Применение кетоконазола и родственных веществ в лекарствах, предназначенных для лечения диабета типа ii

Применение кетоконазола и родственных веществ в лекарствах, предназначенных для лечения диабета типа ii

Реферат

 

Изобретение относится к медицине, конкретно к терапии. Предложено применение кетоконазола и способ консервативного лечения сахарного диабета типа II, а также для нейтрализации факторов риска, являющихся составными частями Метаболического Синдрома (известного также как "смертоносный квартет", либо "Синдром Х", либо "Синдром Устойчивости к Инсулину"), в частности для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, удара и сахарного диабета типа II, устойчивости к инсулину, гиперинсулинемии, брюшинного ожирения (вызываемого накоплением внутрибрюшинного жира), повышенного содержания сывороточных липидов и повышенного кровяного давления, для снижения жировой инфильтрации печени, для понижения угрозы развития этих заболеваний, а также для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как заболевание коронарной артерии, других атеросклеротических проявлений, включая удар. 2 с. и 29 з.п.ф-лы, 1 табл.

Предметом настоящего изобретения является применение кетоконазола или молекул, схожих с кетоконазолом, но имеющих несколько боковых цепей, не воздействующие на биологическую активность сравнимым образом с кетоконазолом, предназначенных для изготовления лекарств для лечения сахарного диабета типа II.

Лекарство кетоконазол (товарный знак Fungoral^TM) представляет собой хорошо изученное лекарство для лечения грибных инфекций. Процесс изготовления кетоконазола хорошо изучен и описан. В данном изобретении рекомендовано применение Fungoral^TM капсул, предназначенных для перорального введения. Это обозначает, что Fungoral^TM следует вводить таким же способом (перорально) и в том же составе, который уже хорошо известен на рынке для лечения грибных инфекций пероральным путем. Поэтому не считаем необходимым в дальнейшем описывать процесс изготовления Fungoral^TM. По этой же причине не считаем необходимым приводить полное, ясное, четкое и строгое наименование этого лекарства, поскольку оно уже хорошо известно специалистам в области медицины.

Лекарственный препарат, содержащий кетоконазол (товарный знак Fungoral^TM) и химически близкородственные вещества, способ действия которых заключается в воздействии на нормальный синтез кортизола в надпочечниках таким образом, что продуцирование биологически активно действующего кортизола частично ингибируется, предназначен для применения в медикаментозном лечении сахарного диабета типа II у мужчин и женщин, а также для нейтрализации факторов риска, представляющих собой составные части Метаболического Синдрома (известного также как "смертоносный квартет", или "Синдром X", либо "Синдром устойчивости к инсулину"), который характеризуется аккумуляцией факторов риска для сердечно-сосудистых заболеваний, удара и сахарного диабета типа I, например устойчивости к инсулину, гиперинсулинемии, брюшинного ожирения (вызываемого накоплением внутрибрюшинного жира), повышенного содержания сывороточных липидов и повышенного кровяного давления, а также для понижения угрозы развития этих заболеваний.

Согласно данному новому изобретению кетоконазол следует вводить перорально в дозах от 100 до 800 мг в день. Лекарство может вводиться один или несколько раз в день. В настоящий момент в качестве оптимальной может быть рекомендована доза, составляющая 400 мг, при вечернем введении. Однако мы также полагаем, что равно эффективным может быть введение в другие моменты времени и в других дозах (100-800 мг).

Поскольку кетоконазол также ингибирует нормальное продуцирование тестостерона у мужчин, то возможно также, что данный пол для достижения оптимального эффекта при лечении кетоконазолом нуждается в определенном количестве дополнительного тестостерона.

Мы изучали группу людей, страдающих сахарным диабетом типа II. Их лечили кетоконазолом в течение 2 и 6 недель, соответственно. Исследования, проведенные до и после лечения, выявили снижение содержания глюкозы в крови, измеренное либо в голодном состоянии, либо 2 часа спустя после внутривенного вливания глюкозы, а также, что наиболее важно, значительное увеличение чувствительности к инсулину. Более полные результаты этих исследований приведены в тестах, описанных ниже.

Поскольку пониженная чувствительность к инсулину является центральной частью "Метаболического синдрома", известного также как "Смертоносный квартет", "Синдром X" или "Синдром устойчивости к инсулину", мы также делаем заключение о том, что следует ожидать, что лечение фунгоралом людей с факторами риска в соответствии с этим синдромом будет эффективным также и при лечении этих специфических факторов риска (брюшинного ожирения, гипертензии, повышенного содержания липидов в крови), а также для снижения угрозы заболеваний, вызываемых этими факторами риска (сердечно-сосудистых заболеваний, таких как заболевание коронарной артерии, других атеросклеротических проявлений, включая удар).

Механизм действия кетоконазола заключается в том, что вещество воздействует на синтез кортизола надпочечниками таким образом, что вместо нормальной молекулы кортизола образуется суб-фракция биологически неактивного вещества, сходного с кортизолом, так называемого "поврежденного кортизола".

Считается, что антагонистическое действие в отношении кортизола играет ведущую роль в положительном воздействии на факторы риска, указанные выше, снижая метаболитную активность жира внутри брюшной полости, что в свою очередь ведет к снижению жировой инфильтрации печени, улучшая глюкозный гомеостаз в печени и периферически в тканях, что в свою очередь ведет к положительной динамике сахарного диабета типа II (понижению содержания глюкозы в крови и увеличению чувствительности к инсулину), снижая содержание сывороточных липидов посредством улучшения регуляторных механизмов в печени, а также ингибируя синтез холестерина путем прямого воздействия на надпочечники. В результате кортизол-антагонистического действия следует ожидать также положительного влияния на кровяное давление.

С научной точки зрения такие эффекты могут быть объяснены ингибированием физиологически повышенной скорости секреции кортизола, которая, как известно, имеет место при описанных выше условиях. (Метаболический синдром и его описанные выше синонимы). Эта усиленная секреция кортизола может таким образом объяснить все составные части описанного синдрома, включая развитие сахарного диабета типа II. Научное объяснение положительного действия кетоконазола на лечение сахарного диабета типа II заключается в его действии по уменьшению секреции биологически активного кортикозола.

Основное вещество представляет собой кетоконазол в химической форме, которая хорошо известна и описана в литературе. Это вещество может быть также химически модифицировано при сохранении биологического действия путем замены различных молекулярных боковых цепей. Можно ожидать, что эти вещества, сходные с кетоконазолом, будут обладать сходным и/или лучшим действием на механизм ингибирования кортизола, описанный выше.

Положительное действие кетоконазола на лечение пациентов с сахарным диабетом типа II было подтверждено тем фактом, что после введения кетоконазола отмечали понижение нечувствительности к инсулину (устойчивости), которая часто ассоциирована с данный заболеванием. Ее регистрировали как улучшенную (например пониженную) устойчивость к инсулину, измеряемую посредством так называемого метода фиксации эуглицемической глюкозы. Так, у обследованных пациентов отмечали улучшение состояния относительно их диабета, измеренное описанным выше способом, которое параллельно выражалось в понижении уровня глюкозы в крови после лечения по сравнению с предшествующим лечением.

Категорию пациентов, которые должны показать наиболее хорошие результаты применения кетоконазола, составляют пациенты с сахарным диабетом типа II с нечувствительностью к инсулину и несмотря на лечение посредством традиционных анти-диабетических препаратов и/или инсулином сохраняющие все же повышенные значения содержания глюкозы в крови в голодном состоянии, а также и после приема пищи. Обследовавшиеся пациенты имели пониженную по сравнению со здоровыми людьми чувствительность к инсулину, измеренную посредством фиксации эуглицемической глюкозы. Было показано, что введение кетоконазола этой категории пациентов оказывало положительное и специфическое действие на инсулиновую нечувствительность, результатом которого было улучшение в состоянии сахарного диабета типа II. Его регистрировали как улучшенную чувствительность к инсулину и пониженное содержание глюкозы в крови.

У этих пациентов отмечали также и другие положительные эффекты: пониженные уровни холестерина в плазме, а также понижение величин кровяного давления.

Результаты клинических тестов женщин, страдающих сахарным диабетом типа II, подвергавшихся лечению кетоконазолом, представлены в таблице.

Группа 1 состоит из 3 пациенток (средний возраст: 46 лет), подвергавшихся лечению кетоконазолом в течение 2 недель, вводившегося перорально в 22.00 вечера в дозе 400 мг.

Группа 2 состоит из 5 пациенток (средний возраст: 51 год), подвергавшихся лечению кетоконазолом в течение 6 недель, вводившимся перорально в 22.00 вечера в дозе 400 мг.

Результаты выражены как средние значения в рамках каждой группы.

Формула изобретения

1. Применение ингибитора синтеза кортизола, кетоконазола в качестве средства для лечения сахарного диабета типа 11, а также для нейтрализации факторов риска, являющихся составной частью метаболического синдрома (известного также как "смертоносный квартет", либо "синдром Х", либо "синдром устойчивости к инсулину").

2. Применение ингибитора синтеза кортизола, кетоконазола по п.1 в качестве средства для лечения пониженной чувствительности к инсулину.

3. Применение ингибитора синтеза кортизола, кетоконазола по п.1 в качестве средства для лечения брюшинного ожирения.

4. Применение ингибитора синтеза кортизола, кетоконазола по п.1 в качестве средства для лечения повышенного содержания липидов в крови.

5. Применение ингибитора синтеза кортизола, кетоконазола по п.1 в качестве средства для лечения гипертензии.

6. Применение ингибитора синтеза кортизола, кетоконазола по п.1 в качестве средства для лечения гиперинсулинемии.

7. Применение ингибитора синтеза кортизола, кетоконазола по п.1 в качестве средства для уменьшения риска сердечно-сосудистого заболевания.

8. Применение ингибитора синтеза кортизола, кетоконазола по п.1 в качестве средства для уменьшения риска атеросклеротических проявлений.

9. Применение ингибитора синтеза кортизола, кетоконазола по п.1 в качестве средства для уменьшения риска удара.

10. Применение ингибитора синтеза кортизола, кетоконазола по п.1 в качестве средства для уменьшения жировой инфильтрации печени.

11. Применение ингибитора синтеза кортизола, кетоконазола по п.1 в качестве средства для лечения заболевания, характеризующегося пониженной чувствительностью к инсулину.

12. Применение ингибитора синтеза кортизола, кетоконазола по п.1 в качестве средства для лечения заболевания, характеризующегося брюшинным ожирением.

13. Применение ингибитора синтеза кортизола, кетоконазола по п.1 в качестве средства для лечения заболевания, характеризующегося повышенным содержанием липидов в крови.

14. Применение ингибитора синтеза кортизола, кетоконазола по п.1 в качестве средства для лечения заболевания, характеризующегося гипертензией.

15. Применение ингибитора синтеза кортизола, кетоконазола по п.1 в качестве средства для лечения заболевания, характеризующегося гиперинсулинемией.

16. Способ лечения сахарного диабета типа 11, а также нейтрализации факторов риска, являющихся составной частью метаболического синдрома (известного также как "смертоносный квартер", либо "синдром Х", либо "синдром устойчивости к инсулину"), отличающийся тем, что перорально вводят ингибитор синтеза кортизола, кетоконазол, в суточной дозе 100 - 800 мг.

17. Способ по п.16, где суточная доза кетоконазола составляет 400 мг и вводится вечером.

18. Способ по п.16 для лечения пониженной чувствительности к инсулину.

19. Способ по п.16 для лечения брюшинного ожирения.

20. Способ по п.16 для лечения повышенного содержания липидов в крови.

21. Способ по п.16 для лечения гипертензии.

22. Способ по п.16 для лечения гиперинсулинемии.

23. Способ по п.16 для уменьшения риска сердечно-сосудистого заболевания.

24. Способ по п.16 для уменьшения риска атеросклеротических проявлений.

25. Способ по п.16 для уменьшения риска удара.

26. Способ по п.16 для уменьшения жировой инфильтрации печени.

27. Способ по п.16 для лечения заболевания, характеризующегося пониженной чувствительностью к инсулину.

28. Способ по п.16 для лечения заболевания, характеризующегося брюшинным ожирением.

29. Способ по п.16 для лечения заболевания, характеризующегося повышенным содержанием липидов в крови.

30. Способ по п.16 для лечения заболевания, характеризующегося гипертензией.

31. Способ по п.16 для лечения заболевания, характеризующегося гиперинсулинемией.

РИСУНКИ

Рисунок 1