Производные пирона, фармацевтическая композиция с антивирусной и антибактериальной активностью на их основе и способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания

Производные пирона, фармацевтическая композиция с антивирусной и антибактериальной активностью на их основе и способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания

Реферат

 

Описываются новые производные пирона общей формулы I, где X, A, A¹, W, W¹ - W³, R³, R⁴, m и n имеют указанные в п. 1 формулы изобретения значения, которые могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции, обладающей антивирусной и антибактериальной активностью. Описывается также способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания путем введения производных пирона вышеприведенной формулы I в терапевтически эффективном количестве. 3 с. и 15 з. п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к новым кислородсодержащим гетероциклическим соединениям с биологической активностью, в частности к производным пирона, фармацевтической композиции с антивирусной и антибактериальной активностью на их основе и способу лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания.

В заявке WO 89/07939 описываются производные кумарина, которые обладают биологической активностью, в частности антивирусной и антибактериальной активностью.

Задачей изобретения является расширение ассортимента кислородсодержащих гетероциклических соединений, обладающих биологической активностью, в частности антивирусной и антибактериальной активностью.

Поставленная задача решается предлагаемыми производными пирона общей формулы (I) где Х - группа формулы OR¹ или CO₂R¹, где R¹ имеет нижеуказанное значение, А и А¹ независимы друг от друга и означают химическую связь, незамещенные или замещенные фенил, нафтил, пиридинил, кумарин, бензо[1,4]диоксинил, бензодиоксол, циклоалкил с 3-12 атомами углерода, при этом заместителями являются один или некоторые остатки, выбранные из группы, включающей фтор, хлор, бром, OR¹, CO₂R¹ , CON(R¹)₂, COR¹, R¹, OCH₂O, OCH₂CH₂O, C=N, где R¹ независимо означает водород, замещенные или незамещенные алкил с 1-12 атомами углерода или фенил, замещенный одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей CO₂R², OR², фенил, нафтил, морфолинил, тетразолил, тиенил, изоксазолил, пиридинил или трехфтористый углерод, где R² независимо означает алкил с 1-12 атомами углерода или водород; R⁴ - водород или алкил с 1-12 атомами углерода, R³ независимо означает водород, (CH₂)_pR¹ или (CH₂)_pA, где p означает целое число 0 - 2, R¹ и А имеют вышеуказанные значения; W, W¹ и W³ независимы и означают химическую связь, кислород, NR³, C(R³)₂, CO, CO₂, CR³=CR³, S(O)_p или SO₂NR³, где R³ и р имеют указанные выше значения, W² означает кислород, NR³, S(O)_p, SO₂NR³ где R³ и р имеют вышеуказанные значения, m и n независимы и означают целое число 0 - 4, при этом если остатки W и W¹ оба означают гетероатомы или если остатки W² и W³ оба означают гетероатомы, то m означает число 2-4, и группа формулы R³W¹(CH₂)_mW(CH₂)_nA не означает метил или этил, и их фармацевтически приемлемыми солями.

Предпочтительными производными пирона общей формулы (1) являются соединения, выбранные из группы, включающей: 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[[(2-метилпропил)фенил]тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 3-[((2-циклопропилметил)фенил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)- 2Н-пиран-2-он, 3-[(2,5-диизопропилфенил)тио]-4-окси-6-[(3-фенил)фенил]-2Н-пиран-2-он, 6-фенил-4-окси-5-метил-3-(фенилтио)-2Н-пиран-2-он, [4-[4-окси-2-оксо-3-(фенилтио)-2Н-пиран-6-ил]фенокси]уксусная кислота, [4-[4-окси-5-метил-2-оксо-3-(фенилтио)-2Н-пиран-6- ил] фенокси]уксусная кислота, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(2-метилпропил)циклопентил]- 2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(3-метилбутил)циклопентил] -2Н- пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(4-метилпентил)циклопентил]- 2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(фенилметил)циклопентил] -2Н- пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(2-фенилэтил)циклопентил]-2Н- пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(3-фенилпропил)циклопентил]- 2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(2-метилпропил)циклопропил]- 2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(3-метилбутил)циклопропил] - 2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(4-метилпентил)циклопропил]- 2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(фенилметил)циклопропил] -2Н- пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(2-фенилэтил)циклопропил]-2Н- пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(3-фенилпропил)циклопропил] -2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-(3-оксифенил)-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(пиридин-4-ил)-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(пиридин-2-ил)-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(4-нитрофенил)-2Н-пиран-2- он, 6-(4-фторфенил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(2-метилфенил)-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(2-метоксифенил)-2Н-пиран- 2-он, 6-(2-хлорфенил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-(N, N- диметиламино)фенил]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(3-трифторметилфенил)-2Н-пиран- 2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-(1-нафталенилметилокси)фенил] - 2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-[2-(морфолин-4- ил)этокси]фенил] -2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[3-[2-(морфолин-4-ил)этокси] фенил] -2Н-пиран-2-он, 6-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -2Н- пиран-2-он, 6-(4-бензилокси-3-хлорфенил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -2Н- пиран-2-он, 4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-изопропилфенил)тио] -2Н-пиран-6-ил] -2- метилфеноксиуксусная кислота, 4-окси-6-[4-(2-оксиэтокси)фенил] -3-[(2-изопропилфенил)тио] -2Н- пиран-2-он, 2-[3-[4-окси-5-[(2-изопропилфенил)тио]-6-оксо-6Н-пиран-2-ил]фенокси] -ацетамид, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-(2,3-пиразинметокси)фенил] - 2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-(пиридин-3- илметокси)фенил]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-(пиридин-2-илметокси)-3-метил- фенил]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-(пиридин-4-илметокси)фенил]- 2Н-пиран-2-он, 3-[(2-циклопропилфенил)тио] -4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил] - 2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2,5-диизопропилфенил)тио] -6-[4-(пиридин-3-илметокси) фенил)-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-[2-(тиоморфолин-4- ил)этокси]фенил]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-[2-(пиперазин-1-ил)этокси] фенил] -2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-[2-(метилпиперазин-1-ил) этокси] -фенил]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-[2-(1,1 - диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]фенил]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(1-фенил-циклопентил)-2Н- пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-(4-фенил-пиперидин- 4-ил)-2Н-пиран-2-он, сложный 2-оксо-6-фенил-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2- он-4-иловый эфир изопентановой кислоты, сложный 2-оксо-6-фенил-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н- пиран-2-он-4-иловый эфир пропановой кислоты, сложный 2-оксо-6-фенил-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он- 4-иловый эфир фенилуксусной кислоты, 4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропил-4-метилфенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропил-6-метилфенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 3-[(4-хлор-2-изопропилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(4-окси-2-изопропилфенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 3-[(2-циклопропилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 3-[(2,5-диизопропилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-фенил-3-[(2-трет.бутилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 3-[(2-циклопропил-5-изопропилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н- пиран-2-он, 3-[(2-циклопентил-5-изопропилфенил)тио]-4-окси-6- фенил-2Н-пиран-2-он, 3-[(2-циклогексил-5-изопропилфенил)тио]-4- окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-фенил-3-[(2-трет.бутил-5-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 3-[(2,5-ди-трет.бутилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 3-[(2-циклопентилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 3-[(2-циклогексилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 4-[[4-окси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил]тио]-2-окси-индан, 4-окси-3-[[2-изопропил-4-(морфолин-4-илметил)фенил] тио]-6- фенил-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(6-изопропил-индан-5-ил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(4-изопропил-бензо[1,3] диоксол-5-ил)тио] -6-фенил-2Н- пиран-2-он, 3-[(2-трет. бутил-4-тиоморфолин-4-илметилфенил)тио]-4-окси-6- фенил-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил] -3- [(2-трет. бутилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 3-[[(2-циклопропил-5-изопропил)фенил] тио] -4-окси-6-[4-(пиридин-3- илметокси)фенил]-2Н-пиран-2-он, 3-[[(2-циклопентил-5-изопропил)фенил] тио] -4-окси-6-[4- (пиридин-3-ил-метокси)фенил]-2Н-пиран-2-он, 3-[[(2-циклогексил-5-изопропил)фенил] тио] -4-окси-6-[4-(пиридин- 3-ил-метокси)фенил]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил] -3-[(2- трет.бутил-5-изопропил-фенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 3-[(2,5-ди-трет.бутилфенил)тио]-4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси) фенил] -2Н-пиран-2-он, 3-[(2-циклопентилфенил)тио] -4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил] - 2Н-пиран-2-он, 3-[(2-циклогексилфенил)тио] -4-окси-6-[4-(пиридин-3- илметокси)фенил]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-[4-(пиридин-3- илметокси)фенил]-3-[(6-трет.бутилиндан-5-ил)тио] -2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропил-4-морфолин-4-илметил-фенил)тио] -6-[4- (пиридин-3-илметокси)фенил]-2Н-пиран-2-он, сложный 3-[(2-изопропилфенил)тио] -2-оксо-6-[4-(пиридин-3- илметокси)фенил]-2Н-пиран-4-иловый эфир уксусной кислоты, сложный 3-[(2-изопропилфенил)тио] -2-оксо-6-[4-(пиридин-3- илметокси)фенил]-2Н-пиран-4-иловый эфир изомасляной кислоты, сложный 3-[(2-изопропилфенил)тио] -2-оксо-6-[4-(пиридин-3- илметокси)фенил]-2Н-пиран-4-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)сульфонил]-6-[4-(пиридин-3-илметокси) фенил] -2Н-пиран-2-он, 3-[(2-трет.бутилфенил)сульфонил]-4-окси-6-фенил-2Н- пиран-2-он, 6-(1-бензилпропил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)сульфонил] -2Н- пиран-2-он, 6-(1-бензилпропил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-(1-бензилпропил)-3-[(2-трет.бутилфенил)тио]-4-окси-2Н-пиран-2-он, N-[3-[[6-(1-бензилпропил)-4-окси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] тио] -2- изопропил-фенил]бензолсульфонамид, 6-[1-циклопропилметил-2-(тетрагидро-пиран-3-ил)этил] -4-окси-3- [(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-(1,1-диметил-3-фенилпропил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] - 2Н-пиран-2-он, 6-(бензо[1,3] -диоксол-5-ил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] - 2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(фенилметил)циклобутил] -2Н- пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(2-фенилэтил)циклобутил] - 2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-[1-(3-фенилпропил)циклобутил]- 2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио]-6-(1-бензилциклопропил)- 2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-[1-(2-фенилэтил) циклопропил)-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-[1-(3-фенилпропил) циклопропил)-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-(1-бензилциклолбутил)- 2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-[1-(2-фенилэтил) циклобутил] -2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио]-6-[1-(3- фенилпропил)циклобутил]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-(1-бензилциклопентил)- 2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-[1-(2-фенилэтил) циклопентил)-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-[1-(3- фенилпропил)цикло-пентил)-2Н-пиран-2-он, 6-(1,1-диметил-3-фенилпропил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -2Н- пиран-2-он, 6-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -2Н- пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(1-метил-1- фенилэтил)-2Н-пиран-2-он, 6-(1,1-диэтил-3-фенилпропил)-4-окси-3- [(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-(1-бензил-1-этилпропил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -2Н- пиран-2-он, 6-(1-этил-1-фенилпропил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -2Н- пиран-2-он, 6-[4-[(3,5-диметил-4-изоксазолил)метокси]фенил]-4-окси-3- [(2-фенил-этил)тио]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4-(фенилсульфинил)фенил]-2Н-пиран-2-он, 6-(3,5-диметилфенил)-4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-(3-феноксифенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-[3-метокси-4-(фенилметокси)фенил]-3-[(2-фенилэтил)тио]- 2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-оксо-2-фенилэтил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-феноксиэтил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, (Е)-4-окси-6-фенил-3-[(3-фенил-2-пропенил)тио]-2Н-пиран-2-он, сложный эфир 2-оксо-6-фенил-3-[(фенилметил)тио] -2Н-пиран-4-ил-3- метил-бутановой кислоты, 6-(3,4-дихлорфенил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-(3-хлорфенил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, сложный эфир 2-оксо-6-фенил-3-[(фенилметил)тио] -2Н-пиран-4-ил- пропановой кислоты, 4-окси-6-(3-метилфенил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-(3-оксифенил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-(2-фенилэтил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-(4-оксифенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4-(фенилметокси)фенил]-2Н- пиран-2-он, 4-окси-6-[4-(2-фенилэтокси)фенил]-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н- пиран-2-он, 4-окси-6-[3-(2-фенилэтокси)фенил]-3-[(2-фенилэтил)тио]- 2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-(2-оксифенил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-(3-метоксифенил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-(3-хлорфенил)-4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-(4-метокси-3-метилфенил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-(3-хлор-4-метоксифенил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[3-(фенилметокси)фенил]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[[2-(4-метоксифенил)этил]тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 3-[(циклогексилметил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-[3-(трифторметил)фенил]- 2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[3-(трифторметил)фенил]-2Н- пиран-2-он, 6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]- 2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио] -6-[3-метил-4-(3-пиридинилметокси) фенил]-2Н-пиран-2-он, [4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] -2Н-пиран-6-ил] фенокси] уксусная кислота, сложный этиловый эфир [4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] - 2Н-пиран-6-ил]фенокси]уксусной кислоты, 4-окси-6-(4-феноксифенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио] -6-[4-(2-пиридинилметокси)фенил]-2Н- пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио] -6-[4-(3-пиридинилметокси)фенил]-2Н- пиран-2-он, 4-окси-6-[4-(2- метоксифенил)метокси] фенил] -3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4-(фенилтио)фенил]-2Н-пиран-2-он, 6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-(3,5-диметилфенил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-(2-нафталенил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-(4-оксифенил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-(2-хлорфенил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-[2-(3-метилбутил)фенил]-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-(3,5-диметилфенил)-4-(оксиметил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, [4-[4-окси-5-(оксиметил)-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] -2Н-пиран-6-ил] - фенокси]уксусная кислота, 4-окси-6-[(4-метоксифенил)метил] -3-[[1- (фенилметил)бутил] тио]-2Н-пиран-2-он, [[5-[2-оксо-4-окси-3-[(3- метил-1-фенилбутил)тио]-2Н-пиран-6-ил]-2-пиридинил]окси]уксусная кислота, [[4-[4-окси-2-оксо-3-[(фенилметил)тио] -2Н-пиран-6- ил]циклогексил]окси] уксусная кислота, 6-[4-(цикогексилметокси)фенил] -4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио] - 2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4-(фенилсульфонил)фенил]-2Н- пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4-(бензоилокси)фенил]- 2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4-(фенилсульфинил)фенил]-2Н- пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-(4-пиридинил)-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-(3-феноксифенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-[3-метокси-4-(фенилметокси)фенил] -3-[(2-фенилэтил)тио]- 2Н-пиран-2-он, 6-(3,5-диметилфенил)-4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[[(3-метоксифенил)метил]тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-фенил-[[[3-(фенилметокси)фенил]метил]тио]-2Н-пиран-2-он, 3-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[[(2-метоксифенил)метил]тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[[(2-метилфенил)метил]тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[[(3-метилфенил)метил]тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[[(4-метилфенил)метил]тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 6-[1,1¹-бифенил]-3-ил-4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н- пиран-2-он, 4-окси-3-[[(4-метоксифенил)метил]тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, сложный этиловый эфир [4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] - 2Н-пиран-6-ил]-2-метилфенокси]уксусной кислоты, 4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио] -6-[4-(4-пиридинилметокси)фенил]- 2Н-пиран-2-он, [4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] -2Н-пиран-6-ил] -2- метилфенокси] -уксусная кислота, 4-окси-6-(4-окси-3,5-диметилфенил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н- пиран-2-он, 4-окси-6-фенил-3-[[[3-(2-фенилэтокси)фенил]метил]тио]-2Н- пиран-2-он, 4-окси-6-[4-(2-фенилэтинил)фенил]-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н- пиран-2-он, 4-окси-6-[4-(2-фенилэтил)фенил]-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н- пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-фенилметил)тио]-6-[3-(трифторметокси)фенил]- 2Н-пиран-2-он, 3-[(циклогексилметил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио] -6-[3-метил-4-(3-пиридинилметокси) фенил]-2Н-пиран-2-он, 6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-окси-3- [(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[3-(трифторметил)фенил]-2Н- пиран-2-он, 4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-[3-(трифторметил)фенил]-2Н- пиран-2-он, 4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(2,3,4-триметоксифенил)-2Н- пиран-2-он, N-[4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] -2Н-пиран-6-ил] фенил] бензолсульфонамид, 6-[4-[(3,5-диметил-4-изоксазолил)метокси] фенил] -4-окси-3- [(2-фенил-этил)тио]-2Н-пиран-2-он, сложный метиловый эфир 2-[[(4-окси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3- ил)тио]-метил]-бензойной кислоты, сложный метиловый эфир 2-[[4-(4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио]- 2Н-пиран-6-ил]фенокси]метил]бензойной кислоты, 4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио] -6-[4-(1Н-тетразол-5-илметокси) фенил]-2Н-пиран-2-он, 4-окси-6-[3-метил-4-(2-пиридинилметокси)фенил] -3-[(2-фенилэтил)тио] -2Н-пиран-2-он, сложный метиловый эфир 4-[[4-окси-2-оксо-3-[(2- фенилэтил)тио]-2Н-пиран-6-ил]фенокси]метил-бензойной кислоты, сложный метиловый эфир 3-[[4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио]- 2Н-пиран-6-ил]фенокси]метил]бензойной кислоты, 6-[4-[(3,4-дихлорфенил)метокси] фенил]-4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]- 2Н-пиран-2-он, сложный метиловый эфир 3-[[(4-окси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3- ил)тио]-метил]бензойной кислоты, сложный метиловый эфир 4-[[(4-окси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил) тио]-метил]бензойной кислоты, 6-[3,5-бис(трифторметил)фенил] -4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2Н- пиран-2-он, [4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] -2Н-пиран-6- ил] фенокси] ацетонитрил, 6-фенил-4-окси-3-[(циклопропилметил)тио]-2Н-пиран-2-он, 6-(3-хлорфенил)-4-окси-3-[(4-фенилбутил)тио]-2Н- пиран-2-он, 4-окси-3-[(2-окси-2-фенилэтил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(3-пиридинил)-2Н-пиран-2-он, 6-(2,6-диметил-4-пиридинил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2Н- пиран-2-он, 4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(3-тиенил)-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-фенокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-(2-изопропил-фенокси)-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил] - 2Н-пиран-2-он, 4-окси-3-(2-изопропил-фенокси)-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 3-(2-трет.бутил-фенокси)-4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил]- 2Н-пиран-2-он, 3-(2-трет. бутил-5-метил-фенокси)-4-окси-6-[4-(пиридин-3- илметокси)фенил]-2Н-пиран-2-он, 6-(1-бензилпропил)-4-окси-3-(2-изопропилфенокси)-2Н-пиран-2-он, 6-(1-бензилпропил)-3-(2-трет.бутилфенокси)-4-окси-2Н-пиран-2-он, 3-бензилокси-4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил]-2Н-пиран-2-он, сложный метиловый эфир 2-[4-окси-2-оксо-6-[4-(пиридин-3-илметокси)- фенил]-2Н-пиран-3-илоксиметил]бензойной кислоты, сложный этиловый эфир 2-[[[6-(1-бензилпропил)-4-окси-2-оксо-2Н- пиран-3-ил]окси]метил]бензойной кислоты, 6-(1-бензилпропил)-4-окси-3-(1-фенилбутокси)-2Н-пиран-2-он, 3-[бис(2-нафталенилметил)амино]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 6-(1-бензилпропил)-3-(циклопропилфениламино)-4-окси-2Н-пиран-2-он, N-[3-[[6-(1-бензилпропил)-4-окси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] циклопропил- амино]фенил]бензолсульфонамид, 3-[циклопропилфениламино]-4-окси-6-(пиридин-3-илметокси)-2Н-пиран-2-он, 3-(бис-циклопентилметил-амино)-4-окси-6-(пиридин-3- илметокси)-2Н-пиран-2-он, 3-[циклопентилметил(циклопропилметил)амино] -4-окси-6-(пиридин-3- илметокси)-2Н-пиран-2-он, 6-[1-циклопропилметил-2-(тетрагидро- пиран-3-ил)этил]-3-(циклопропилфениламино)-4-окси-2Н-пиран-2-он N-(1,1-диметилэтил)-N'-(4-окси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил)- N'-(фенилметил)мочевина, циклопентилметил-[4-окси-2-оксо-6-[(пиридин- 3-илметокси)фенил] -2Н-пиран-3-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты, циклопентилметил-[4-окси-2-оксо-6-[4-(пиридин-3- илметокси)фенил]-2Н-пиран-3-ил]амид циклопентанкарбоновой кислоты, N-циклопентилметил-N-[4-окси-2-оксо-6-[4-(пиридин-3- илметокси)фенил]-2Н-пиран-3-ил]циклопентансульфонамид.

Соединения согласно изобретению являются нетоксичными в концентрациях, равных или больше 100 мкм.

Некоторые соединения общей формулы (I) способны к образованию фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или фармацевтически приемлемых солей с основаниями.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I) включают соли с нетоксичными неорганическими кислотами, такими как, например, хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, йодистово-дородная кислота, фтористоводородная кислота, фосфористая кислота и т.п., а также соли с нетоксичными органическими кислотами, такими как, например, алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, замещенные фенилом алканкарбоновые кислоты, гидрокси-алканкарбоновые кислоты, алкандикарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты и т.д. Таким образом соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, вторичный фосфат, первичный фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, трифторацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат и т.п. Данным изобретением также охватываются соли с аминокислотой, такие как, например, аргинат и т.п., а также глюконат и галактуронат.

Кислотно-аддитивные соли основных соединений получают в результате взаимодействия свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли стандартным приемом.

Фармацевтически приемлемые соли с основанием представляют собой соли с металлами или аминами, такими, как, например, щелочные металлы, или щелочноземельные металлы? или органические амины. В качестве металлов, пригодных для применения в качестве катионов, можно называть, например, натрий, калий, магний, кальций и т.п. В качестве подходящих аминов можно называть, например, N, N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N-метил-глюкамин, прокаин.

Соли кислотных соединений с основанием получают в результате взаимодействия свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли стандартным приемом.

Некоторые соединения настоящего изобретения могут иметься как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем сольватированные формы, включая гидратированные формы, проявляют такую же активность, что и несольватированные формы предлагаемых соединений. Поэтому они также охватываются настоящим изобретением.

Некоторые из предлагаемых соединений имеют один или несколько хиральных центров, каждый из которых может иметься в виде конфигурации R(D) или S(L). Настоящее изобретение включает все энантиомерные и эпимерные формы, а также их смеси.

Соединения данного изобретения можно применять в форме различного рода препаратов, пригодных для оральной или парентеральной аппликации. Предлагаемые соединения можно апплицировать путем инъекции, т.е. внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально или внутрибрюшинно. Предлагаемые соединения также можно апплицировать путем ингаляции, например, через нос. Кроме того, предлагаемые соединения можно апплицировать трансдермально.

Фармацевтически приемлемые носители, используемые для изготовления фармацевтических композиций, содержащих предлагаемые соединения, могут быть либо в твердом, либо в жидком состоянии.

Твердыми препаратами являются, например, порошки, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, диспергируемые гранулы. В качестве твердого носителя можно применять одно или несколько веществ, которые могут также выполнять функции разбавителя, вкусового вещества, связующего, консерванта, дезинтегрирующего таблетки вещества или вещества для заключения активного начала.

В случае порошка носитель представляет собой тонкоизмельченное вещество, имеющееся в виде смеси с тонкоизмельченным активным началом.

Для приготовления таблеток активное начало смешивают с подходящим носителем в пригодных соотношениях, после чего смесь прессуют с получением таблеток желаемых размеров и конфигураций.

Порошки и таблетки предпочтительно содержат от 5 или 10 приблизительно до 70% активного начала. Подходящими носителями являются, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатина, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, низкоплавкий воск, масло какао и т.п. Под термином "препарат" понимаются также капсулы с размещенным в них активным началом, отдельно или в виде смеси с носителями, при этом материал, из которого выполнены капсулы, представляет собой носитель активного начала. Кроме того, под термином "препарат" также понимаются крахмальные капсулы и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные капсулы и лепешки представляют собой твердые препараты, пригодные для оральной дачи.

Суппозитории можно приготовлять за счет того, что низкоплавкий воск, такой как, например, смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала расплавляют и, размешивая, в получаемом расплаве гомогенно диспергируют активное начало. Получаемый гомогенный расплав вливают в формы подходящих размеров, где ему дают охлаждаться и отверждаться.

В качестве жидких препаратов можно назвать растворы, суспензии и эмульсии, например водные растворы или растворы воды и пропиленгликоля. Для парентеральной инъекции жидкие препараты представляют собой растворы в водном полиэтиленгликоле.

Пригодные для оральной аппликации водные растворы можно получать путем растворения активного начала в воде и добавления подходящих целевых добавок, таких как, например, красители, вкусовые вещества, стабилизаторы, сгустители.

Пригодные для оральной аппликации водные суспензии можно получать путем диспергирования тонкоизмельченного активного начала в воде в присутствии вязкого вещества, такого как, например, естественные или синтетические смолы, резины, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и другие широко известные суспендирующие агенты.

В объем изобретения также входят твердые препараты, которые предназначены для переведения в жидкие препараты непосредственно перед оральной аппликацией. Такие жидкости представляют собой растворы, суспензии и эмульсии. Кроме активного начала эти препараты могут также содержать красители, вкусовые вещества, стабилизаторы, буферы, естественные или синтетические подслащивающие вещества, диспергаторы, сгустители, способствующие солюбилизации агенты и т.п.

Фармацевтическая композиция предпочтительно выпускается в виде препарата, включающего дозировочные единицы, каждая из которых содержит соответствующее количество активного начала. Дозировочная единица может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит подходящее количество препарата, например упакованные таблетки, упакованные капсулы, порошки в оболочках или ампулах. Дозировочной единицей могут также являться капсула или таблетка как таковые или же упакованное подходящее количество таблеток или капсул.

Количество активного начала в дозировочной единице может колебаться в пределах 0,1 - 100 мг, предпочтительно 0,5- 100 мг, в зависимости от конкретного назначения и от эффективности активного начала. Кроме того, препарат может содержать еще другие совместимые терапевтические агенты.

При применении в качестве антагониста ретровирусной протеазы, активного начала для лечения вызванных ретровирусом, в том числе ВИЧ-инфекций, или в качестве активного начала для лечения заболеваний вследствие СПИДа соединения по предлагаемому способу лечения сначала дают в дозах примерно 0,01 - 100 мг/кг в сутки. Предпочтительная суточная доза активного начала составляет примерно 0,01 - 10 мг/кг. Однако от указанных доз можно отклоняться в зависимости от состояния пациента, серьезности заболевания и апплицируемого соединения. Специалист в данной области может определять подходящую дозировку в каждом конкретном случае.

Обычно поступают так, что в начале лечения дают маленькие дозы предлагаемых соединений, которые меньше оптимальной дозы. Затем дозу постепенно повышают до достижения оптимального терапевтического эффекта. При необходимости общая суточная доза может разделяться и порциями даваться в течение дня.

Новые производные пирона общей формулы (I) можно получать известными методами, например следующими методами.

Метод А: Пример: Синтез путем взаимодействия простых силилэноловых эфиров с 2-замещенными сложными эфирами пропандикарбоновой кислоты 1. Получение простых триметилсилилэноловых эфиров К раствору 10 ммоль (1 эквивалент) соответствующего кетона в 100 мл сухого тетрагидрофурана при температуре 78^oC добавляют 11 ммоль (1,1 эквивалента) гексаметилдисилазида лития. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре -78^oC, а в течение еще 0,5 часов - при температуре -35^oC . При температуре -78^oC прикапывают триметилхлорсилан, а получаемую при этом смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре -78^oC, а в течение еще 0,5 часов - при температуре 0^oC. Реакцию прекращают добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, взятым в количестве 300 мл. Этилацетатную фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Этилацетатный раствор сгущают под пониженным давлением, а выделенное при этом вещество сушат в вакууме в течение 1 часа и используют без очистки.

2. Конденсация простых триметилсилилэноловых эфиров со сложными диалкиловыми эфирами 2-замещенной пропандикарбоновой кислоты 11 ммоль (1,1 эквивалента) сырого простого триметилсилилэнолового эфира, полученного вышеописанным образом, объединяют с 10 ммоль (1,0 эквивалент) сложного диалкилового эфира 2-замещенной пропандикарбоновой кислоты, и получаемую смесь в течение ночи нагревают при температуре 150^oC, при этом через реакционную смесь непрерывно подают газообразный азот. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и продукт очищают путем хроматографии на силикагеле. Путем элюации смесью этилацетата и гексанов с содержанием этилацетата, равным 10 - 15%, удаляют непрореагировавшееся исходное вещество и другие примеси, а путем элюации смесью этилацетата, метиленхлорида и гексанов с содержанием этилацетата, равным 30 - 50%, и метиленхлорида - 5%, осуществляют дальнейшую очистку с получением целевого пирона. При этом выход может колебаться в пределах от 20 до 75%. Данный метод поясняется реакционной схемой А (см. в конце описания).

Метод Б: Пример: Сульфенилирование 6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-она 1. Получение 6-арил-4-окси-2-пирона 20 ммоль (1 эквивалент) простого триметилсилилэнолового эфира, полученного аналогичным методу А образом (или имеющегося в виде торгового продукта), подают в безводный этиловый эфир и охлаждают до температуры -78^oC - -40^oC. К смеси прикапывают 30 - 40 ммоль (1,5-2 экв.) малонилдихлорида. Реакционную смесь постепенно нагревают до комнатной температуры и в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Получаемое твердое вещество фильтруют и промывают безводным диэтиловым эфиром.

2. Сульфенилирование 6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-она 1,62 ммоль (1 экв.) 6-арил-4-окси-2-пирона, полученного вышеописанным образом, растворяют в этаноле. В раствор посдледовательно подают 1,72 мл (1,04 экв. ) 1-н. гидроокиси натрия или 2 эквивалента триэтиламина, и 1,72 ммоль (1,04 экв. ) соответствующего тиолсульфоната. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Растворители упаривают, реакционную смесь подкисляют 1-н. соляной кислотой и продукт экстрагируют этилацетатом. После упаривания растворителей сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле с размером частиц 230 - 400 меш с применением в качестве элюента смеси этилацетата и гексанов с содержанием этилацетата, равным 30 - 50%, с получением целевого продукта. При этом выход может колебаться в пределах от 40 до 80%.

Данный метод поясняется следующей реакционной схемой Б (см. в конце описания).

Метод В: Пример: Получение (6-арил-4-окси-2-оксо-2Н-пиран-3- ил)арилтиометана В 2,16 ммоль (1 экв.) 6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-она в 10 мл этанола подают 2,37 ммоль (1,1 экв.) соответствующего альдегида, 5,62 ммоль (2,6 экв.) соответствующего тиола, 0,50 мл пиперидина и 0,50 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь держат при температуре 80^oC в течение 24 часов. Этанол упаривают, остаток подкисляют 1-н. соляной кислотой, очищают путем хроматографии на силикагеле с размерами частиц 230 - 400 меш и получают целевой продукт. При этом выход может колебаться в пределах от 35 до 60%.

Данный метод поясняется следующей реакционной схемой В (см. в конце описания).

Метод Г: Пример: Получение 6-арил-3-алкиламино-4-окси-2Н-пиран-2-она 1.6-арил-4-окси-3-нитро-2Н-пиран-2-он В суспензию 2,65 ммоль 6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-она в 2,77 мл уксусной кислоты при комнатной температуре подают 0,222 мл дымящей азотной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 минут, охлаждают до температуры 0^oC и продукт фильтруют. Продукт очищают путем перекристаллизации из кипящей уксусной кислоты.¹H-ЯМР (250 МГц, d-трифторацетат): = 7,02 (с, 1 Н), 7,65 (с, 3 Н), 7,99 (м, 2H) 2.3-амино-6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-он К суспензии 10,5 ммоль (1 экв.) 6-арил-4-окси-3-нитро-2Н-пиран-2-она в 15 мл уксусной кислоты и 7,34 мл концентрированной соляной кислоты добавляют 20,6 ммоль (1,96 экв.) ворсистого олова. Получаемую смесь нагревают с обратным холодильником, при этом получают гомогенную смесь. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 7 минут, после чего ее охлаждают на ледяной бане. Добавляют концентрированную соляную кислоту, при этом осаждается 3-амино-6- арил-4-окси-2Н-пиран-2-он в виде гидрохлорида, который собирают и сушат. ¹H-ЯМР (250 МГц, D₂O): = 6,74 (с, 1 Н), 7,53 (м, 3 Н), 7,84 (м, 2 Н).

3,3-алкиламино-6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-он В раствор 2 ммоль (1 экв.) 3-амино-6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-она в виде гидрохлорида в 20 мл диметилформамида с содержанием уксусной кислоты, равным 1%, последовательно подают 2,1- 4,2 ммоль (1,05 - 2,1 экв.) альдегида и 2,1 - 4,2 ммоль (1,05 - 2,1 экв.) цианоборгидрида натрия.

Реакционную смесь перемешивают в течение 5 минут, затем смешивают с водой и сгущают в вакууме. Масляный остаток разбавляют 100 мл этилацетата, последовательно промывают водой и насыщенным хлоридом натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворители упаривают в вакууме и сырой продукт очищают либо путем колоночной хроматографии на силикагеле с размерами частиц 230 - 400 меш, либо путем перекристаллизации с получением целевого продукта.

Данный метод поясняется следующей реакционной схемой Г (см. в конце описания).

Метод Д.

Пример: Получение 3-ациламино-6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-она В раствор 0,84 ммоль (1,0 экв.) 3-амино-6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-она в виде гидрохлорида в 10 мл тетрагидрофурана подают 0,92 ммоль (1,1 экв.) 60%-ного гидрида натрия. Перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. В другой колбе в 1,67 ммоль (2 экв.) соответствующей карбоновой кислоты в 20 мл тетрагидрофурана при температуре -20 С последовательно подают 0,92 ммоль (1,1 экв.) N-метилморфолина и 0,92 ммоль (1,1 экв.) 1-(3-диметиламинопропил)- 3-этилкарбодиимида в виде гидрохлорида. Реакционную смесь перемешивают при температуре -20^oC в течение 1 часа. Получаемый при этом раствор подают в вышеуказанный 3-амино-6-арил-4-окси-2Н- пиран-2-он, после чего добавляют еще 0,918 ммоль (1,1 экв.) N- метилморфолина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют рассол и разбавляют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают 1-н. соляной кислотой, водой и насыщенным хлоридом натрия, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Растворители упаривают в вакууме, а сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с размерами частиц 230 - 400 меш с получением целевого продукта.

Данный метод поясняется следующей реакционной схемой Д (см. в конце описания).

Метод Д можно также проводить следующим образом.

Вариант 1 В суспензию 0,83 ммоль (1,0 экв.) 3-амино-6-арил-4-окси-2Н- пиран-2-она в виде моногидрохлорида в 8 мл метиленхлорида последовательно подают 3,3 ммоль (4,0 экв. ) триэтиламина, каталитическое количество (0,08 ммоль, 0,1 экв. ) 4- диметиламинопиридина и 0,92 ммоль (1,1 экв.) соответствующего хлорангидрида кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. К смеси добавляют 1-н. хлористоводородную кислоту, после чего реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом. Органическую