестве исходных в способе, являющемся предметом изобретения, для получения продуктов формул (I), (Ia), таких как указанные выше, известны и имеются в продаже или могут быть получены известными специалисту методами.

Получение продуктов формулы (VI) особенно описывается в следующих публикациях: - Журнал прикладной химии, 28, 969-975 (1955); (C.A., 50, 4881а, 1956); - Tetrahedron, 43, 1753 (1987); - J. Orq. Chem., 52, 2407 (1987); - Журнал органической химии (ЖОХ), 21, 2006 (1985); - J. Fluor. Chem., 17, 345 (1981); или в патентах: - германский патент 637318 (1935); - европейский патент 0130875; - патент Японии 81.121.524.

Продукты формулы (VI), которые являются производными гидантоина, широко используются и описываются в литературе, как, например, в следующих статьях: - J. Pharm. Pharmacol., 67, т.19 (4), с.209-216 (1967); - Химический фармацевтический журнал, 67, т. 1 (5), с.51-52; - германский патент 2217914; - европейский патент 0.091.596; - J. Chem. Soc. Perkin. Frans., 1, с. 219-221 (1974).

Предметом изобретения также являются, в качестве новых промышленных продуктов и особенно в качестве новых промышленных продуктов, используемых в качестве промежуточных для получения продуктов формул (I), (Ia) и цитированных продуктов, таких как указанные выше, продукты формулы (IVi): в которой Z₁, Z₂, R₄, R₅ и Y имеют вышеуказанные значения, а группу выбирают среди радикалов в которых X обозначает атом кислорода или серы, и R_3i выбирают среди указанных для R₃ значений, включающих защищенную реакционноспособную функцию, за исключением продуктов, в которых R₄ и R₅, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкильный радикал с 1-12 атомами углерода, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена.

Из реакционноспособных функций, которые могут быть защищены, можно назвать гидроксильную и амино-функции. Эти функции могут быть защищены, как указано выше для заместителя R₃.

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая никоим образом его объема охраны.

Пример 1. 2-(Трифторметил)-4-(4-(гидроксиметил)-4- метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-бензонитрил Стадия А: /(Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси/пропан-2-он Вводят (в колбу) 50 г гидроксиацетона, 100 см³ метиленхлорида и 0,5 г 1%-ной моногидратированной пара-толуолсульфокислоты. После этого добавляют в течение 5 часов и при 20^oC 62,44 г 3,4-дигидро-2-4-пирана. Спустя 2,5 часа после введения добавляют 0,5 г пара-толуолсульфокислоты, затем перемешивают 1,5 часа и добавляют 100 см³ насыщенной бикарбонатом натрия воды. Перемешивают в течение 5 минут при щелочном значении pH, затем декантируют и экстрагируют метиленхлоридом, затем промывают водой, сушат органические фазы, отфильтровывают и доводят досуха. Получают 101,8 г целевого продукта (бледно-желтое масло).

Стадия Б: 2-Амино-2-метил-3-/(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) окси/пропаннитрил 77,3 г цианида калия, 178,1 г оксида алюминия и 70 г хлорида аммония в 1 л ацетонитрила перемешивают с помощью ультразвука в течение 1 часа, поддерживая температуру 40^oC.

Затем добавляют 95 г полученного выше в стадии A продукта, после чего промывают с помощью 0,2 л ацетонитрила и перемешивают примерно 21 час.

Отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и высушивают. Очищают на диоксиде кремния (элюирующее средство: циклогекса/этилацетат в соотношении 1: 1) и рекуперируют целевой продукт (желтого цвета масло).

ИК-спектр (CHCl₃): (CN) 2230; (NH) 3393, 3330 см^-1.

Стадия В: 2-(Трифторметил)-4-(4-(гидроксиметил)-4-метил- 2,5-диоксо-1-имидазолидинил)бензонитрил а). Конденсация 2-(трифторметил)-4-{ 5-имино-4-метил-2-оксо- 4-[/(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси/метил]-1-имидазолидинил} бензонитрила При 20^oC 2^oC 12,77 г полученного в вышеуказанной стадии Б продукта вводят в 127,7 мл метиленхлорида. Затем примерно за 1,5 часа при перемешивании и при температуре -30^oC 3^oC добавляют предварительно профильтрованный раствор 11,4 г продукта, получаемого в Приготовлении примера 7 европейской заявки на патент N 0494819, в 171 мл метиленхлорида и перемешивают примерно 1 час при -30^oC 3^oC, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении при 40^oC. Получают 24,7 г целевого продукта конденсации, используемого таким, какой есть, для гидролиза в метаноле.

б). Гидролиз 2-(трифторметил)-4-(4-(гидроксиметил)-4-метил- 2,5-диоксо-1-имидазолидинил)бензонитрила При перемешивании и при температуре 20^oC 2^oC 21,3 г полученного выше в п. а) продукта вводят в 213 мл метанола. Затем в течение 2 минут добавляют 67 мл 2 н. соляной кислоты. Кипятят в течение 1 часа с обратным холодильником, после чего оставляют охлаждаться при перемешивании. Концентрируют, отгоняя примерно 100 мл метанола, реакционную среду перемешивают с помощью магнитной мешалки в течение примерно 1 часа при температуре 0^oC - (+5)^oC, затем отсасывают.

Полученные кристаллы очищают, добавляют 3 объема метанола, в течение 15 минут кипятят с обратным холодильником, после чего оставляют охлаждаться при перемешивании до температуры 20 - 25^oC и отсасывают. Получают 10,7 г целевого продукта (кристаллы белого цвета). Т.пл. = 218^oC.

Микроанализ: теоретически рассчитано, %: C 49.85, N 13.4, F 18.9, H 3.22; продукт, высушенный при 60^oC: C 49.7, N 13.4, F 18.0, H 3.2.

ИК-спектр: комплексная абсорбция в области ОН/NH; -CN 2230 см^-1; > = O 1780-1735 см^-1; ароматические 1604-1575-1503 см^-1.

Пример 2. 2-(Трифторметил)-4-(4-(гидроксиметил)-3,4- диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)бензонитрил 1). Получение тетрагидропиранового простого эфира Вводят (в колбу) 626 мг продукта примера 1, 10 мл тетрагидрофурана, 30 мг пара-толуолсульфокислоты в виде моногидрата и 2 мл дигидропирана. По истечении примерно 30 минут смесь выливают на 10 мл (раствора) бикарбоната натрия и 1 мл триэтиламина и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают соленой водой, сушат и растворитель выпаривают. Очищают на диоксиде кремния (элюирующее средство: CH₂Cl₂, метанол). Получают 830 мг целевого простого эфира.

2). Метилирование азота Вводят (в колбу) 103 мг 50%-ного гидрида натрия и примерно за 40 минут добавляют 830 мг полученного выше в п. 1) простого эфира в 7 мл диметилформамида, затем, спустя 10 минут после окончания прекращения выделения водорода (колбу с реакционной смесью) помещают на водяную баню и добавляют 0,18 мл метилиодида и 0,5 мл диметилформамида. После реакции в течение 30 минут смесь выливают в 40 мл воды, содержащей около 0,5 г монокалийфосфата, и экстрагируют эфиром, затем органическую фазу промывают соленой водой, сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Очищают на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂-ацетон в соотношении 95:5). Получают 770 мг продукта, используемого таким, какой есть, в последующей стадии.

3). Гидролиз простого тетрагидропиранового эфира Вводят 770 мг полученного выше в п. 2) простого N-метилированного эфира в 10 мл метанола, 1,5 мл 2 н. соляной кислоты и нагревают примерно при 40^oC. Спустя 30 минут доводят до комнатной температуры, смесь выливают в 20 мл (раствора) бикарбоната натрия, экстрагируют хлороформом, экстракт промывают соленой водой, сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Очищают на диоксиде кремния (элюирующее средство CH₂Cl₂-ацетон в соотношении 3: 1). 111 мг вышеполученного сырого продукта перекристаллизовывают из 5 мл изопропанола при нагревании, концентрируют примерно до 1 мл и в течение 16 часов охлаждают. Полученные кристаллы отфильтровывают, сушат и получают 90 мг целевого продукта (кристаллы белого цвета). Т.пл. = 178 -179^oC.

Микроанализ: рассчитано, %: C 51.38, H 3.70, F 17.41, N 12.84; найдено, %: C 51,5, H 3.7, F 17.5, N 12.8.

ИК-спектр (CHCl₃): 3620 см^-1 (ОН); 1781-1728 см^-1 (>=О); 2235 см^-1 (CN) 1615-1576-1505 см^-1 (ароматические); УФ-спектр (этанол): максимум 262 нм = 13900; плечо (Infl.) 278 нм = 7200; плечо (Infl.) 286 нм = 3800.

Пример 3: 4-(2,5-Диоксо-3-(2-фторэтил)-4-(гидроксиметил)-4- метил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил а). Алкилирование с помощью 1,2-бромфторэтана Вводят (в колбу) 104 мг 5%-ного гидрида натрия и в течение 30 минут прикапывают 830 мг полученного в стадии 1) примера 2 простого эфира и 7,5 мл диметилсульфокс