Гранулированный продукт или таблетка, содержащие шипучую систему и активное фармацевтическое средство, способы их получения

Гранулированный продукт или таблетка, содержащие шипучую систему и активное фармацевтическое средство, способы их получения

Реферат

 

Изобретения относятся к фармации и могут быть использованы для создания лекарственных препаратов, содержащих шипучую систему. Предпочтительными средствами, содержащими шипучую систему, являются такие, как цисаприд, -каротин, Н2-блокатор, такой как циметидин или ранитидин, и/или вещество, которое должно вводиться в шипучий фармацевтический препарат в относительно небольших количествах от шипучих компонентов, или с относительно низкой кислотонейтрализующей способностью. Предложен шипучий продукт для получения водного раствора или суспензии для перорального введения. Он содержит одно или несколько фармацевтически активных веществ и шипучую систему. Представляет собой гранулы или спрессованные из них таблетки. Шипучая система в виде гранул получена путем нанесения на кристаллы твердой пищевой органической кислоты, не менее одного слоя первого покрытия и не менее одного слоя второго покрытия. Первое покрытие состоит из одного или нескольких нейтральных веществ, растворимых в воде и/или спирте, в количестве, эффективном для снижения температуры плавления кристаллов на их поверхности. Второе покрытие состоит из одного или нескольких веществ, выбранных из карбонатов и бикарбонатов щелочных и щелочноземельных металлов и солей этих металлов твердых пищевых органических кислот. Заявлена шипучая таблетка, содержащая не менее одного фармацевтически активного вещества, шипучую систему и нейтральное вещество. Нейтральное вещество выбрано из группы, включающей водорастворимый полимер, высший спирт, углевод и гидроколлоид. Шипучая система содержит не менее одной твердой пищевой органической кислоты, не менее одного карбоната или бикарбоната щелочного металла в качестве газообразующего компонента и не менее одной соли щелочного металла кислоты. При этом на кристаллы твердой пищевой органической кислоты нанесены два или более слоев покрытия. Первый слой содержит указанное нейтральное вещество и не менее одной другой твердой пищевой органической кислоты и/или ее соли щелочного металла. Второй слой - не менее одной соли щелочного металла, не менее одной другой твердой пищевой органической кислоты. Способ получения шипучего продукта в виде гранул или таблетки заключается в следующем. Кристаллы не менее одной твердой пищевой органической кислоты смачивают водным раствором нейтрального вещества и равномерно смешивают с порошком карбоната и/или бикарбоната щелочного и/или щелочноземельного металла. Полученную шипучую систему в виде гранул сушат и смешивают с активным веществом, предпочтительно чувствительным к кислоте, и фармацевтически приемлемыми адъювантами и, при необходимости, прессуют в таблетки. Способ получения шипучей системы в виде гранул заключается в том, что в нагретую порошкообразную или гранулированную смесь твердой пищевой органической кислоты и карбоната и/или бикарбоната щелочного и/или щелочноземельного металла в вакууме добавляют отмеренное количество полярного растворителя с растворенным нейтральным веществом, определенным выше. Устанавливают разницу в давлении, вызванную образованием CO₂ при добавлении растворителя, равную максимально 10⁵ МПа. После быстрой сушки тепловую обработку смеси повторяют столько раз, сколько необходимо для получения пассивированной поверхности. Заявлен способ получения шипучей системы, выделяющей CO₂ в водном растворе. Он включает взаимодействие твердой пищевой органической кислоты с карбонатом щелочного или щелочноземельного металла в водном или водно-спиртовом растворе, содержащем указанное выше нейтральное вещество. Полученный продукт перемешивают с остальной частью указанной твердой кислоты с образованием первого покрытия. Наносят слой второго покрытия, содержащего указанный карбонат. Прекращают реакцию выделения CO₂ посредством сушки. Изобретение позволяет вводить чувствительные к кислоте лекарственные средства в устойчивой форме. 5 с. и 22 з.п.ф-лы, 2 табл.

Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к гранулированному фармацевтическому препарату или, особенно, к таблетке, содержащей шипучую систему и фармацевтическое средство, предпочтительно - чувствительное к кислоте, такое как цисаприд, бета-каротин, H2-блокатор, такой как циметидин или ранитидин, и/или вещество, которое должно вводиться в шипучий фармацевтический препарат в относительно небольших количествах от шипучих компонентов или с относительно низкой кислотонейтрализующей способностью.

Предпосылки создания изобретения Прежде только с трудом удавалось вводить чувствительные к кислоте лекарственные средства в устойчивой форме в шипучие таблетки или в шипучие растворимые гранулированные продукты, так как в контакте с кислотой шипучей системы такие составы гидролизуются или разлагаются, т.е. они не устойчивы при хранении. Кроме того, когда такое вещество также влияет на поверхностное натяжение воды, происходит вспенивание, которое весьма нежелательно для употребления шипучего раствора, или, в любом случае, гидрофобные частицы лекарственного средства имеют склонность расползаться по стеклу. С другой стороны, в некоторых случаях антацидное побочное действие шипучей таблетки является нежелательным для многих лекарственных препаратов. Поэтому целью настоящего изобретения является создание шипучей системы, которая позволит избежать вышеупомянутых недостатков и дать возможность введения пациенту фармацевтических средств, в том числе чувствительных к кислоте веществ, которые обладают свойствами гидрофобности или свойствами влияния на поверхностное натяжение воды, в виде приятных для питья шипучих растворов. Другой целью настоящего изобретения является создание шипучей таблетки или растворимого шипучего гранулированного продукта с кислотосвязывающей способностью менее 5 мэк (при измерении в соответствии с тестом N 301 фармакопеи США (USP) 23, национальный фармакологический справочник 18), чтобы избежать нежелательного антацидного действия. Это особенно выгодно для всех Н2-блокаторов. И наконец, желательно, чтобы таблетка или гранулированный продукт быстро - менее чем за 2 минуты - растворимость в воде при температуре 15-20^oC.

Краткое изложение сущности изобретения Решение вышеупомянутых проблем может быть достигнуто неожиданно простым, рентабельным и эффективным способом в соответствии с настоящим изобретением, например, нанесением, сначала, на, по существу, частицы кислоты покрытия из композиции, содержащей по крайней мере одно нейтральное вещество, которое вызывает понижение температуры плавления крупинок кислоты на их поверхности, и нанесением на них после этого по крайней мере одного второго покрытия, которое содержит карбонат и/или бикарбонат щелочного и/или щелочноземельного металла и, необязательно, продукт неполного взаимодействия карбоната или бикарбоната с той же самой или другой органической кислотой.

Настоящее изобретение подробнее описывается ниже вместе с подробным описанием некоторых предпочтительных вариантов осуществления изобретения.

Подробное описание изобретения Нейтральные вещества для целей настоящего изобретения включают полимеры, растворимые в воде и/или в спирте, такие как, например, поливинилпирролидон, углеводы, такие как сахароза, пентаэритрит, глюкоза и фруктоза (хотя две последние, при воздействии только слабощелочной, благодаря бикарбонатному покрытию, поверхности шипучей частицы подвергаются реакции Maillard, приводящей к их пожелтению, и, следовательно, здесь они не являются особенно предпочтительными), гидроколлоиды, такие как мальтодекстрин, декстрин и т.п.; особенно предпочтительными являются высшие спирты, такие как ксилит, маннит и сорбит.

Различные варианты осуществления изобретения описываются в зависимых пунктах формулы изобретения.

Правда, в WO 93/00886 описывается, что посторонняя кислота, вероятно, дельта-лактон глюконовой кислоты, который гидролизуется до глюконовой кислоты, может быть включена в поверхностный слой кристаллов кислоты-носителя, в результате чего нарушается кристаллическая решетка и достигается падение температуры плавления. Однако, такая мера, конечно, не может обеспечить адекватную защиту для чувствительных к кислоте активных веществ. Поэтому на сегодняшний день также невозможно использовать изобретение WO 93/00886 на практике для чувствительных к кислоте активных веществ.

Также предлагалось (патент Великобритании 1270781) наносить покрытие на кристаллы кислотного носителя для шипучих таблеток из тонкого слоя полимера, такого как, например, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза или подобного. Однако, это приводит в результате к нежелательному увеличению времени растворения, и, при содержании поливинилпирролидона от 1 до 5 мас.%, что описывается в примерах, к проблеме пенообразования; кроме того, некоторое количество кислоты всегда переносится с несущего кристалла в раствор, когда покрытие наносится из этанольного или водного раствора, в результате чего чувствительные к кислоте активные вещества не будут защищены в достаточной степени. Однако, кроме того, специалистам в этой области техники в течение свыше 20 лет не удалось удовлетворительно разрешить проблему приспособления чувствительных к кислоте активных веществ в шипучих системах не только в плане устойчивости при хранении, но также в плане согласования относительно небольшой массы таблетки с очень низкой кислотонейтрализующей способностью и коротким временем растворения. Шипучая таблетка, как правило, характеризуется как особенно быстрорастворимая, когда растворение (или полное суспендирование) компонентов таблетки происходит менее чем за 120 с, предпочтительно - за 90 с или быстрее.

Однако, согласно изобретению, после того, как нейтральное вещество (предпочтительно, только в очень большом количестве) нанесено на крупинки кислоты, на поверхности крупинки закрепляются частицы карбоната и/или бикарбоната щелочного и/или щелочноземельного металла, чтобы препятствовать взаимодействию кислоты и активного вещества.

Кроме того, способ, предложенный в ЕП-A1-415326 для покрытия кристаллов кислотного носителя несколько раз сахаром, чтобы, в сочетании с бикарбонатом, достигнуть ощущения легкого покалывания для желательной таблетки или лепешки, не смог решить комбинацию проблем или задач: такая система не будет достаточно реакционноспособной, чтобы шипучая таблетка растворялась в воде в разумных пределах времени. Целью упомянутого ЕП-A1 было замедлить реакцию между кислотой и карбонатом, чтобы во рту не проявлялся нежелательно высокий эффект шипучести.

Если, как описывается в патенте (США-A-4127645), на таблетку, имеющую сердцевину из кислоты, бикарбонат или карбонат наносят с нейтральным веществом, например, с сорбитом, из водного, спиртового или водно-спиртового раствора, такая таблетка не обеспечивает надежной защиты для чувствительных к кислоте активных веществ, содержащихся в сердцевине. Однако, если смесь для получения таблеток прессуют с нейтральным веществом (например, с мальтодекстрином, при необходимости, в виде смеси с сахаром (США-A-4650669); с сорбитом с витаминами (США-A-5223264), единственно подходящими для жевательных таблеток с ощущением покалывания), тогда либо оба реагента будут покрыты вместе, либо будет происходить нежелательная агромелация гранул. В обоих случаях реакция или растворение таблетки будет происходить достаточно медленно, и время растворения, таким образом, будет возрастать, что нежелательно, или раствор будет содержать нежелательно большое количество сахара. Кроме того, весьма вероятно, что в агломерированных гранулах частицы кислоты все еще будут присутствовать на поверхности гранул в виде частиц без покрытия; однако это ведет в результате к повышенной неустойчивости чувствительных к кислоте активных веществ.

В патенте США N 4867942 описывается способ, при котором кристаллы-носители твердой съедобной органической кислоты на своей поверхности покрываются предварительно прореагировавшим раствором, служащим в качестве буфера, в частности, солью щелочного и/или щелочноземельного металла твердой съедобной органической кислоты. Поэтому на таком покрытии сцепляется большее число кристаллов кислоты и больше карбоната или бикарбоната. Вода, которая выделяется при различных неполных реакциях нейтрализации, удаляется при конечной обработке спиртом и при вакуумной сушке. Однако такой способ имеет недостаток для чувствительных к кислоте лекарственных средств, заключающийся в том, что на поверхности кристалла кислоты дополнительная кислота самопроизвольно вступает в реакцию с щелочным карбонатом, и такая реакция происходит слишком быстро и, следовательно, недостаточно равномерно. Поэтому продукт, который образуется при таком способе, вследствие присутствия кристаллов кислоты, лежащих на поверхности гранул, не может полностью предотвратить реакцию смешанного с ним чувствительного к кислоте лекарственного средства.

Напротив, структура шипучей системы согласно настоящему изобретению не только предотвращает прямой контакт чувствительного к кислоте лекарственного средства с кристаллами кислоты, посредством чего обеспечивается существенно большее время хранения шипучей таблетки или гранулированного продукта, но также создается возможность получения значительно меньших таблеток, т.е., таблеток с меньшим количеством шипучих компонентов, которые, при растворении, дают в результате буферную систему. Таким образом, таблетки согласно изобретению в отличие от буферных систем антацидных шипучих препаратов могут сохраняться при кислотонейтрализующей способности значительно меньшей 5 мэк. Кроме того, при приготовлении продукта получают замедленную реакцию и лучшую сжимаемость до таблеток. С помощью настоящего изобретения можно получить шипучую таблетку, которая, впервые, содержит чувствительное к кислоте лекарственное средство, такое как цисаприд, или Н2-блокатор, такой как циметидин, и которая имеет кислотонейтрализующую способность менее 5 мэк для таблетки (или гранулированного продукта) массой всего лишь 1,6-2,3 г.

Далее согласно наилучшему варианту осуществления настоящего изобретения после того, как на кристаллы кислоты нанесено покрытие из нейтрального вещества, на это покрытие может быть нанесена по крайней мере часть частиц карбоната и/или бикарбоната, предназначенных для полной дозы, так, что из кристаллов кислоты, на которых сформировано первое покрытие из нейтрального вещества, образуются шипучие крупинки, и на нем - второе покрытие из карбоната и/или бикарбоната, которое, в некоторых случаях, частично реагирует с кислотой.

Настоящее изобретение может быть особенно целесообразно использовано для продуктов или способов, описанных, например, в ЕП-В1-76340, США-A-4867942 и WO 93/00886, упомянутых ранее.

Нанесение нейтрального вещества, в особенности раствора сорбита, например, вызывает падение температуры плавления на поверхности кристаллов лимонной кислоты. Таким образом, с одной стороны, сила адгезии к следующему покрытию, содержащему карбонаты и/или бикарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, возрастает, и в то же время это является признаком более медленной и, следовательно, более равномерной реакции поверхности кристалла лимонной кислоты и лучшей пассивации, так что чувствительные к кислоте лекарственные средства меньше подвергаются воздействию шипучих крупинок. С другой стороны, падение температуры плавления растягивает время рекристаллизации лимонной кислоты или цитратов, которые образуются, что является признаком лучшей сжимаемости шипучих гранул в течение более длительного периода времени.

Количество нейтрального вещества, наносимого на кристаллы кислоты-носителя, зависит от количества растворителя, которым может быть смочена кислота, так как в водном растворе может быть растворено максимум 50-70 мас.%. Поэтому предпочтительно добавлять его в количестве от 0,05 до 1,0 мас.%, в особенности - от 0,07 до 0,8 мас.%, по отношению к кислоте. Добавление менее 0,07 мас.% имеет только слабый эффект, а количество менее 0,05 не оказывает действия, которое необходимо согласно изобретению: устойчивость при хранении чувствительных к кислоте активных веществ снижается. Добавление свыше 0,8 мас. %, как правило, начинает приводить к эффекту вмешательства, а при добавлении свыше 1,0 мас.% реакционная способность лимонной кислоты и системы шипучести значительно падает.

Однако это может быть менее чувствительно в случае гранул, так как имеется тенденция к потребности в более длительном времени растворения, чтобы дать гранулам возможность погрузиться после введения в воду, и только после этого вступить в реакцию растворения. Однако, в других отношениях, количество нейтрального вещества, которое может быть нанесено, например, на лимонную кислоту, определяется количеством раствора, которым может быть смочена лимонная кислота, так как нейтральные вещества в действительности наносят в виде раствора, и может быть приготовлен 50 мас.%, максимум 70 мас.%, раствор. Кристаллы лимонной кислоты не могут быть смочены неопределенно большим количеством воды и, следовательно, растворителя.

При некоторых условиях нейтральное покрытие, особенно, если на нем закреплены частицы карбоната и/или бикарбоната, может также содержать небольшое количество твердой съедобной органической кислоты, и в некоторых случаях эта кислота отличается от той кислоты, из которой состоят кристаллы носителя, описываемой самой по себе в ином контексте, но здесь присутствующей также для того, чтобы усиливать падение температуры плавления и/или регулировать реакцию образования пузырьков и скорость растворения.

Каждая такая шипучая крупинка, взятая сама по себе, фактически является шипучей "таблеткой" и сама выделяет пузырьки. Следовательно, могут быть достигнуты, если желательно, короткое время растворения, малое количество и низкая кислотонейтрализующая способность.

Так, потерпели неудачу эксперименты, далекие от получения быстродействующих маленьких шипучих таблеток, в которых использовали мононатрийцитрат вместо лимонной кислоты, поскольку такая замена значительно замедляет реакцию образования пузырьков, так как мононатрийцитрат медленнее реагирует с бикарбонатом натрия, и такие таблетки обычно имеют кислотонейтрализующую способность, превышающую 5 мэк.

С другой стороны, очень тонкое покрытие из мононатрийцитрата согласно изобретению, в особенности, в качестве третьего или четвертого слоя, которое, при желании, может содержать добавочное нейтральное вещество, действует успешно, так как 1 моль кристаллизационной воды, и таким образом, способствует осушению или сохранению сухости. Кроме того, в любом случае, на поверхности лимонной кислоты без покрытия можно снова или более полно нанести покрытие с бикарбонатом.

Вдобавок, так как многие вещества вызывают некоторые вкусовые ощущения, из которых многие являются неприятными, в особенности, ощущения горечи, желательно поддерживать в конечном шипучем растворе, в особенности, когда он находится в форме напитка, величину pH в интервале от 3,8 до 4,6. Опыт показал, что в этом интервале pH можно более эффективно маскировать неприятный вкус, особенно наиболее горьких веществ.

Хотя и необязательно, но предпочтительно удалять остаточную воду из реакционных гранул в ходе их приготовления путем конечной обработки спиртом. Спирт может разрушить связывание кристаллизационной воды, поскольку во время сушки остаточная влага удаляется вместе со спиртом посредством упаривания. К спирту также может быть добавлено небольшое количество противовспенивателя, чтобы ускорить растворение конечной таблетки.

Многие из вышеупомянутых лекарственных средств, в особенности, циметидин и цисаприд, часто вызывают вспенивание шипучей таблетки. Однако, это не то вспенивание, которое вызывают тенсиды (tensides). То есть сами активные агенты, когда перемешиваются в воде, не образуют пены. Вместо этого, когда растворяются шипучие частицы таблетки, образуются пузырьки диоксида углерода.

Эти пузырьки лопаются и оставляют CO₂ на поверхности. Тогда, если присутствует менее растворимое и более гидрофобное вещество, нерастворенные частицы окружают пузырьки CO₂, и, образуя таким образом пленку, успешно предотвращают быстрое разрушение пузырьков, так что пузырьки с такой пленкой собираются на поверхности, и таким образом образуется "пена". Однако "пена", уже образовавшаяся между шипучими крупинками, мешает продолжающейся реакции, и, таким образом, быстрому растворению таблетки или гранул. Это обстоятельство преодолевается согласно настоящему изобретению путем добавления незначительного количества по крайней мере одного противовспенивателя, в результате чего любая "пена", которая образуется, когда начинается реакция выделения пузырьков, немедленно разрушается.

Противовспениватель добавляют, предпочтительно, в количестве от 0,005 до 0,5 мас.% по отношению к общей массе, включая любые наполнители, корригенты и т. п., или в количестве 0,05-2,0 мас.% по отношению к активному веществу. Добавление менее 0,005 мас. % не приводит к действию, ожидаемому согласно изобретению; при добавлении более 0,5 мас.% появляются беспокоящие или нежелательные побочные действия.

В случае, когда активные вещества растворяются, хотя и не слишком хорошо, как в случае циметидина, используют симетикон в количестве 0,1-0,3 мас.% по отношению к активному веществу, что эквивалентно его применению в количестве 0,016-0,028% (около 0,03%) по отношению к общей массе таблетки. Ситуация несколько отличается в случае нерастворимого гидрофобного активного вещества, такого как цисаприд (применяют моногидрат), тогда используют 1% симетикона по отношению к активному веществу, но, в результате, в количестве 0,006% по отношению к таблетке массой в 1,6 г. Очевидно, что цисаприд как плохорастворимое гидрофобное активное вещество требует большего количества противовспенивателя для подавления пены, но требуемые наполнители и шипучая основа приводят в результате к тому, что на таблетку используют существенно меньшее количество симетикона, так что соотношения инвертируются.

В случае растворимых активных веществ, таких как ципетидин и ранитидин, для подавления меньшей склонности к пенообразованию при локальной реакции при растворении шипучей таблетки симетикон требуется в меньших количествах, тогда как в случае цисаприда, как уже упоминалось, склонность к пенообразованию является существенно большей, и специфика, следовательно, также несколько отличается.

Если используют большее количество, происходит образование пленки семитикона на поверхности после растворения шипучей таблетки вследствие того факта, что - особенно в случае нерастворимых активных веществ - частицы активного вещества собираются и остаются во взвешенном состоянии, результатом чего является непривлекательное поведение при растворении, причем эта пленка, кроме того, имеет тенденцию образовывать кольцо на стенках стеклянной посуды.

Однако, в некоторых случаях добавляют также очень маленькое количество тенсида, например, докузата натрия. Благодаря своей способности смачиваться, частицы таких лекарственных средств растворяются быстрее и более не прилипают к пузырькам пены. Пропорция таких веществ должна определяться очень точно, чтобы добиться желательных характеристик растворения.

Хотя в некоторых случаях противовспениватель может быть нанесен на шипучую систему и/или на лекарственное средство, такой подход не является предпочтительным для настоящего изобретения. В первом случае можно вызвать нежелательное замедление растворения и реакции выделяющих пузырьки компонентов за исключением того случая, когда для достижения нужного эффекта используют очень небольшое количество противовспенивателя. Во втором случае используются только те лекарственные средства, которые, когда они получают противовспениватель из раствора (например, в метилэтилкетоне и ацетоне) при 40^oC, не теряют сколько-нибудь своей растворимости или устойчивости. Кроме того, при производстве с применением тонко измельченных лекарственных средств добавление противовспенивателей может привести к ухудшению распределения вследствие прилипания самих частиц лекарственного средства к капелькам противовспенивателя.

Поэтому предпочтительно, согласно изобретению, сначала получать типичный гранулированный продукт из противовспенивателей и нейтрального вещества, который затем смешивают с шипучей системой и лекарственным средством, с добавлением дополнительных адъювантов, если это желательно (например, отдушек, подслащивателей и т.п.), и затем смесь прессовать в таблетки.

Влага, выделившаяся при приготовлении шипучей системы посредством реакции нейтрализации, и не полностью удаленная нагреванием и/или обработкой в вакууме, так же, как и влага, полученная из воздуха при хранении, лучше всего могут быть связаны путем добавления связывающего влагу агента, в особенности - безводного карбоната натрия (который может поглощать 10 молей воды на моль) или сульфата натрия. Агент может связываться либо путем нанесения его на одно или несколько покрытий, нанесенных на кристаллы-носители, либо путем добавления его ко всей смеси. Это улучшает время хранения, поскольку взаимодействие чувствительного к кислоте лекарственного средства с кислотой в дальнейшем подавляется или полностью предотвращается посредством удаления влаги. Однако избыточное количество такого осушающего агента, например, карбоната натрия, является нежелательным, так как он может замедлять реакцию выделения пузырьков.

Карбонат натрия как связывающий влагу агент, следовательно, не должен применяться для нанесения полного покрытия на шипучие крупинки, так как предпочтительно работать только с небольшими количествами, эффективными только для удаления остаточной влаги, или для замедления реакции в ходе производства, и избегать нежелательного растягивания времени растворения таблетки. Поэтому для окончания формирования покрытия (или покрытия таблетки) не должно применяться целевое добавление карбоната натрия как из-за количества, так и из-за размеров крупинок (приблизительно 0,1-0,05 мм), и поэтому он не является подходящим для получения сплошного покрытия на уже присутствующем бикарбонате. Однако он может быть частично захвачен поверхностями шипучих крупинок. Однако также можно не добавлять карбонат натрия до завершения операции сушки.

Вообще процентное содержание карбоната натрия на таблетку зависит от ряда факторов, таких как, например, количество используемой шипучей основы, количество и тип используемых наполнителей, присутствие других карбонатов, таких как, например, карбонат кальция и т.п.

Осушающий агент, в частности, карбонат натрия, добавляют, предпочтительно, в количестве от 1 до 10 мас.%, в особенности от 4 до 6 мас.% (по отношению ко всей массе, включая любые наполнители, добавки и т.п.). Добавление менее 4 мас. % оказывает только слабое действие, а при добавлении менее 1 мас. % осушающее действие и увеличение устойчивости настолько малы, что не имеют эффекта, необходимого по настоящему изобретению. При добавлении свыше 6 мас.% появляется действие, вызывающее беспокойство, поскольку карбонат натрия растворяется медленнее и реагирует хуже; при 10% время растворения уже заметно удлиняется, так как карбонат натрия сначала поглощает воду (до 10 молекул кристаллизационной воды) при растворении шипучей таблетки, т.е., кальцинируется, и только затем реагирует с лимонной кислотой.

Здесь необходимо подчеркнуть, что 1 моль кристаллизационной воды на моль может быть связан цитратом натрия, что проявляется только в или на слое сорбита, и несмотря на любую присутствующую остаточную влагу, слой сорбита предотвращает или препятствует любому вредному воздействию кислоты на лекарственное средство.

Если следовать согласно изобретению всем описанным выше стадиям, можно получить шипучие таблетки, даже с веществами, относящимися к трудным для такой цели, которые, при массе таблетки, например, в 1,6 г, будут иметь время растворения менее 100 секунд. Также следует отметить, что в случае циметидина, в особенности, вследствие его гидрофобного характера, время растворения, в равных условиях, удлиняется при сравнении с другими лекарственными средствами.

Гранулирование с раствором сорбита дает возможность быстрого растворения без включения посторонней кислоты, что при иных обстоятельствах является необходимостью, например, в соответствии с WO 93/00886.

Кроме того, при получении шипучих систем согласно изобретению, и в случае самих таблеток, выполнение стадий согласно изобретению создает возможность для регулирования реакций, которые происходят на поверхности отдельных кристаллов или гранул, которые, таким образом, составляют локальный механизм, хотя вышеописанные желательные результаты будут также достигаться во время растворения.

Система также исключительно подходит для переработки веществ, которые являются как чувствительными к кислоте, так и плохо растворимыми в воде. Такое вещество как, например, цисаприд, проявляет весьма неприятное поведение в суспензии, так как, как упоминалось выше, оно имеет склонность образовывать пену с шипучей системой, прилипать к стенкам стеклянной посуды, образовывать на них неприятные кольца, и имеют склонность агломерироваться на поверхности питья.

Со всеми вышеупомянутыми проблемами можно эффективно бороться посредством получения отдельных гранул. Для этой цели в еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается носитель, который может состоять из аэросила и/или нейтрального вещества, на который наносится лекарственное средство, предпочтительно, с частично растворенной поверхностью его крупинок, и/или со связующими агентами, и/или тенсилами, если желательно, и сушится, или связывается с поверхностью носителя с помощью связующих.

Количество суспендируемого вещества ограничивается, самое больше, 8 мас. %, предпочтительно - самое большее, 4,5 мас.% (по отношению ко всей смеси), например, в случае цисаприда, так как большее количество приведет к увеличению оседания гранулированных частиц после того, как таблетка разойдется в воде. С другой стороны, количество используемого связующего, подобным образом, ограничивается 1 мас. %, так как в ином случае это приведет к нежелательной агломерации гранул активного вещества, суспендированного вещества и связующего, которые растворяются только с трудом, и последующему оседанию на дно, т.е. к помехам для образования нужной суспензии.

Далее настоящее изобретение будет описано полнее и пояснено с помощью следующих далее примеров предпочтительных вариантов осуществления изобретения. Однако, эти примеры приводятся только с целью иллюстрации, и для специалистов в этой области техники легко будет представить другие варианты осуществления изобретения, и примеры не ограничивают объема настоящего изобретения или его притязаний, или его сущности.

Альтернативно, лекарственное средство может быть также растворено в метилэтилкетоне или в ацетоне, и нанесено в виде покрытия на маннит, аэросил и бикарбонат натрия.

ПРИМЕР 1. Получение шипучих таблеток, содержащих 200 мг циметидина а) Получение шипучей системы В предварительно нагретую вакуумную камеру загружают путем всасывания 102 мас. части крупнозернистой лимонной кислоты и 25 мас. частей лимонной кислоты в виде тонкого порошка (последняя является предпочтительной для улучшения наращивания шипучих гранул на кристалле-носителе в виде частиц порошка, что дает шероховатую поверхность, на которой может закрепиться до 30% бикарбоната) или винной кислоты, и нагревают при перемешивании приблизительно до 60^oC. Затем засасывают 0,85 мас. частей раствора 1, который приготовлен из воды и сорбита, каждого по 36 мас. частей, 21 мас. части лимонной кислоты и 7 мас. частей бикарбоната натрия, и посредством смешивания распределяют его на лимонной кислоте. После этого к полученной смеси добавляют 52,5 мас. части бикарбоната натрия и 4,4 мас. части аспартама, все перемешивают и сушат в вакууме при 200 мбар, после чего всасывают 1,9 мас. частей карбоната натрия, и распределяют его в смеси посредством перемешивания. Затем смесь сушат в вакууме при 15 мбар.

Затем добавляют путем всасывания еще 0,6 мас. частей упомянутого раствора, и распределяют его в смеси посредством перемешивания. Получающиеся в результате шипучие крупинки сушат при перемешивании в вакууме при 20 мбар. При необходимости, для сушки смеси используют также 0,25 мас. частей 96% этанола, который засасывают. Затем на поверхности шипучих крупинок снова закрепляют 9,3 мас. части карбоната натрия. После еще одной - окончательной - сушки продукт выгружают через сито.

б) Получение гранулированного противовспенивателя В вакуумную смесительную камеру с температурой рубашки 80^oC загружают 7,7 мас. частей порошка сорбита, и нагревают до 50^oC. Затем засасывают в камеру 0,2 мас. части симетикона в 30% смеси бутанола с ацетоном (5:3), перемешивают с помощью вибрации и сушат в вакууме, достигшем 15 мбар, при температуре по крайней мере 45^oC.

в) Приготовление общей смеси Перемешивают в смесителе в течение 10 минут при 6 об/мин 20 мас. частей циметидина - с 21,1 мас. частями сорбита, если это желательно, со 178,4 мас. частями шипучей системы, приготовленной на стадии а). Затем добавляют 7 мас. частей гранул противовспенивателя, полученных на стадии б) и просеянных через 0,6-мм сито, и 4,5 мас. части лимонного корригента, и перемешивают еще в течение 5 минут при 6 об/мин. Полученную в результате смесь прессуют в таблетки, масса которых составляет 2,3 г, и которые содержат 200 мг циметидина и имеют твердость 6-8 кр.

ПРИМЕР 2. Получение шипучих таблеток, содержащих 200 мг циметидина, лимонную кислоту и яблочную кислоту в шипучих крупинках В предварительно нагретой вакуумной камере нагревают до 60^oC при перемешивании 102 мас. части крупнозернистой лимонной кислоты, 25 мас. частей лимонной кислоты, измельченной в порошок, и 1,1 мас. части яблочной кислоты. Затем в камеру загружают путем всасывания раствор, состоящий от 0,4 мас. частей воды, 0,22 мас. частей сорбита и 0,22 мас. частей яблочной кислоты и распределяют его на лимонной кислоте посредством смешивания. Затем к смеси добавляют 52,5 мас. частей бикарбоната натрия и 4,4 мас. части аспартама и сушат при перемешивании в вакууме при 200 мбар. Затем всасывают 1,9 мас. частей карбоната натрия и распределяют его в смеси путем перемешивания, затем осуществляют вакуумную сушку при 15 мбар. Наконец, можно выполнить окончательную сушку с этанолом, затем к смеси добавляют 9,3 мас. части карбоната натрия. В остальном процедура подобна процедуре примера 1.

ПРИМЕР 3. Шипучие таблетки, содержащие 400 мг циметидина и маннит в качестве нейтрального вещества В предварительно нагретую вакуумную камеру загружают путем всасывания 49 мас. частей лимонной кислоты и нагревают при перемешивании до 60^oC. Затем всасывают в камеру 0,45 мас. частей раствора 1, который получают из 0,25 мас. частей воды и 0,20 мас. частей маннита, и распределяют его на лимонной кислоте путем смешивания, после чего затем добавляют 14,7 мас. частей бикарбоната натрия и 3,2 мас. части аспартама. Реакция начинается при перемешивании, затем осуществляют сушку в вакууме при 200 мбар. Затем добавляют путем всасывания 0,5 мас. частей карбоната натрия, распределяют его в смеси путем перемешивания и затем выполняют сушку в вакууме при 15 мбар. Затем к смеси путем всасывания добавляют 0,5 мас. частей раствора 2, который готовят из раствора 1, добавляя к нему 0,16 мас. частей мононатрийцитрата, и распределяют его в смеси путем смешивания. Полученные таким образом шипучие крупинки затем сушат при перемешивании в вакууме при 20 мбар, и, наконец, добавляют 2,8 мас. части карбоната натрия. Затем к этой смеси добавляют 17,3 мас. частей циметидина, 4,3 мас. части маннита, 8 мас. частей сорбита, 0,9 мас. частей корригента и 4 мас. части гранул противовспенивателя, полученных в соответствии с примером 1 б), и все перемешивают до состояния