Таксоиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Таксоиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Описываются новые соединения общей формулы (I), где R_a означает атом водорода или гидроксильный радикал или алкоксиацетокси-радикал, содержащий в алкильной цепи 1-4 атома углерода; R_b означает атом водорода; Z означает атом водорода или радикал общей формулы (II), в которой R₁ означает радикал бензоил или радикал R₂-O-CO-, в котором R₂ означает алкильный радикал с 1-8 атомами углерода; R₃ означает фенил; R₄ означает фенил; R₅ означает линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода. Новые продукты общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II), обладают противоопухолевыми и антилейкемическими свойствами. Описывается также способ их получения и фармацевтическая композиция на основе соединений формулы (I). 4 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым таксоидам общей формулы (I) в которой R_a означает атом водорода или гидроксильный радикал, алкоксильный радикал с 1-4 атомами углерода, ацилокси-радикал с 1-4 атомами углерода или алкоксиацетокси-радикал, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода; R_b означает атом водорода; или R_a и R_b вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют кетонную функцию; Z означает атом водорода или радикал общей формулы (II) в которой R₁ означает бензоильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими, одинаковыми или разными атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных радикалов с 1-4 атомами углерода, алкоксильных радикалов с 1-4 атомами углерода или трифторметила; теноил или фуроил, или радикал R₂-O-CO-, в котором R₂ означает: - алкильный радикал с 1-8 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-8 атомами углерода, алкинильный радикал с 3-8 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильный радикал с 4-6 атомами углерода, бициклоалкильный радикал с 7-10 атомами углерода, причем эти радикалы, каждый, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксильного радикала, алкоксильного радикала с 1-4 атомами углерода, диалкиламино-радикала, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, пиперидино-радикала, морфолино-радикала, пиперазин-1-ильного радикала (возможно замещенного в положении 4 алкильным радикалом с 1-4 атомами углерода или фенилалкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода), циклоалкильного радикала с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильного радикала с 4-6 атомами углерода, фенильного радикала (возможно замещенного одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных радикалов с 1-4 атомами углерода или алкоксильных радикалов с 1-4 атомами углерода), циано-радикала, карбоксила или алкоксикарбонила, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода; - фенильный или -, или -нафтильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных радикалов с 1-4 атомами углерода или алкоксильных радикалов с 1-4 атомами углерода; или гетероциклический ароматический пятичленный радикал, выбираемый предпочтительно из фурильного и тиенильного радикалов; - или насыщенный гетероциклильный радикал с 4-6 атомами углерода, возможно замещенный одним или несколькими алкильными радикалами с 1-4 атомами углерода; R₃ означает линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкенильный радикал с 2-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкинильный радикал с 2-8 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода, фенильный или -, или -нафтильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, аралкильных, алкоксильных, алкилтио-, арилокси-, арилтио-, гидроксильного, гидроксиалкильного, меркапто-, формильного, ацильного, ациламино-, ароиламино-, алкоксикарбониламино-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, карбоксильного, алкоксикарбонильного, карбамоильного, алкилкарбамоильного, диалкилкарбамоильного, циано-, нитро- и трифторметильного радикалов; или ароматический пятичленный гетероцикл, содержащий один или несколько, одинаковых или разных гетероатомов, выбираемых среди атомов азота, кислорода или серы, и ,возможно, замещенный одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных, арильных, амино-, алкиламино- диалкиламино-, алкоксикарбониламино-, ацильного, арилкарбонильного, карбоксильного, карбамоильного, алкилкарбамоильного, диалкилкарбамоильного или алкоксикарбонильного радикалов, при условии, что в заместителях фенильного, -, или -нафтильного и гетероциклических ароматических радикалов алкильные радикалы и алкильные части других радикалов содержат 1-4 атома углерода; алкенильные и алкинильные радикалы содержат 2-8 атомов углерода, а арильные радикалы представляют собой фенильные или -, или -нафтильные радикалы; и R₄ означает: - линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкенильный радикал с 2-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкинильный радикал с 2-8 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильный радикал с 4-6 атомами углерода или бициклоалкильный радикал с 7-11 атомами углерода, причем каждый из этих радикалов может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксильного радикала, алкоксильного радикала с 1-4 атомами углерода, диалкиламино-радикала, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, пиперидино-радикала, морфолино-радикала, пиперазин-1-ильного радикала (возможно замещенного в положении 4 алкильным радикалом с 1-4 атомами углерода или фенилалкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода), циклоалкильного радикала с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильного радикала с 4-6 атомами углерода, возможно замещенного фенильного радикала, циано-радикала, карбоксила или алкоксикарбонила, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода; - или арильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, аралкильных, алкоксильных, алкилтио-, арилокси-, арилтио-, гидроксильного, гидроксиалкильного, меркапто-, формильного, ацильного, ациламино-, ароиламино-, алкоксикарбониламино-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, карбоксильного, алкоксикарбонильного, карбамоильного, алкилкарбамоильного, диалкилкарбамоильного, циано-, нитро-, азидо-, трифторметильного или трифторметокси-радикалов; - или насыщенный или ненасыщенный 4-6-членный гетероциклильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими алкильными радикалами с 1-4 атомами углерода; и R₅ означает линейный или разветвленный алкильный радикал в 1-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкенильный радикал с 2-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкинильный радикал с 2-8 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильный радикал с 4-6 атомами углерода или бициклоалкильный радикал с 7-11 атомами углерода, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксильного радикала, алкоксильного радикала с 1-4 атомами углерода, диалкиламино-радикала, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, пиперидино-радикала, морфолино-радикала, пиперазин-1-ильного радикала (возможно замещенного в положении 4 алкильным радикалом с 1-4 атомами углерода или фенилалкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода), циалоалкильного радикала с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильного радикала с 4-6 атомами углерода, возможно замещенного фенильного радикала, циано-радикала, карбоксила или алкоксикарбонила, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода; при условии, что циклоалкильные, циклоалкенильные или бициклоалкильные радикалы могут быть замещены одним или несколькими алкильными радикалами с 1-4 атомами углерода.

Предпочтительно, арильные радикалы, которыми могут быть R₃ и/или R₄, являются фенильными или -, или -нафтильными радикалами, возможно замещенными одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена (фтор, хлор, бром, иод) и алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, арилалкильных, алкоксильных, алкилтио-, арилокси-, арилтио-, гидроксильного, гидроксиалкильного, меркапто-, формильного, ацильного, ациламино-, ароиламино-, алкоксикарбониламино-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, карбоксильного, алкоксикарбонильного, карбамоильного, диалкилкарбамоильного, циано-, нитро-, азидо-, трифторметильного и трифторметокси-радикалов, при условии, что алкильные радикалы и алкильные части других радикалов содержат 1-4 атома углерода, алкенильные и алкинильные радикалы содержат 2-8 атомов углерода и арильные радикалы представляют собой фенильные или -, или -нафтильные радикалы.

Предпочтительно, гетероциклические радикалы, которыми могут быть R₃ и/или R₄, являются гетероциклическими ароматическими пятичленными радикалами, содержащими один или несколько одинаковых или разных атомов, выбираемых среди атомов азота, кислорода или серы, возможно замещенными одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми среди атомов галогена (фтор, хлор, бром, иод) и алкильных радикалов с 1-4 атомами углерода, арильных радикалов с 6-10 атомами углерода, алкоксильных радикалов с 1-4 атомами углерода, арилокси-радикалов с 6-10 атомами углерода, амино-радикала, алкиламино-радикала с 1-4 атомами углерода, диалкиламино-радикала, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, ациламино-радикала, ацильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, алкоксикарбониламино-радикала с 1-4 атомами углерода, ацильного радикала с 1-4 атомами углерода, арилкарбонильного радикала, арильная часть которого содержит 6-10 атомов углерода, циано-, карбоксильного, карбамоильного радикалов, алкилкарбамоильного радикала, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, диалкилкарбамоильного радикала, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, или алкоксикарбонильного радикала, алкоксильная часть которого содержит 1-4 атома углерода.

Предпочтительно, настоящее изобретение относится к продуктам общей формулы (I) , в которой R_a означает гидроксил, алкоксил с 1-4 атомами углерода, ацилокси-радикал с 1-4 атомами углерода или алкоксиацетокси-радикал, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода; R_b означает атом водорода; Z означает атом водорода или радикал общей формулы (II) , в которой R₁ означает бензоильный радикал или радикал R₂-O-CO-, в котором R₂ означает трет. -бутильный радикал, и R₃ означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-6 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода, фенильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, одинаковыми или разными и выбираемыми среди атомов галогена (фтор, хлор) и алкильных (метил), алкоксильных (метоксигруппа), диалкиламино (диметиламиногруппа), ациламино (ацетиламиногруппа), алкоксикарбониламино-(трет.-бутоксикарбониламиногруппа) или трифторметильного радикалов, или 2-фурильный или 3-фурильный радикал, 2-тиенильный или 3-тиенильный радикал или 2-, 4- или 5- тиазолильный радикал; R₄ означает фенильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, одинаковыми или разными и выбираемыми среди атомов галогена и алкильных, алкоксильных, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, ациламино-, алкоксикарбониламино-, азидо-, трифторметильного и трифторметокси-радикалов, или 2- или 3- тиенильный радикал или 2- или 3-фурильный радикал; и R₅ означает возможно замещенный алкильный радикал с 1-4 атомами углерода.

Еще более предпочтительно, настоящее изобретение относится к продуктам общей формулы (I) , в которой R_a> означает атом водорода или гидроксильный или ацетилокси- или метоксиацетокси-радикал; R_b означает атом водорода; Z означает атом водорода или радикал общей формулы (II), в которой R₁ означает бензоильный радикал или радикал R₂-O-CO, в котором R₂ означает трет.-бутильный радикал, и R₃ означает изобутильный, изобутенильный, бутенильный, циклогексильный, фенильный, 2- или 3- фурильный, 2-тиенильный, 3-тиенильный, 2-тиазолильный, 4-тиазолильный или 5-тиазолильный радикал; R₄ означает фенильный радикал, возможно замещенный атомом галогена; и R₅ означает алкильный радикал с 1-4 атомами углерода.

Продукты общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II) , обладают ценными противоопухолевыми и антилейкемическими свойствами.

Согласно настоящему изобретению, продукты общей формулы (I) , в которой R_a означает атом водорода или алкоксильный, ацилокси- или алкоксиацетокси-радикал; R_b означает атом водорода; R₄, R₅ и Z имеют вышеуказанное значение, могут быть получены путем воздействия галогенида щелочного металла (как хлорид натрия, иодид натрия, фторид калия) или азида щелочного металла (как азид натрия) или четвертичной аммониевой соли или фосфата щелочного металла на продукт общей формулы (III) в которой Z₁ означает атом водорода или радикал общей формулы (II), в которой R₁ и R₃ имеют вышеуказанное значение, или радикал общей формулы (IV) в которой R₁ и R₃ имеют вышеуказанное значение, и/или R₆ означает атом водорода и R₇ означает защитную для гидроксильной функции группу, или R₆ и R₇ вместе образуют насыщенный пяти- или шестичленный гетероцикл; R₄ и R₅ имеют вышеуказанное значение; R_a означает атом водорода или алкоксильный, ацилокси-, алкоксиацетокси-радикал или защищенный гидроксильный радикал, предпочтительно 2,2,2-трихлор-этоксикарбонилокси-радикал, и R_b означает атом водорода; или R_a и R_b вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют кетонную функцию; для получения продукта общей формулы (V) в которой Z₁, R₄, R₃, R_a и R_b имеют вышеуказанное значение, с последующей, если требуется, заменой защитной группы, которую содержит радикал R_a, или защитных групп, обозначаемых R₇ и/или R₆ и R₇, атомами водорода.

Обычно реакцию проводят в органическом растворителе, выбираемом среди простых эфиров (тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет.-бутиловый эфир) и нитрилов (ацетонитрил), которые используют индивидуально или в виде смеси, при температуре от 20^oC до температуры кипения реакционной смеси.

Продукт общей формулы (V), в которой Z₁ означает атом водорода или радикал общей формулы (II), R_a означает атом водорода или гидроксил, алкоксил с 1-4 атомами углерода, ацилокси-радикал с 1-4 атомами углерода или алкоксиацетокси-радикал, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, и R_b означает атом водорода, или R_a и R_b вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют кетонную функцию, идентичен продукту общей формулы (I).

В общей формуле (V), в случае, когда Z₁ означает радикал общей формулы (IV) и когда R₆ означает атом водорода, R₇ означает предпочтительно метоксиметил, 1-этоксиэтил, бензилоксиметил, триметилсилил, триэтилсилил, триметилсилилэтоксиметил, бензилоксикарбонил или тетрагидропиранил, или, когда R₆ и R₇ вместе образуют гетероцикл, он предпочтительно представляет собой возможно монозамещенный или гем-замещенный, в положении 2 оксазолидиновый цикл.

Замену защитных групп R₇ и/или R₆ и R₇ атомами водорода и, возможно, радикала R_a гидроксильным радикалом, в зависимости от их природы, можно осуществлять следующим образом: 1) когда R₆ означает атом водорода и R₇ означает защитную для гидроксильной функции группу, R_a означает алкоксил, ацилокси- или алкоксиацетокси-радикал, замену защитных групп атомами водорода осуществляют с помощью неорганической кислоты (соляная кислота, серная кислота, фтороводородная кислота) или органической кислоты (уксусная кислота, метансульфокислота, трифторметансульфокислота), п-толуолсульфокислота), которые используют индивидуально или в виде смеси, работая в органическом растворителе, выбираемом среди спиртов, простых и сложных эфиров, алифатических углеводородов, галогенированных алифатических углеводородов, ароматических углеводородов или нитрилов, при температуре от -10^oC до 60^oC; 2) когда R₆ означает атом водорода и R₇ означает защитную для гидроксильной функции группу, R_a означает 2,2,2-трихлор-этоксикарбонилокси-радикал, замену защитной группы R₇ осуществляют в условиях, описанных выше в п. 1), а замену R_a осуществляют путем обработки цинком, возможно в сочетании с медью, в присутствии уксусной кислоты при температуре от 30 до 60^oC или с помощью неорганической или органической кислоты, такой как соляная кислота или уксусная кислота, в виде раствора в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода (метанол, этанол, пропаном, изопропанол), или в сложном алифатическом эфире (этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат), в присутствии цинка, возможно в сочетании с медью; 3) когда R₆ и R₇ вместе образуют насыщенный пяти- или шестичленный гетероцикл и более предпочтительно оксазолидиновый цикл общей формулы (VI) в которой R₁ имеет вышеуказанное значение, R₈ и R₉, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкильный радикал с 1-4 атомами углерода или аралкильный радикал, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, а арильная часть предпочтительно означает фенильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими алкоксильными радикалами с 1-4 атомами углерода, или арильный радикал, предпочтительно означающий фенильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими алкоксильными радикалами с 1-4 атомами углерода; или R₈ означает алкоксильный радикал с 1-4 атомами углерода или тригалогенметильный радикал, такой как трихлорметил, или фенильный радикал, замещенный тригалогенметильным радикалом, таким как трихлорметил; и R₉ означает атом водорода; или R₈ и R₉ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют четырех - семичленный цикл; и R_a означает ацилокси- или алкоксиацетокси- или 2,2,2-трихлор-этоксикарбонилокси-радикал, замену защитной группы, образуемой радикалами R₆ и R₇, на атомы водорода и радикала R_а на гидроксильный радикал можно осуществлять в зависимости от значений R_a, R₁, R₈ и R₉, следующим образом: а) когда R₁ означает трет.-бутоксикарбонильный радикал, R₈ и R₉, одинаковые или разные, означают алкильный радикал или аралкильный радикал (бензил) или арильный радикал (фенил), или R₈ означает тригалогенметильный радикал или замещенный тригалогенметильным радикалом фенильный радикал, и R₉ означает атом водорода, или R₈ и R₉ вместе образуют 4-7-членный цикл, то обработка сложного эфира общей формулы (V) неорганической или органической кислотой, возможно в органическом растворителе, таком как спирт, приводит к продукту общей формулы (VII) в которой R_a, R_b, R₃, R₄ и R₅ имеют вышеуказанное значение, который ацилируют с помощью бензоилхлорида, в котором фенильное ядро возможно замещено, теноилхлорида, фуроилхлорида или продукта общей формулы (VIII) R₂-O-CO-X (VIII), в которой R₂ имеет вышеуказанное значение, а X означает атом галогена (фтор, хлор) или остаток -O-R₂ или -O-CO-O-R₂, для получения продукта общей формулы (IX) в которой R_a, R_b, R₁, R₃, R₄ и R₅ имеют вышеуказанное значение, и если радикал R_a означает защищенный гидроксильный радикал, то, при необходимости освобождают гидроксильный радикал.

Предпочтительно, продукт общей формулы (V) обрабатывают муравьиной кислотой при температуре около 20^oC.

Предпочтительно, ацилирование продукта общей формулы (IX) с помощью бензоилхлорида, в котором фенильный радикал может быть замещен, теноилхлорида или фуроилхлорида или продукта общей формулы (VIII) осуществляют в инертном органическом растворителе, выбираемом среди сложных эфиров, таких как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, и алифатических галогенированных углеводородов, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, в присутствии неорганического основания, такого как гидрокарбонат натрия, или органического основания, такого как триэтиламин. Реакцию проводят при температуре от 0 до 50^oC, предпочтительно около 20^oC.

Предпочтительно, замену защитной группы радикала R_a, когда он означает 2,2,2-трихлор-этоксикарбонилокси-радикал, осуществляют в описанных выше в п. 2) условиях; б) когда R₁ означает возможно замещенный бензоильный радикал, теноильный радикал или фуроильный радикал или радикал R₂O-CO-, в котором R₂ имеет вышеуказанное значение, R₈ означает атом водорода или алкоксильный радикал с 1-4 атомами углерода или фенильный радикал, замещенный одним или несколькими алкоксильными радикалами с 1-4 атомами углерода, и R₉ означает атом водорода, то замену защитной группы, образуемой R₆ и R₇, атомами водорода осуществляют в присутствии неорганической кислоты (соляная кислота, серная кислота) или органической кислоты (уксусная кислота, метансульфокислота, трифторметансульфокислота, п-толуолсульфокислота), которые используют индивидуально или в виде смеси, в стехиометрическом или каталитическом количестве, работая в органическом растворителе, выбираемом среди спиртов, простых и сложных эфиров, алифатических углеводородов, галогенированных алифатических углеводородов и ароматических углеводородов, при температуре от -10^oC до 60^oC, предпочтительно от 15 до 30^oC, и замену защитной группы радикала R_a, когда он означает 2,2,2-трихлор-этоксикарбонилокси-радикал, атомом водорода, осуществляют в условиях, описанных выше в п. 2); 4) когда R_a означает алкоксиацетокси-радикал и R₆ и R₇ имеют указанное в п. 1) значение, сначала осуществляют замену защитной группы R₇ атомом водорода, работая в описанных выше в п. 1) кислых условиях, затем возможно заменяют R_a гидроксильным радикалом путем обработки в щелочной среде или путем воздействия галогенида цинка в условиях, при которых не затрагивается остальная часть молекулы. Обычно щелочную обработку проводят путем воздействия аммиака в водно-спиртовой среде или гидразингидрата в спиртовой среде при температуре около 20^oC. Обычно обработку галогенидом цинка, предпочтительно иодидом цинка, проводят в метаноле при температуре около 20^oC; 5) когда R_a означает алкоксиацетокси-радикал и R₆ и R₇ имеют указанное выше в п. 3-а) значение, замену радикала R_a гидроксильным радикалом осуществляют путем обработки в щелочной среде или путем обработки галогенидом цинка в условиях, описанных выше в п. 4), затем полученный продукт общей формулы (V) обрабатывают в условиях удаления защитных групп и ацилирования, описанных выше в п. 3-а).

6) когда R_a означает алкоксиацетокси-радикал и R₆ и R₇ имеют указанное выше в п. 3-б) значение, замену радикала R_a гидроксильным радикалом осуществляют путем обработки в щелочной среде или путем обработки галогенидом цинка в условиях, описанных выше в п. 4), затем полученный продукт обрабатывают в описанных выше в п. 3-б) условиях.

Продукт общей формулы (III), в которой Z₁ означает радикал общей формулы (II) или радикал общей формулы (IV), может быть получен путем этерификации продукта общей формулы (X) в которой R₄, R₅ имеют указанное выше значение и R_a означает атом водорода или алкоксильный, ацилокси-, алкоксиацетокси-радикал или защищенный гидроксильный радикал, и R_b означает атом водорода, с помощью кислоты общей формулы (XI) в которой R₁ и R₃ имеют вышеуказанное значение, или R₆ означает атом водорода и R₇ означает защитную для гидроксильной функции группу, или R₆ и R₇ вместе образуют насыщенный пяти- или шестичленный гетероцикл; или с помощью производного этой кислоты для получения сложного эфира общей формулы (XII) в которой R_a, R_b, R₁, R₃, R₄, R₅ R₆ и R₇ имеют вышеуказанное значение, с последующей, если необходимо, заменой защитных групп, обозначаемых R₇ и/или R₇ и R₇, атомами водорода и возможно R_a, когда он означает ацилокси-, алкоксиацетокси-радикал или защищенный гидроксильный радикал, гидроксильным радикалом в условиях, описанных выше для замены защитных групп продукта общей формулы (V), в которой Z₁ означает радикал общей формулы (IV).

Этерификацию с помощью кислоты общей формулы (XI) можно осуществлять в присутствии агента конденсации (карбодиимид, реакционноспособный карбонат) и активирующего агента (аминопиридины) в органическом растворителе (простые и сложные эфиры, кетоны, нитрилы, алифатические углеводороды, галогенированные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды) и при температуре от -10^oC до 90^oC.

Этерификацию также можно осуществлять при использовании кислоты общей формулы (XI) в виде ангидрида, работая в присутствии активирующего агента (аминопиридины), в органическом растворителе (простые и сложные эфиры, кетоны, нитрилы, алифатические углеводороды, галогенированные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды) и при температуре от 0 до 90^oC.

Этерификацию также можно осуществлять при использовании кислоты общей формулы (XI) в виде галоидангидрида или в форме ангидрида с алифатической или ароматической кислотой, возможно полученного in situ, в присутствии основания (алифатический третичный амин), работая в органическом растворителе (простые и сложные эфиры, кетоны, нитрилы, алифатические углеводороды, галогенированные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды) и при температуре от 0 до 80^oC.

Согласно изобретению, продукты общей формулы (III), в которой R₄ и R₅ имеют вышеуказанное значение, R_a означает атом водорода или алкоксильный, ацилокси- или алкоксиацетокси-радикал, и R_b означает атом водорода, a Z₁ означает атом водорода, могут быть получены путем воздействия производного трифторметансульфокислоты, такого как ангидрид или N-фенил-трифторметансульфонимид, на продукт общей формулы (XIII) в которой R_a, R_b, R₄ и R₅ имеют вышеуказанное значение.

Обычно реакцию проводят в инертном органическом растворителе (возможно галогенированные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды), в присутствии органического основания, такого как третичный алифатический амин (триэтиламин) или пиридин, при температуре от -50^oC до 20^oC.

Продукты общей формулы (XIII), в которой R₄ и R₅ имеют вышеуказанное значение, R_a означает атом водорода или алкоксильный, ацилокси- или алкоксиацетокси-радикал или защищенный гидроксильный радикал, R_b означает атом водорода, могут быть получены путем воздействия фтороводородной (плавиковой) кислоты или трифторуксусной кислоты в основном органическом растворителе, таком как пиридин, возможно замещенный одним или несколькими алкильными радикалами с 1-4 атомами углерода, или триэтиламин, возможно в сочетании с инертным органическим растворителем, таким как дихлорметан или ацетонитрил или тетрагидрофуран, при температуре от 20 до 80^oC, на продукт общей формулы (XIV) в которой R₄ и R₅ имеют вышеуказанное значение, R_a означает атом водорода или алкоксильный, ацилокси- или алкоксиацетокси-радикал или защищенный гидроксильный радикал, R_b означает атом водорода, и символы G₁, которые являются одинаковыми, означают триалкилсилил.

Продукт общей формулы (XIV), в которой R_a означает алкоксильный, ацилокси- или алкоксиацетокси-радикал или защищенный гидроксильный радикал, и R_b означает атом водорода, может быть получен путем воздействия продукта общей формулы (XV) R-Y, (XV) в которой R означает алкильный, алканоильный или алкоксиацетильный радикал или защитную для гидроксильной функции группу и Y означает атом галогена, на продукт общей формулы (XVI) в которой R₄, R₅ и G₁ имеют вышеуказанное значение.

Когда R означает алканоильный или алкоксиацетильный радикал, то особенно предпочтительно работать в основном органическом растворителе, таком как пиридин, или в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин или пиридин, при температуре около 0^oC.

Когда R означает алкильный радикал, то особенно предпочтительно предварительно металлировать вторичную гидроксильную функцию с помощью гидрида щелочного металла (гидрид натрия) или металлалкильного соединения (бутиллитий).

Продукт общей формулы (XVI) и, возможно, продукт общей формулы (XIV) могут быть получены путем воздействия металлоорганического производного общей формулы (XVII) R₄ - M, (XVII) в которой R₄ имеет вышеуказанное значение и M означает атом металла, предпочтительно атом лития или магния, на продукт общей формулы (XVIII) в которой R_a, R_b, R₅ и G₁ имеют вышеуказанное значение.

Обычно реакцию проводят в органическом растворителе, таком, как простой эфир (тетрагидрофуран), при температуре ниже -50^oC, предпочтительно около -78^oC. Продукт общей формулы (XVIII) может быть получен путем этерификации до сложного эфира продукта общей формулы (XIX) в которой R_a, R_b и G₁ имеют вышеуказанное значение, с помощью галогенида общей формулы (XX) R₅ - Гал, (XX) в которой R₅ имеет вышеуказанное значение и Гал означает атом галогена.

Особенно предпочтительно металлировать третичную гидроксильную функцию продукта общей формулы (XIX) путем воздействия гидрида или амида щелочного металла, такого как гидрид натрия или диизопропиламид лития, до воздействия продукта общей формулы (XX).

Обычно реакцию проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от 0 до 50^oC.

Продукт общей формулы (XIX) может быть получен путем воздействия продукта общей формулы (XV) на продукт общей формулы (XXI) в которой G₁ имеет вышеуказанное значение, в условиях, описанных выше для воздействия продукта общей формулы (XV) на продукт общей формулы (XVI).

Продукт общей формулы (XXI) может быть получен путем воздействия фосгена или одного из его производных, такого как трифосген, на продукт общей формулы (XXII) в которой G₁ имеет вышеуказанное значение, работая в основном органическом растворителе, таком как пиридин, при температуре ниже -50^oC, предпочтительно около -78^oC.

Продукт общей формулы (XXII) может быть получен воздействием галогентриалкилсилана на продукт общей формулы (XXIII) в которой G₁ имеет вышеуказанное значение, работая в основном органическом растворителе.

Продукт общей формулы (XXIII) может быть получен в условиях, описанных D.G.I.Kingston и сотр., Journal of Nat.Prod., 56, 884 (1993).

Продукты общей формулы (XIV), в которой R₄ означает фенильный радикал, R₅ имеет вышеуказанное значение, R_a означает атом водорода или гидроксильный, алкоксильный, ацилокси- или алкоксиацетокси-радикал или защищенный гидроксильный радикал и R_b означает атом водорода, могут быть получены путем воздействия продукта общей формулы (XX) на продукт общей формулы (XXIV) в которой R_a и R_b имеют вышеуказанное значение, a G₁ также имеет вышеуказанное значение, в условиях, описанных выше для воздействия продукта общей формулы (XX) на продукт общей формулы (XIX).

Продукты общей формулы (XXIV), в которой R_a означает защитную группу гидроксильной функции, идентичную G₁, и R_b означает атом водорода, могут быть получены путем воздействия галогентриалкилсилана на продукт общей формулы (XXV) в которой G₁ имеет вышеуказанное значение.

Реакцию предпочтительно проводят в органическом растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии имидазола.

Продукты общей формулы (XXIV), в которой R_a означает алкоксильный, ацилокси- или алкоксиацетокси-радикал, R_b означает атом водород и G₁ имеет вышеуказанное значение, могут быть получены путем воздействия продукта общей формулы (XV) на продукт общей формулы (XXVI) в которой G₁ имеет вышеуказанное значение, в условиях, описанных выше для воздействия продукта общей формулы (XV) на продукт общей формулы (XVI).

Продукты общей формулы (XXVI) могут быть получены путем воздействия галогентриалкилсилана на продукт общей формулы (XXV) в условиях, описанных выше для воздействия галогентриалкилсилана на продукт общей формулы (XXIII).

Продукты общей формулы (XXV) могут быть получены в условиях, описанных D.G.I.Kingston и сотр., Tetrahedron Letters, 35, 6839 (1992).

Продукты общей формулы (I) , в которой R_a и R_b, каждый, означают атом водорода, могут быть получены путем электролитического восстановления продукта общей формулы (I) , в которой R_a означает гидроксильный радикал или ацилокси- или алкоксиацетокси-радикал, или в условиях, описанных в международной заявке PCT 93/06093.

Продукты общей формулы (I), в которой R_a и R_b вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют кетонную функцию, могут быть получены путем окисления продукта общей формулы (I), в которой R_a означает гидроксильный радикал и R_b означает атом водорода, с помощью, например, пиридинийхлорхромата, пиридинийдихромата, бихромата калия, бихромата аммония или диоксида марганца.

Новые продукты общей формулы (I) , полученные путем осуществления способов согласно изобретению, могут быть очищены известными методами, такими как кристаллизация или хроматография.

Продукты общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II), обладают ценными биологическими свойствами.

Определение биологической активности ин витро проводят на тубулине, извлеченном из головного мозга свиньи, методом M.L.Shelanski и сотр., Proc. Natl. Acad. Sci., США, 70, 765-768 (1973). Изучение деполимеризации микротрубочек до тубулина осуществляют по методу G.Chauviere и сотр. C.R. Acad. Sci. , 293, серия II, 501-503 (1981). При этом исследовании продукты общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II), проявили себя по крайней мере такими же активными, как таксол и таксотер.

Ин виво, продукты общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II), в случае мыши, которой трансплантирована меланома В16, проявили активность в дозах, составляющих от 1 до 10 мг/кг интраперитонеально, так же как и в отношении других "жидких" или твердых опухолей.

Новые продукты обладают противоопух