5-гетероцикло-1,5-бензодиазепины и их фармацевтически приемлемые соли

5-гетероцикло-1,5-бензодиазепины и их фармацевтически приемлемые соли

Реферат

 

Описываются новые соединения - 5-гетероцикло-1,5-бензодиазепины общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, где Х является водородом или галогеном; R¹ является группой NR⁴R⁵, где R⁴ обозначает С_3-6алкил, a R⁵ обозначает фенил, замещенный в пара-положении метоксилом; R₂ является индолом, фенилом или группой NHR¹¹, где R¹¹ - фенил или фенил, замещенный карбоксигруппой; R³ является гетероциклической группой, присоединенной к азоту через атом углерода ее циклического кольца, выбранной из пиридила, пиримидинила или пиразолила, последний в свою очередь трижды замещен С_1-4 алкилом; z равно 1. Соединения обладают агонистической активностью в отношении ХЦК-А рецептора, что дает им возможность модулировать гормоны гастрин и холецистокинин (ХЦК) у млекопитающих. Некоторые из этих соединений обладают также агонистической активностью по отношению к ХЦК-Б рецепторам. 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к производным 5-гетероцикло-1,5-бензодиазепина и их фармацевтически приемлемым солям, которые проявляют агонистическую активность в отношении ХЦК-А рецепторов, что позволяет им модулировать гормоны гастрин и холецистокинин (ХЦК) у млекопитающих.

Холецистокинины (ХЦК) и гастрин представляют собой пептиды с родственными структурами, которые присутствуют в желудочно-кишечной ткани и в центральной нервной системе. Холецистокинины включают в себя ХЦК-33, нейропептид, который первоначально был выделен в форме пептида, состоящего из тридцати трех аминокислот, его карбокси-концевой октапептид, ХЦК-8 (также встречающийся в природе нейропептид), и 39- и 12-аминокислотные формы. Гастрин существует в форме пептидов из 34, 17 или 14 аминокислот (34-, 17- и 14-аминокислотные формы), с минимальной активной последовательностью, представляющей собой C-концевой тетрапептид, Трп-Мет-Асп-Фен-NH₂ (ХЦК-4), которая является общим структурным элементом, имеющимся как у ХЦК, так и у гастрина.

ХЦК и гастрин являются желудочно-кишечными гормонами и нейротрансмиттерами в невральной и периферической системах и выполняют свои соответствующие биологические функции посредством связывания со специфическими рецепторами, локализованными в различных участках тела. Имеются по меньшей мере два подтипа холецистокининовых рецепторов, именуемых ХЦК-А и ХЦК-Б, оба обнаруживаются в периферической и центральной нервной системе.

ХЦК-А рецептор, именуемый обычно как рецептор "периферического типа", обнаруживают главным образом в нервных волокнах поджелудочной железы, желчного пузыря, подвздошной кишки, пилорического сфинктера и на вагусных афферентных нервных волокнах. ХЦК рецепторы А-типа обнаруживают также в мозге в дискретных областях, где они служат для обеспечения многих функций ЦНС. Благодаря способности ХЦК-8 и ХЦК-селективных агонистов А-типа подавлять потребление пищи у некоторых видов животных возник значительный интерес к созданию новых веществ, функционирующих как ХЦК агонисты селективные по отношению к рецептору А-типа, которые могли бы служить средствами, снижающими аппетит.

ХЦК-Б или гастриновые рецепторы обнаруживают в периферических нейронах, в гладких желудочно-кишечных мускулах и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, особенно в париетальных клетках, ECL клетках, D клетках и главных клетках. ХЦК-Б рецепторы преобладают также в мозге и они вовлечены в регуляцию тревоги, возбуждения и в действие нейролептических агентов.

Известна [патент США N 4988692] группа производных 3-ациламино-1-алкил-5-фенил-1,5-бензодиазепина, которые действуют как антагонисты холецистокинина, изменяя или блокируя действие эндогенного гормона на его рецепторы.

Известны [патент США N 4490304; заявка РСТ N W090/06937; заявка РСТ N W091/19733] пептидные производные, проявляющие ХЦК-А агонистическую активность. Было обнаружено, что такие соединения пригодны как для регуляции аппетита, так и для лечения и/или профилактики желудочно-кишечных расстройств или расстройств центральной нервной системы у животных, и в частности у человека.

Известно [патент США N 5187154] применение нейропептида холецистокинина (ХЦК) для контроля опорожнения желудка у пациентов в стадии раннего неинсулинзависимого диабета и страдающих быстрым опорожнением кишечника. Известно [патент США N 5187154] также, что соединения, которые подавляют опорожнение кишечника, могут быть использованы для облегчения или устранения симптомов, связанных с ранними или пред-диабетами. Конкретные симптомы включают повышенные уровни глюкозы и инсулина в крови, инсулиновую устойчивость, повышенную чувствительность к инфекции или гликурию при поддержании опорожнения кишечника в нормальных пределах.

В настоящее время мы открыли новую группу производных 5-гетероцикло-1,5-бензодиазепина, которые обладают агонистической активностью в отношении ХЦК-А рецептора, что дает им возможность модулировать гормоны гастрин и холецистокинин (ХЦК) у млекопитающих. Некоторые из этих соединений обладают также антагонистической активностью по отношению к ХЦК-Б рецепторам.

Таким образом, согласно настоящему изобретению предложены 5-гетероцикло-1,5-бензодиазепины общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, где X является водородом или галогеном; R¹ является группой -NR⁴R⁵, где R⁴ обозначает C_3-6-алкил, а R₅ обозначает фенил, замещенный в пара-положении метоксилом, R₂ является индолом, фенилом или группой -NHR¹¹, R³ является гетероциклической группой, присоединенной к азоту через атом углерода ее циклического кольца, выбранной из пиридила, пиримидинила или пиразолила, последний в свою очередь трижды замещен C_1-4-алкилом, z равно 1.

Если R¹ представляет собой группу NR⁴R⁵, то примеры приемлемых групп включают в себя группы, у которых R⁴ является C_3-6-алкилом, таким как пропил или изопропил, а R⁵ представляет собой фенил, замещенный в пара-положении метоксилом.

Если R² представляет собой группу NHR¹¹, то R¹¹ как правило является фенилом, возможно замещенным карбоксигруппой. Если R¹¹ является однозамещенной фенильной группой, то заместитель как правило находится в мета-положении.

Примеры наиболее приемлемых R² групп включают в себя индол или группу NHR¹¹. Как правило R² выбирают из группы индола, фенильной группы или группы NHR¹¹. Более конкретно, R² представляет собой индол, фенил или NHR¹¹.

Если R³ представляет собой пиридил, то примеры приемлемых групп включают в себя 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил.

Если R³ представляет собой пиримидинил, то примеры приемлемых групп включают в себя 2-пиримидинил или 5-пиримидинил.

Если R³ представляет собой пиразолил, то примеры приемлемых групп включают 1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил.

Примеры наиболее приемлемых R³ групп включают пиридил, например 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидинил, в частности 2-пиримидинил или 5-пиримидинил, либо 1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил.

Наиболее перспективная группа соединений согласно изобретению включает в себя те соединения, у которых R¹ представляет собой группу NR⁴R⁵, в которой R⁴ является пропилом или изопропилом, a R⁵ является фенилом, возможно замещенным в пара-положении метоксилом; R² представляет собой фенил или группу NHR¹¹, где R¹¹ представляет собой фенил или фенил, замещенный карбоксигруппой, причем заместитель предпочтительно находится в мета-положении, или индол; R³⁴ представляет собой пиридил, например 2,3 или 4-пиридил, пиримидинил, например 2- или 5-пиримидинил, или 1,2,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил, а X является водородом или фтором.

Наиболее интересен класс соединений по настоящему изобретению, который обладает очень высоким и селективным сродством к ХЦК-А рецептору, при этом исключительная эффективность наблюдается в тех случаях, когда R² является индольной группой. В рамках этой группы наиболее перспективными соединениями являются те, у которых R⁴ представляет собой изопропил, R⁵ представляет собой п-метоксифенил, a R³ представляет собой пиридил, пиримидинил или 1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил или, более конкретно, R³ представляет собой 3-пиридил, а X представляет собой водород.

Предпочтительные соединения по изобретению включают в себя: { 1-[изопропил-(4-метокси-фенил)-карбамоилметил]-2,4-диоксо- 5-пиридин-2-ил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b] [1,4] диазепин-3-ил} - амид 1Н-индол-2-карбоновой кислоты; { 1-[изопропил-(4-метокси-фенил)-карбамоилметил] - 2,4-диоксо-5-пиримидин-2-ил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b] [1,4] диазепин-3-ил}-амид 1Н-индол-2-карбоновой кислоты; 2-[2,4-диоксо-3-(3-фенил-уреидо)-5-пиридин-2- ил-2,3,4,5-тетрагидро-бензо[b] [1,4] диазепин-1-ил]-N-изопропил-N- (4-метокси-фенил)-ацетамид и их энантиомеры.

Наиболее предпочтительным соединением по изобретению является { 1-[изопропил-(4-метокси-фенил)-карбамоилметил] -2,4-диоксо-5-пиридин- 3-ил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b] [1,4]диазепин-3-ил}-амид 1Н-индол-2-карбоновой кислоты; и его энантиомеры.

В данном описании термин алкил, как правило, используют для обозначения алифатических изомеров соответствующего алкила как с прямой цепью, так и с разветвленной цепью. Так например, подразумевается, что C_1-4-алкил включает в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-фенил и т.д.

В данном описании термин циклоалкил обозначает все алициклические изомеры соответствующего алкила. Например, термин C_3-6-алкил обозначает, в частности, такие группы, как циклопропил, циклопентил и циклогексил.

Подразумевается, что термин галоген обозначает F, Cl, Br или I.

Термин тетразол как группа или часть группы относится к (1Н)-тетразол-5-ильной группировке и ее таутомерам.

Специалистам следует иметь в виду, что в соединениях формулы (I) существуют стереоцентры. Соответственно, настоящее изобретение включает в себя все возможные стереоизомеры и геометрические изомеры формулы (I) и включает в себя не только рацемические соединения, но также и оптически активные изомеры. Если требуется соединение формулы (I) в виде отдельного энантиомера, то он может быть получен либо посредством разделения конечного продукта, либо путем стереоспецифического синтеза либо из изомерно чистого исходного материала, либо из любого приемлемого промежуточного соединения. Разделение конечного продукта, промежуточного соединения или исходного материала может быть осуществлено любым способом, известным из уровня техники [E.L.Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, 1962); S.H.Wilen, Tables of Resoling Agents]. Кроме того, в ситуациях, когда возможны таутомеры соединений формулы (I), подразумевается, что настоящее изобретение включает в себя все таутомерные формы соединений.

Специалисту также следует иметь в виду, что соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы в виде фармацевтически приемлемой соли. Физиологически приемлемые соли соединений формулы (I) включают в себя обычные соли, образованные из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот, а также четвертично-аммониевые соли, полученные при добавлении кислот. Более конкретные примеры приемлемых солей включают в себя соляную, бромоводородную, серную, фосфорную, азотную, перхлорную, фумаровую, уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, муравьиную, молочную, малеиновую, винную, лимонную, памоевую, малоновую, гидроксималеиновую, фенилуксусную, глутаровую, бензойную, салициловую, фумаровую, толуолсульфоновую, метансульфоновую, нафталин-2-сульфоновую, бензолсульфоновую и тому подобные кислоты. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, не являясь сами фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы для получения солей, приемлемых в качестве промежуточных соединений при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей. Приводимые здесь ссылки на соединение по изобретению включают в себя как соединения формулы (I), так и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения по настоящему изобретению обладают ХЦК-А агонистической активностью и могут рассматриваться как полные или частичные агонисты холецистокинина, поскольку они связываются с ХЦК-А рецепторами, полностью или частично стимулируя сжатие желчного пузыря и/или понижая потребление пищи у животных.

В качестве агонистов ХЦК-А рецепторов соединения по настоящему изобретению являются приемлемыми в качестве средств, понижающих аппетит при лечении ожирения, а также связанных с ним патологий, таких как диабеты или гипертензия. Более того, описанные здесь соединения предложены для новых способов индукции сытости, для регуляции аппетита и модификации всасывания пищи у млекопитающих, особенно у человека, для регуляции аппетита, лечения ожирения и поддержания потери веса. Соединения также приемлемы для лечения неинсулинзависимых диабетических состояний, ассоциированных с быстрым опорожнением кишечника.

Кроме того, определенные соединения по настоящему изобретению, могут также проявлять некоторую антагонистическую активность на особых сайт-специфических ХЦК-Б и гастриновых рецепторах, что демонстрируется их ингибированием ХЦК-4 стимулируемого сокращения изолированного продольного мускульно-мышечного сплетения подвздошной кишки морской свинки и стимулируемой пентагастрином секреции кислоты в изолированной крысиной слизистой оболочке желудка в известных [M.Patel and C.F.Spraggs in Br.J.Pharmac., (1992), 106, 275-282; J.J.Reeves and R.Stables in Br.J.Pharmac., (1985), 86,677-684] тестах.

Относительные величины сродства соединений по изобретению к ХЦК-А и ХЦК-Б рецепторам могут быть определены традиционными способами [Fomos et al. , J.Pharmacol.Exp.Ther., 1992, 261, 1056-1063].

Способность соединений по изобретению ингибировать секрецию желудочного сока, например стимулируемую пентагастрином секрецию желудочного сока, может быть определена у находящейся в сознании крысы с желудочной фистулой [Hedges and Parsons Journal of Physiology, 1977, 267, 191-194].

Соединения формулы (I) ингибируют или задерживают опорожнение кишечника, что может быть определено с помощью стандартных тестов. Так, например, крысы, лишенные пищи в течение 18 часов, могут быть предварительно обработаны тестируемым соединением, введенным внутрибрюшинно за определенный промежуток времени (20 минут) до подачи в качестве пищи метилцеллюлозы, которую вводят посредством желудочного зонда. Пища содержит маркерный элемент, фенол красный. Спустя определенные предварительно установленные интервалы времени крыс умерщвляют и определяют количество пищи в желудке путем измерения концентрации присутствующего маркерного вещества. Затем это значение сравнивают с контрольным животным, которое не было предварительно обработано тестируемым соединением.

Было установлено, что соединения по изобретению имеют наиболее благоприятный профиль активности в силу их высокой биологической доступности при пероральном введении в сочетании с относительно хорошей растворимостью в воде.

В частности, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль пригодна для применения в терапии, и в частности при лечении человека.

Специалисту следует иметь в виду, что ссылка на лечение распространяется как на профилактику, так и на лечение установившихся заболеваний или симптомов. Кроме того, следует иметь в виду, что количество соединения по изобретению, требуемое для лечения, варьирует в зависимости от природы подлежащего лечению состояния и возраста и состояния пациента и должно быть, в конечном счете, находиться на усмотрении лечащего врача или ветеринара. В общем случае, однако, дозы, применяемые для лечения взрослого человека, как правило лежат в интервале от 0,02 до 5000 мг в день, например 1-1500 мг в день. Требуемая доза для удобства может быть представлена в виде единичной дозы или разделенных доз, вводимых через определенные интервалы, например в виде двух, трех, четырех или более поддоз в день.

Хотя и возможно терапевтическое введение соединения по настоящему изобретению в виде сырого химического соединения, все же предпочтительно представлять активный ингредиент в виде фармацевтического препарата, содержащего соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль совместно с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и возможно другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель(и) должен быть "приемлемым" в том смысле, что он является совместимым с другими ингредиентами препарата и не опасен для самого реципиента.

Препараты включают в себя препараты, специально приготовленные для перорального, трансбуккального, парентерального, ректального введения или введения в виде имплантата, однако предпочтительным является пероральное введение. Для трансбуккального введения препарат может иметь форму таблеток или лепешек, изготовленных соответствующим образом. Таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать обычные эксципиенты, такие как связующие агенты (например, сироп, гуммиарабик, желатин, сорбит, трагакант, крахмальный клейстер или поливинилпирролидон), наполнители (например, лактозу, сахар, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, фосфат кальция или сорбит), смазочные материалы (например, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния), разрыхлители (например, картофельный крахмал или крахмальный гликолят натрия) или смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты оболочкой с использованием известных из уровня техники способов. Приемлемые оболочки для таблеток включают обычные энтеросолюбильные оболочки.

С другой стороны, соединения по настоящему изобретению, могут быть включены в жидкие препараты для перорального введения, такие, например, как водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры. Кроме того, препараты, содержащие эти соединения, могут быть представлены в виде сухого продукта, предназначенного для смешивания перед употреблением с водой или другим приемлемым носителем. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сироп сорбита, метилцеллюлозу, сироп из глюкозы/сахара, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрогенизированные пищевые жиры; эмульгирующие агенты, такие как лецитин, моноолеат сорбитана или гуммиарабик; неводные носители (которые могут включать в себя пищевые масла), такие как миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные эфиры, пропиленгликоль или этиловый спирт; и консерванты, такие как метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновую кислоту. Такие препараты также могут быть изготовлены в виде суппозиториев, содержащих, например, обычные суппозиторные основы, такие как масло какао или другие глицериды.

При пероральном введении соединения по изобретению обычно вводят в виде таблеток в энтеросолюбильных оболочках или капсул, изготовленных из энтеросолюбильных материалов или покрытых энтеросолюбильной оболочкой.

Кроме того, препараты, содержащие соединения по настоящему изобретению могут быть изготовлены для парентерального введения посредством инъекции или непрерывного вливания. Препараты для инъекций могут иметь такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать препаративные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. С другой стороны, активный ингредиент может иметь форму порошка, предназначенного для смешивания перед применением с приемлемым носителем (например, стерильной апирогенной водой).

Препарат, содержащий соединение по изобретению, может быть изготовлен также в виде депо-препарата. Такие длительно действующие препараты могут вводиться путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или посредством внутримышечной инъекции. Соответственно, могут быть приготовлены препараты соединений по изобретению с приемлемыми полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в подходящем масле), ионообменными смолами или в виде слаборастворимых производных, таких например как слаборастворимая соль.

Препараты, содержащие соединения по изобретению могут содержать от 0,1 до 99% активного ингредиента, для таблеток и капсул это обычно 30-95% и 3-50% - для жидких препаратов. Соединения общей формулы (I) и их соли могут быть получены общими способами, описанными ниже. В следующем описании группы R¹-R¹² и X такие, как определено для соединений формулы (I), если это не оговорено особо, или могут являться группами, которые можно в них превратить.

Для любого из этих процессов может оказаться необходимым и/или желательным защитить чувствительные или реакционноспособные группы. Защитные группы применяют согласно стандартным методам органического синтеза [N.W. Green and P. G.M.Watts (1991) Protection Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons] . Эти группы удаляют на соответствующей стадии синтеза, применяя методы, известные из уровня техники. Так, например, аминогруппы могут быть защищены группой, выбранной из арилметила (например, бензила), ацила или сульфонила, в частности аллилсульфонила, фталимида или тозила; если это желательно, то производят последующее удаление защитной группы путем гидролиза или гидрогенолиза, если это целесообразно, применяя стандартные условия. Гидроксильные или карбоксильные группы могут быть защищены с применением любой стандартной гидроксил- или карбоксил-защитной группы. Примерами приемлемых гидроксил- или карбоксил-защитных групп являются группы, выбранные из алкила, например метила, трет-бутила или метоксиметила, арилметила, например бензила, дифенилметила или трифенилметила, гетероциклических групп, таких как тетрагидропиранил, ацила, например ацетила или бензоила, и силильных групп, таких как триалкилсилил, например трет-бутилдиметилсилил. Гидроксил-защитные группы могут быть удалены соответствующими способами. Так, например, алкильные, силилацильные и гетероциклические группы могут быть удалены посредством гидролиза в кислых или щелочных условиях. Арилметильные группы, такие как трифенилметил, могут быть легко удалены посредством гидролиза в кислотных условиях. Аралиметильные группы, такие как бензил, могут быть отщеплены путем гидрогенолиза в присутствии катализатора из благородного металла, такого как палладий на угле. Силильные группы также могут быть легко удалены с помощью источника фторидных ионов, такого как тетра-н-бутиламмонийфторид.

Согласно первому общему способу А соединения формулы (I) могут быть получены посредством реакции взаимодействия амина формулы (III), где R¹, R², R³, X и z имеют значения, определенные в формуле (I) с соединением R¹¹Y (IV), в котором Y является группой -NCO, HNCOCl или NHCOR_a, где R_a является феноксигруппой, замещенной нитрогруппой, или 1-имидазольнои группой.

Реакция обычно протекает в присутствии подходящего растворителя, такого как галогеноуглеводород (например, дихлорметана), эфир (например, тетрагидрофурана) или нитрил (например, ацетонитрила), либо их смеси при температуре в пределах от 0 до 80^oC.

Соединения формулы (IV), в которой Y является -NCO, имеются в продаже или могут быть получены посредством взаимодействия аминов H₂N-R¹¹ с фосгеном или трифосгеном в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид. Соединения формулы (IV), в которой Y является NHCOCl, также образуются в результате реакции взаимодействия аминов H₂NR¹¹ с фосгеном или трифосгеном в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид. Соединения формулы (IV), в которой Y является NHCOR_a, а R_a является 1-имидазольной группой, получают путем обработки аминов HN₂-R¹¹ диимидазолкарбонилом в приемлемом растворителе (дихлорметане, эфире, тетрагидрофуране) при температуре в пределах от 0 до 80^oC (обычно при комнатной температуре). Соединения формулы (IV), в которой Y является HNCOR_a, а R_a является феноксигруппой, замещенной нитрогруппой, получают в результате взаимодействия аминов H₂N-R¹¹ с соответствующим хлорформиатом RaCOCl в присутствии основания (пиридина, триэтиламина) в подходящем растворителе (дихлорметане) и при температуре от 0 до 50^oC.

Согласно следующему общему способу Б соединения формулы (I) могут быть получены посредством реакции взаимодействия промежуточного соединения формулы (V) в которой Y является группой -NCO, -NHCOCl или NHCOR_a, где R_a является феноксигруппой, замещенной нитрогруппой, или 1-имидазольной группой, с амином (VI) H₂N-R¹¹ (VI) и возможно в присутствии основания, такого как третичный амин (например, триэтиламин).

Реакция обычно протекает в соответствующем растворителе, таком как галогенизированный углеводород (например, дихлорметан) или эфир (например, тетрагидрофуран), либо амид (например, N,N-диметилформамид), при температуре, как правило, варьирующей от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя.

Как правило, соединения формулы (V) получают in situ из амина (III).

В частном случае способа (Б), когда Y является группой NHCOR_a, а R_a является 1-имидазольной группой, имидазолид (V) может быть образован in situ, и в этом случае амин формулы (VI) смешивают с соединением формулы (III) в присутствии карбонилдиимидазола при описанных выше условиях.

В способе Б, когда Y является группой NHCOR_a, а R_a является феноксигруппой, замещенной нитрогруппой, реакцию с первичным амином (VI) предпочтительно проводить в присутствии такого основания, как третичный амин, например триэтиламин.

В способе Б, когда Y является изоцианатной группой -N=C=O, реакцию с первичным амином (VI) предпочтительно проводят в апротонном растворителе, таком как галогенуглеводород, например метиленхлорид. Обычно изоцианат получают in situ перед добавлением первичного амина (VI).

Соединения формулы (V), в которой R_a является возможно замещенной феноксигруппой, могут быть получены из первичного амина (III) посредством реакции с соответствующим замещенным нитрогруппой фенилхлорформиатом в присутствии такого основания, как пиридин. Реакция может быть осуществлена в таком растворителе, как галогеноуглеводород, например дихлорметан, при температуре от 0 до 50^oC.

Соединения формулы (V), в которой R_a является 1-имидазольной группой, могут быть получены посредством реакции соединения формулы (III) с карбонилдиимидазолом в присутствии подходящего растворителя, такого как галогенированный углеводород (например, дихлорметана) или эфир (например, тетрагидрофурана) при температуре в пределах от 0 до 80^oC (обычно при комнатной температуре).

Соединения формулы (V), в которой Y является изоцианатной группировкой -N=C=O или карбамоилхлоридом -NHCOCl, могут быть получены из первичного амина (III) посредством реакции с фосгеном (COCl₂) или трифосгеном в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид.

Согласно следующему общему способу В соединения формулы (I) также могут быть получены посредством реакции взаимодействия соединения формулы (VII) с галогенацетамидом, имеющим формулу (VIII) R¹COCH₂Hal (VIII) где Hal = Cl или Br.

Реакцию обычно проводят посредством обработки соединения формулы (VII) сильным основанием, таким как гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, с последующим взаимодействием с ацетилгалидом (VIII).

Ацетилгалид (VIII) получают путем взаимодействия амина R^-1-H с соответствующим галоацетилбромидом в дихлорметане при 0^oC в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин.

Амины R¹-H, где R¹ является группой -NR⁴R⁵ могут быть получены путем восстановительного алкилирования амина H₂N-R⁵ соответствующим альдегидом или кетоном.

Согласно общему способу Г, соединения общей формулы (I) могут также быть получены в результате реакции взаимодействия промежуточного соединения формулы (III) с кислотами формулы (IX), приводимой ниже: HOOC-R² (IX) Данная реакция взаимодействия промежуточного соединения формулы (III) с кислотой формулы (IX) может быть проведена в присутствии подходящего дегидратирующего агента, такого как, например, дициклогексикарбодиимид (ДЦК), 1-(3-диметиламинопропил)- 3-этилкарбодиимидгидрохлорид (ЭДХ) или 4-бензотриазол-1- илокситрис-(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат (БОФ), в частности в присутствии подходящего спирта (N-гидроксилсукцинимида или N-гидроксибензотриазола).

С другой стороны, соединения общей формулы (I) могут быть получены посредством реакции взаимодействия промежуточных соединений формулы (III) с активированным производным кислоты (IX), таким как ее хлорангидрид или ангидрид, включая смешанные ангидриды.

Предпочтительные растворители для общего способа Г включают N,N-диметилформамид или дихлорметан. Предпочтительные температуры лежат между 0 и 60^oC. Предпочтительные для этой реакции основания включают в себя триэтиламин, N-метилморфолин или N,N-диметиламинопирин (ДМАП).

Согласно следующему общему способу (Д) соединения формулы (I) могут быть получены в результате реакции взаимодействия соединения, соответствующего соединению формулы (I), в которой R³ представляет собой водород, с галогенидом R³Hal (где Hal является Cl или Br, a R³ является группой, определенной в формуле (I), более конкретно гетероарильной группой, например, пиридилом, пиримидинилом и т.д.). Реакцию обычно проводят в присутствии металлической меди и ацетата калия и в присутствии такого растворителя, как диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид и предпочтительно реакцию проводят при температуре в пределах от 25 до 100^oC.

Согласно следующему общему способу (Е) соединения по изобретению могут быть превращены в другие соединения по изобретению. Так, например, соединения формулы (I), в которой R⁸ является группой (CH₂)_bCO₂H, могут быть получены в результате реакции взаимодействия соединения формулы (I), в которой R⁸ является водородом, с соединением Br(CH₂)_bCOOR^*, где R^* является C_1-4-алкилом, в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, с последующим удалением карбоксил-защитной группы обычными способами, например посредством кислотного или щелочного гидролиза.

Соединения формулы (I), в которой R¹¹ является фенилом, замещенным алкоксикарбонильной группой, также могут быть гидролизованы обычными способами, например посредством кислотного гидролиза с образованием соединения формулы (I), в которой R¹¹ является фенилом, замещенным карбоксилом.

Соединения формулы (III) могут быть получены путем восстановления соединений формулы (X) в которой W является CH-N₃ или C=N-NHPh.

Соединения формулы (X), в которой W является CH-N₃, могут быть восстановлены до соединения формулы (III) посредством гидрогенизации в присутствии подходящего катализатора, такого как 5-10%-ный палладий на носителе, таком как уголь или карбонат кальция, или оксида платины (IV).

Реакция обычно происходит в присутствии такого растворителя, как алканол (например, этанол), эфир (например, этилацетат) или уксусная кислота.

Соединения формулы (X), в которой W является C=N-NHPh, могут быть восстановлены до соединения формулы (III) в результате реакции с цинком и уксусной кислотой. Эта реакция может быть проведена при температуре в интервале 0-50^oC.

Соединения формулы (X), в которой W является CHN₃, могут быть получены из соединения формулы (X), в которой W является группой CH₂, посредством обработки сильным основанием, таким как гидрид натрия или гексаметилдисилазид калия, либо трет-бутилат калия, а затем три-изопропилбензенсульфонилазидом или ди-третбутоксиазидодикарбоксилатом. Реакция обычно протекает в таком растворителе, как эфир (например, тетрагидрофуран), при температуре в интервале от -78^oС до 20^oC.

Соединения формулы (III) могут быть также получены в результате реакции взаимодействия соединения формулы (X), в которой W является CH₂, с подходящим основанием, таким как бис(триметилсилил)амид натрия и O-(дифенил-фосфенил)гидроксиламин, в таком растворителе, как диметилформамид.

Соединения формулы (X), в которой W является группой C=NNHPh или CH₂, могут быть получены посредством реакции взаимодействия ортофенилендиамина (XI) с двухкислотным хлоридом (XII), в котором Q является CH₂ или C=NNHPh, в подходящем растворителе, таком как эфир, например тетрагидрофуран Соединение формулы (XII), в которой Q является группой C=NNHPh, может быть получено посредством реакции взаимодействия кетомалоновой кислоты с фенилгидразоном с последующим взаимодействием с пентахлоридом фосфора.

Соединения формулы (XI) являются либо известными соединениями, либо могут быть получены аналогичными способами. Так, например, соединения формулы (XI) могут быть получены посредством алкилирования амина (XIII) Так амин (XIII) может быть подвергнут реакции взаимодействия с соединением R₁COCH₂Hal, в котором Hal является хлором или бромом, возможно в присутствии иодида натрия в таком растворителе, как N,N-диметилформамид, и такого основания, как карбонат калия.

Другой способ получения промежуточного соединения формулы (III), как указано ниже, включает в себя обработку промежуточного соединения формулы (XIV) гидридом натрия с последующим добавлением галогеноацетамида (VIII) в приемлемом растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при 0^oC с получением защищенного соединения формулы (XIV) Промежуточное соединение (XVI) может быть превращено в амин (III) посредством обработки HBr в метиленхлориде.

Промежуточное соединение (XIV) получают из промежуточного соединения формулы (XVI) в результате реакции взаимодействия с бензилоксихлорфомиатом в дихлорметане, применяя триэтиламин в качестве основания. Эта реакция обычно протекает при комнатной температуре.

Промежуточное соединение (XVI) получают из фенилендиамина (XIII) в результате следующего процесса.

В результате реакции диамина (XII) с п-метоксибензоилхлоридом с последующим восстановлением образующегося амида с помощью литий-алюминийгидрида образуется N-защищенный диамин (XVII) В результате реакции соединения (XVII) с двукислотным хлоридом (XII; Q= C= NNHPh) с последующим восстановлением с помощью цинка и уксусной кислоты получается амин (XVIII) Соединение формулы (XVIII) может быть превращено в целевое соединение (XVI) посредством реакции с Ce(NO₂)₆NH₄ (церий-аммонийнитрат).

Соединения формулы (VII) могут быть получены из соединения формулы (XVI) посредством общих способов А, Б и В, описанных выше.

Соединения, соответствующие соединениям формулы (I), но в которой R₃ представляет собой водород, могут быть получены из соответствующего амина (III), в котором R₃ представляет собой водород, применяя общие способы А, Б и В. Соединения формулы (III), в которой R₃ является водородом, могут быть получены согласно общим способам, описанным выше для получения соединений формулы (III), в которой R₃ является гетероциклической группой, но с использованием промежуточных соединений, в которых R³ является п-метоксибензильной группой, которая затем может быть удалена соответствующим способом.

Таким образом, в результате реакции диамина (XIX) с галогенацетамидом (VIII) получают двузамещенный диамин (XX) В результате реакции взаимодействия соединения (XX) с двукислотным хлоридом (XII), в котором Q является группой C=NNHPh, с последующим восстановлением с помощью цинка и уксусной кислоты получают бензодиазепин (XIX) В результате реакции взаимодействия соединения формулы (XXI) с церий-аммонийнитратом получают соединение, соответствующее соединению формулы (III), в к